全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 5期
2006年 10月
Vol. 18, No. 5
Oct., 2006
神经酰胺代谢及凋亡信号调节
金道忠*，朱兴族
(中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所，上海 201203)
摘　要：鞘磷脂途径是一普遍存在的信号系统。神经酰胺在该途径中起第二信使分子作用。一系列合
成酶或分解酶参与神经酰胺在细胞内的代谢。神经酰胺激活大量应激相关酶，如神经酰胺激活的蛋白
激酶、激酶抑制因子、J u n 氨基末端激酶、蛋白激酶 C ζ、蛋白磷酸酶 1 和蛋白磷酸酶 2 A 等，介导
细胞凋亡，在应激反应诱导的疾病或肿瘤治疗中起着重要作用。本文综述近年来有关神经酰胺及其代
谢物在应激反应级联以及细胞凋亡中的研究进展。
关键词：神经酰胺；细胞凋亡；激酶抑制因子；J u n 氨基末端激酶；蛋白激酶 C ζ；蛋白磷酸酶
中图分类号：Q55; Q255　　文献标识码：A
Regulation of metabolism and apoptotic signal by ceramide
JIN Dao-Zhong*, ZHU Xing-Zu
(Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences,
Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)
Abstract: The sphingomyelin pathway is a ubiquitous signaling system, in which ceramide acts as a second
messenger. Some enzymes are involved in generation or abolishment of ceramide. In several cell systems
ceramide links to the stress-activated protein kinase, c-Jun N-terminal kinase, kinase suppressor of Ras, PKCξ、
protein phosphatase 1, protein phosphatase 2A to signal apoptosis. The engagement of the sphingomyelin
pathway in signaling apoptosis is tightly regulated to some stress related diseases and tumors. This review
describes the known role of ceramide and the metabolite in stress response cascade and apoptosis.
Key words: ceramide; apoptosis; kinase suppressor of Ras; c-Jun N-terminal kinase; PKCξ; protein phosphatase
收稿日期：2006-02-21；修回日期：2006-04-05
作者简介：金道忠(1972 —)，男，博士研究生，* 通讯作者；朱兴族 (1946 — 2006)，男，博士，研究员，博士
生导师。
文章编号 ：1004-0374(2006)05-0481-06
神经酰胺属于一类高度疏水性家族，由一个长
链脂肪酸(2~28个碳)和鞘氨醇或一个相关基团连接
而成，对细胞稳态起着重要的生理作用。神经酰胺
是鞘磷脂信号途径的中心分子，起第二信使效应分
子作用，参与激活多种蛋白激酶和蛋白磷酸酶，如
应激激活的蛋白激酶(stress-activated protein kinase,
SAPK)、激酶抑制因子(kinase suppressor of Ras,
KSR)、Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,
JNKs)、蛋白激酶 Cζ(protein kinase Cζ, PKCζ)、
蛋白磷酸酶 1 (protein phosphatase 1, PP1)和蛋白磷
酸酶 2A (protein phosphatase 2A, PP2A)，调节诸如凋
亡、增殖、分化和生长停滞等信号过程，其中以
凋亡调节最为重要。更好地理解神经酰胺诱导凋亡
的分子基础，有助于理解疾病的发病机理，将对癌
症、心血管、神经退行性变和自身免疫性疾病提供
新的治疗策略。本文综述神经酰胺对细胞凋亡信号
途径的研究进展，包括神经酰胺代谢过程和信号途
径间的联系以及神经酰胺在多系统损伤中的地位。
1　神经酰胺代谢酶
神经酰胺水平的调节通过其合成酶和分解酶来
控制。迄今为止，已克隆出一些神经酰胺相关酶，
而且越来越多的证据表明存在多种神经酰胺生成与
482 生命科学 第 18卷
清除途径，这些途径对不同的细胞刺激起反应。
1.1　鞘磷脂酶　鞘磷脂酶是鞘脂类代谢中研究最广
泛的酶，是一种鞘磷脂特异磷酯酶 C，水解鞘磷脂
的磷酸二酯键，生成神经酰胺和磷酯酰胆碱。根据
pH值、细胞定位和离子依赖性，目前已鉴定出 5种
鞘磷脂酶，其中，中性鞘磷脂酶和酸性溶酶体鞘磷
脂酶的研究最为透彻。
中性鞘磷脂酶最适 pH值为 7.4。TNFα、Fas
配体、1α, 25-dihydroxyvitamin D3 γ-干扰素、多
种化疗药物、热休克、缺血再灌损伤及白介素 1
（IL-1）等均导致其活性升高、鞘磷脂水平降低和
神经酰胺水平上升。中性鞘磷脂酶也受中性鞘磷脂
酶相关因子( f a c t o r a s s oc i a t ed wi t h neu t r a l
sphingomyelinase, FAN)的激活。FAN是一种接应子
蛋白，与 TNF受体细胞内区结合，作用于中性鞘
磷脂酶上游，调节中性鞘磷脂酶的激活。抑制 FAN
进而抑制鞘磷脂酶激活，保护缺血再灌损伤[1]。另
外，花生四烯酸水平增加和谷胱甘肽耗竭也激活中
性鞘磷脂酶。酸性鞘磷脂酶最适 pH为 4.5~5.0。尼
曼 -皮克病即为酸性鞘磷脂酶缺乏所致。该类患者
成纤维细胞，尤其是内皮细胞耐受 γ射线损伤，说
明酸性鞘磷脂酶在该类刺激诱导的凋亡中起重要作
用[2]。与中性鞘磷脂酶一样，酸性鞘磷脂酶也可被
TNF激活。酸性鞘磷脂酶有三种类型，即酸性溶
酶体鞘磷脂酶，负责神经鞘磷脂代谢和分泌；与炎
症和应激反应相关性鞘磷脂酶以及受体激活性鞘磷
脂酶。受体激活性鞘磷脂酶在多种细胞表面受体，
如 CD95（Fas）和 CD40的激活下，转移到外膜，
水解膜鞘磷脂，生成神经酰胺。释放的神经酰胺进
入膜上一称作“筏”的富集区，促进活性受体分
子聚集，稳定或促进受体介导的凋亡信号。碱性鞘
磷脂酶活性在肠粘膜和胆汁中检测到，似乎涉及消
化和粘膜细胞增殖。
除水解鞘磷脂外，鞘磷脂酶也能水解溶血性磷
脂酰胆碱，生成溶血性磷脂酸[3]，介导生长促进及
维持细胞存活[4]。
1.2　 鞘磷脂合成酶　鞘磷脂合成酶清除神经酰胺。
鞘磷脂合成酶通过转移磷脂酰胆碱的磷酸胆碱基团
到 神 经 酰 胺 ， 生 成 鞘 磷 脂 和 二 酯 酰 甘 油
（diacylglcyerol, DAG）。鞘磷脂合成酶显著增加细
胞存活，如 SV40 转染细胞增加鞘磷脂合成酶活
性，提高细胞生存率[ 5]。另外，鞘磷脂合成酶生
成的DAG是神经酰胺激活核因子 κB（NF-κB）所
必需。没有鞘磷脂合成酶的情况下，单独神经酰胺
不能激活 NF-κB。
1.3　神经酰胺酶　神经酰胺酶清除神经酰胺。神经
酰胺经激酶磷酸化生成神经酰胺 -1磷酸盐，再经神
经酰胺酶作用生成神经鞘氨醇，进一步经神经鞘氨
醇激酶作用生成具有前生长因子活性的鞘氨醇 1磷
酸盐。根据 pH 值，神经酰胺酶分为三种：酸性、
中性和碱性神经酰胺酶。酸性神经酰胺酶在耐受
TNF刺激的L929细胞中高度表达[6]。碱性神经酰胺
酶被血小板源生长因子（platelet-derived growth
fa c t o r , PD G F）激活 [ 7]，而中性神经酰胺酶被
PDGF、TNFα和 IL-1β激活[8]。
1.4　其他神经酰胺代谢相关酶　葡糖神经酰胺合成
酶通过催化神经酰胺到糖鞘酯的转化，清除神经酰
胺。该酶保护细胞对 TNF损伤，增加肿瘤治疗的
多药耐受。酰基神经酰胺合成酶使神经酰胺酰基化
而失活。另外，神经酰胺还在缩合酶的作用下缩合
丝氨酸和软脂酰 -CoA从头合成，该途径被多种药
物和离子放射刺激激活，导致神经酰胺持续升高。
2　神经酰胺代谢和其介导信号途径的联系
神经酰胺由于其疏水性被限定于膜上，很可能
就在生成部位起作用。神经酰胺代谢酶亚细胞定位
可能至少部分决定哪个信号途径被其激活。例如，
神经酰胺在线粒体膜上从头合成介导化疗药物引起
的线粒体型凋亡。不同的鞘磷脂酶对相同的刺激表
现出不同的效果。TNF 55 kDa受体(p55)激发的神
经酰胺介导的信号途径介导炎症或凋亡。中性鞘磷
脂酶经 FAN蛋白偶联 p55激活炎症，而酸性经 p55
死亡区促进凋亡。证据表明膜神经酰胺富集区构成
重要的信号微区，该区称作“筏”。大量信号级
联相关受体位于该“筏”内。“筏”内由酸性鞘磷
脂酶生成的神经酰胺和一些复杂的结构形成，与受
体寡聚化或复杂信号结构相关。这些信号微区的定
位和构成可能成为解释应激信号级联的重要机制。
应激激活的神经酰胺生成可能导致不可逆细胞
死亡事件。鞘磷脂合成酶清除神经酰胺，生成
DAG。DAG抑制神经酰胺作用，而神经酰胺通过
抑制 PKC对抗DAG。DAG和神经酰胺处于相对平
衡状态。鞘氨醇 -1磷酸盐是另一个潜在的神经酰胺
抑制分子。神经酰胺在神经酰胺酶作用下脱酰基，
生成鞘氨醇。与神经酰胺一样，鞘氨醇在不同细胞
类型中表现前凋亡活性，但鞘氨醇迅速转化为鞘氨
醇 -1磷酸盐，失去前凋亡活性，相反表现出前生
长因子活性。
483第 5期 金道忠，等：神经酰胺代谢及凋亡信号调节
3　神经酰胺效应子在凋亡中的作用
3.1　JNK　神经酰胺通过Rac-1，PKCζ和TAK-1激
活 JNK。JNK在神经酰胺诱导的细胞死亡途径中的
确切作用仍不十分明确。然而，J N K 靶点，如
c-jun、 抗凋亡因子Bcl-2和转录因子GADD153的鉴
定表明神经酰胺激活 JNK可能促进细胞死亡。其
中，JNK介导 Bcl-2高磷酸化灭活，从而抑制Bcl-2
抗凋亡活性[9]。另外，JNK介导 c–jun磷酸化。尽
管JNK激活的c-jun在大多数类型细胞中起抗增殖作
用，但神经酰胺激活的 c-jun却诱导凋亡。c-jun磷
酸化出现在Okadaic acid诱导的前凋亡因子Bim表达
和 caspas-3激活之前[10]。在生长因子耗竭的神经细
胞中，磷酸化 c-jun促进凋亡[11]。神经酰胺激活的
JNK还通过激活GADD153(一种DNA损伤诱导的蛋
白 153)促进细胞凋亡[12]。
3.2　PKCξ　它是非典型 PKC，对DAG和佛波脂
（P M A）不敏感，但对神经酰胺具有反应性。
T N F - α、鞘磷脂酶或神经酰胺类似物均能诱导
PKCξ磷酸化激活PKCξ负性调节前生长因子蛋白激
酶B(PKB)/Akt的活性[13]，减少前凋亡因子Bad磷酸
化灭活[14]，在诸如炎症、兴奋性氨基酸刺激下诱导
细胞凋亡中起作用。神经酰胺激活的 PKCζ还通过
激活 JNK途径诱导凋亡。
3.3　CAPKs　神经酰胺激活的蛋白激酶(CAPK)被认
为是 RAS激酶抑制因子(KSR)。KSR是 Ras途径的
保守性成分，含一个保守性半胱氨酸富集的 C1区。
KSR作为分子骨架参与Raf-1到MEK和MAPK的信
号转导。神经酰胺增强 KSR自磷酸化，增加激活
Raf-1的能力，激活的 Raf进而促进凋亡。KSR也
参与 TNF或神经酰胺诱导的 ERK1/ERK2激活。目
前数据表明，KSR实际上不是激酶，而是作为一种
分子骨架激活 Raf-1，其机制目前还不清楚。
3.4　蛋白激酶R　蛋白激酶R介导神经酰胺和TNF
诱导的基质金属蛋白酶释放和细胞毒性。神经酰胺
强烈激活细胞蛋白激酶 R激动子 RAX，激活双链
RNA依赖蛋白激酶，从而抑制某些蛋白合成， RAX
反过来也增强神经酰胺的细胞毒性[15]。
3.5　蛋白磷酸酶　神经酰胺激活的蛋白磷酸酶属于
丝氨酸 /苏氨酸磷酸酶家族。蛋白磷酸酶 2A(PP2A)
作用于 Bcl-2、PKC、JNK、AKT/PKB。PP2A负
性凋节前生长激酶，如 PKC和 Akt，灭活 Bcl-2，
激活前凋亡蛋白 Bad，激活 JNK[9]。活性 PP2A是
一个异三聚体，由催化亚单位(C亚单位)、结构亚
单位(A亚单位)和调节亚单位(B亚单位)组成。A和
C亚单位形成催化复合体(PP2A/AC)。调节亚单位
具有多种特性，决定 PP2A的异型体和生理功能。
神经酰胺促进HL60细胞 PP2A B调节亚单位上调，
促进PP2A催化亚单位(PP2A/A和PP2A/C)转运至线
粒体 [ 1 6 ]。
和 PP2A一样，蛋白磷酸酶 1(PP1)在凋亡信号
中具有重要的作用。神经酰胺诱导视网膜细胞瘤蛋
白(Rb)脱磷酸化导致生长停滞。神经酰胺的这种作
用被PP1的抑制剂磷脂酸抑制。PP1通过丝氨酸 /精
氨酸富集区蛋白( S R )调节 B c l - 2 家族拼接体和
Caspase mRNA水平，诱导Bcl-X和 caspase 9表达，
促进凋亡[1 7]。
3.6　组织蛋白酶D　组织蛋白酶D是神经酰胺特异
性结合蛋白。它由一个 52kDa的前体转化为 32kDa
的成熟体，参与细胞内蛋白降解。组织蛋白酶D与
神经酰胺结合是组织蛋白酶D从 52kDa到 32kDa转
化的充要条件。组织蛋白酶 D 在诸如凋亡、蛋白
降解、生物活性蛋白生成和抗原递呈中起作用。组
织蛋白酶 D也参与 TNFα、IFNγ、CD95、化疗药
(如 etoposide、adriamycin)以及血清剥脱等诱导的
凋亡[18]。组织蛋白酶D促凋亡的功能可能通过激活
caspase-3来实现。
3.7　其他　神经酰胺在多种类型细胞中激活MAPK
途径，诱导凋亡；另一方面，神经酰胺也促进
MAPK的灭活。神经酰胺激活 p38MAPK，导致转
录因子 CREB和ATF-1磷酸化[19]。神经酰胺还通过
激活鸟嘌呤核苷交换因子诱导凋亡。
4 　神经酰胺对一些器官系统的影响及在肿瘤形成
中的作用
4.1　免疫系统　神经酰胺在免疫功能的几个方面发
挥作用。神经酰胺担任细胞因子 TNF-α、IL-1β和
IFN-r的第二信使，参与几种淋巴细胞表面蛋白的
信号传递。在大多数炎性细胞中，刺激 CD95导致
迅速且长时间的神经酰胺生成。在 B 淋巴细胞系
WEHI 231细胞中，anti-IgM抗体诱导神经酰胺生成
和凋亡[20]。神经酰胺信号参与多数炎症反应。外源
性神经酰胺增强脂多糖LPS诱导的环加氧酶2表达[21]，
抑制MAPK激活，从而抑制呼吸爆发和抗体依赖的
吞噬作用，抑制 PMA和 TNF-α诱导的中性白细胞
释放超氧化物，抑制磷酸酶 D 的活性，从而减少
中性粒细胞炎症反应。神经酰胺在HIV感染中起重
要作用。HIV感染的CD4+和CD8+T细胞神经酰胺水
平明显升高。反过来，神经酰胺水平增加或外源性
神经酰胺均减少TZM-bl、CD4+淋巴细胞和单核细胞
484 生命科学 第 18卷
病毒感染[2 2]。
4.2　血管系统　神经酰胺信号系统在多种疾病，如
放射性肺炎、败血症休克、动脉粥样硬化和缺血性
心脏病的发病机理中起作用。神经酰胺介导放射、
TNF-α、氧化应激和热休克诱导的 BAEC和人血管
内皮细胞凋亡。在内毒素休克综合征中，LPS通过
TNF-α和其他细胞因子激发系统性炎症，诱导神经
酰胺生成、内皮细胞损伤和血管内凝血病。TNF结
合蛋白对抗 LPS诱导的死亡，阻滞LPS诱导的神经
酰胺生成和内皮细胞凋亡[23]。内毒素血症伴随大量
树突状细胞凋亡，LPS刺激树突状细胞诱导酸性鞘
磷脂酶激活和神经酰胺生成，被神经酰胺抑制剂抑
制 [ 2 4 ]。
神经酰胺在动脉粥样硬化和栓塞性疾病的发生
发展中起作用。动脉粥样硬化表现为低密度脂蛋白
（low-density lipoprotein, LDL）在动脉壁聚集、泡
沫细胞形成和平滑肌细胞增殖。鞘磷脂酶诱导LDL
聚集，LDL本身具有一定程度的鞘磷脂酶活性[25]。
神经酰胺也介导平滑肌细胞增殖，氧化型LDL刺激
这些细胞导致迅速的鞘磷脂酶激活和神经酰胺生
成，参与细胞增殖。
缺血再灌损伤伴随 TNFα、氧自由基和神经酰
胺水平的变化。慢性脑缺血诱导糖基化神经酰胺合
成酶下调、酸性鞘磷脂酶上调和神经酰胺生成[26]。
鞘磷脂酶激活和神经酰胺生成也出现在缺血再灌损
伤心肌细胞中。在肾缺血再灌小鼠模型中，神经酰
胺在缺血期保持低水平，再灌期神经酰胺升高[27]。
与此相反，低剂量神经酰胺对缺血预适应起保护作
用[28]，说明不同剂量的神经酰胺起着不同的作用。
4.3　中枢神经系统　脑中风伴随明显的鞘磷脂酶激
活、糖基化神经酰胺合成酶下降和神经酰胺生成。
在这一点上与其他系统是一致的。神经酰胺在中枢
神经系统信号特异性研究目前集中于TNF受体超家
族成员 p75受体(p75NTR)激活。神经营养因子作用于
两类细胞表面受体：p75NTR和 Trk酪氨酸激酶受体。
神经营养因子结合 p75NTR促进神经酰胺和淀粉样
b e t a 肽生成，且被中性鞘磷脂酶抑制 [ 2 9 ]。阻滞
P75NTR对抗NGF诱导的鼠神经元兴奋毒性。细胞对
p75NTR介导的神经酰胺生成依赖于细胞类型及其他
Trk受体信号。NGF结合TrkA受体对抗P75NTR信号
系统，而在多数情况下，缺少强烈 Trk信号时单激
活 p75NTR诱导凋亡，损伤分化功能。在多巴胺能神
经元中，NGF仅刺激 p75NTR，诱导神经酰胺生成和
分泌，但 BDNF刺激 p75NTR 和 TrkB，抑制神经酰
胺信号。在缺乏 TrkB的 PC12细胞中，BDNF选择
性地作用于 p75NTR，生成神经酰胺，增加 Trk酪氨
酸磷酸化，减轻 Tr kA 活性。
除了这些损伤性作用外，原代神经元培养研究
发现，神经酰胺对早老性痴呆和帕金森症起保护作
用。外源性神经酰胺对抗初级交感神经元在神经营
养因子剥脱时的凋亡。C2-神经酰胺也保护大鼠海
马神经元对抗淀粉样 β肽和兴奋性应激，如谷氨酸
的毒性作用。在原代培养的海马神经元中，神经酰
胺促进轴突伸长，然后在两到三天内，转化为糖基
化神经酰胺而失活。神经酰胺的这些双向或相反的
效果，可能与神经酰胺的浓度和(或)细胞分化的状
态相关。Mitoma等[30]发现 3 µM 神经酰胺促进不成
熟海马神经元生长和分化，但大于 10 µM则诱导凋
亡；而在成熟神经元，则只诱导凋亡。
4.4　肿瘤形成和治疗　肿瘤放射线治疗主要通过损
伤细胞核DNA双链。未加修复或错误修复导致基因
变异，在数次分裂后，细胞最终走向死亡。研究
表明，神经酰胺介导放射线诱导的凋亡。治疗剂量
的放射线刺激导致鞘磷脂迅速水解, 神经酰胺生成和
凋亡发生。放射线也诱导无核裂解液中鞘磷脂酶激
活，表明放射线直接作用于胞膜，不需胞核的参
与。而且，尼曼 -皮克病患者成熟淋巴细胞耐受放
射诱导的神经酰胺生成和凋亡，转染酸性鞘磷脂酶
cDNA后，恢复对神经酰胺的敏感性。酸性鞘磷脂
酶敲除小鼠肺内皮细胞耐受20~30 Gy放射线照射而
不诱导神经酰胺水平升高或凋亡。在其他组织，如
胸腺，鞘磷脂酶似乎不参与放射线诱导的凋亡，鞘
磷脂酶敲除不予保护，p53敲除则保护胸腺对抗放
射线诱导的损伤但不保护肺[9]。这些表明应激在不
同的组织通过不同的机制介导凋亡。进一步研究认
为，γ-射线和化疗药物诱导的神经酰胺上调 CD95/
Apo-1/Fas配体(CD95-L)的表达，从而介导这些治
疗效果[31]。神经酰胺在几种化疗药效中作用复杂，
daunorubicin激活神经酰胺合成酶或中性鞘磷脂酶，
生成神经酰胺，诱导凋亡[32]。神经酰胺生成参与
vincristine诱导的凋亡[33]。
在放射或化疗药诱导的凋亡中，前凋亡神经酰
胺信号在特定细胞中，与抗凋亡信号处于相对平衡
中。放射线促进 DAG生成，激活 PKCα。在几种
类型细胞中，PMA激活 PKC阻滞放射线引起的神
经酰胺生成和凋亡，而PKC抑制则增加放射诱导的
凋亡。PKC的保护性作用可能通过抑制鞘磷脂酶或
上调 Bcl-2和 Bcl-XL来实现。碱性成纤维生长因子
485第 5期 金道忠，等：神经酰胺代谢及凋亡信号调节
通过激活PKC和MAPK途径保护内皮细胞对抗放射
损伤。同样的机制存在于化疗药物诱导的凋亡中。
ara-C处理HL-60细胞，刺激神经酰胺和DAG生成；
外源性神经酰胺模拟 ara-C诱导的凋亡，外源DAG
或 PMA阻滞凋亡，而PKC-ζ抑制剂增强 ara-C诱导
的凋亡[34]。因此，神经酰胺和 DAG似乎产生相拮
抗的作用，共同决定化疗或放疗的效果。
目前研究表明，神经酰胺代谢障碍可能导致多
种抗癌药物耐受，是化疗耐药的重要原因之一。耐
阿霉素变异体中，神经酰胺被糖基化神经酰胺合成
酶转化成无毒形式(糖基化神经酰胺), 抑制糖基化神
经酰胺合成酶活性可恢复阿霉素敏感性[35]。目前临
床上已针对异常的糖基化神经酰胺合成酶活性研究
肿瘤治疗。糖基化神经酰胺合成酶抑制剂 PPMP增
强某些药物，如(N-(4-hydroxyphenyl)retinamide)对
成神经细胞瘤、肺腺癌、乳腺癌的毒性[36]。鞘脂
类食物对结肠癌发展的抑制明确表明神经酰胺的抗
肿瘤活性。神经酰胺代谢研究对发展新型抗癌药提
供一个有用的指导。
5　展望
作为第二信使分子，神经酰胺激活下游大量信
号分子，介导各种细胞过程如凋亡、增殖、分化
和生长停滞。神经酰胺信号途径的多样性揭示神经
酰胺在生理稳态中的重要地位。更好地理解神经酰
胺的生成途径、应激级联的激活机制及前生长因子
的抑制途径，有助于完善细胞过程调节，为肿瘤、
炎症、神经退行性病变、血管性疾病的治疗提供新
的理论依据。
[参　考　文　献]
[1] O’Brien N W, Gellings N M, Guo M, et al. Factor associated
with neutral sphingomyelinase activation and its role in car-
diac cell death. Circ Res, 2003, 92(6): 589~591
[2] Zhang Y, Mattjus P, Schmid P C, et al. Involvement of the
acid sphingomyelinase pathway in uva-induced apoptosis.
J Biol Chem, 2001, 276(15): 11775~11782
[3] Murakami M T, Fernandes-Pedrosa M F, Tambourgi D V,
et al. Structural basis for metal ion coordination and the
catalytic mechanism of sphingomyelinases D. J Biol Chem,
2005, 280(14): 13658~13664
[4] Tanyi J L, Morris A J, Wolf J K, et al. The human lipid
phosphate phosphatase-3 decreases the growth, survival,
and tumorigenesis of ovarian cancer cells: validation of the
lysophosphatidic acid signaling cascade as a target for therapy
in ovarian cancer. Cancer Res, 2003, 63(5): 1073~1082
[5] Luberto C, Hannun Y A. Sphingomyelin synthase, a poten-
tial regulator of intracellular levels of ceramide and
diacylglycerol during SV40 transformation. Does sphingo-
myelin synthase account for the putative phosphatidylcho-
line-specific phospholipase C? J Biol Chem, 1998, 273(23):
14550~14559
[6] Strelow A, Bernardo K, Adam-Klages S, et al. Overexpression
of acid ceramidase protects from tumor necrosis factor-in-
duced cell death. J Exp Med, 2000, 192(5): 601~612
[7] Coroneos E, Martinez M, McKenna S, et al. Differential
regulation of sphingomyelinase and ceramidase activities by
growth factors and cytokines. Implications for cellular pro-
liferation and differentiation. J Biol Chem, 1995, 270(40):
23305~23309
[8] Pettus B J, Chalfant C E, Hannun Y A. Ceramide in apoptosis:
an overview and current perspectives. Biochim Biophys Acta,
2002, 1585(2-3): 114~125
[9] Ruvolo P P. Intracellular signal transduction pathways acti-
vated by ceramide and its metabolites. Pharmacol Res, 2003,
47(5): 383~392
[10] Yoon S, Choi J, Yoon J, et al. Okadaic acid induces JNK
activation, bim overexpression and mitochondrial dysfunc-
tion in cultured rat cortical neurons. Neurosci Lett, 2006, 394
(3): 190~195
[11] Watson A, Eilers A, Lallemand D, et al. Phosphorylation of
c-Jun is necessary for apoptosis induced by survival signal
withdrawal in cerebellar granule neurons. J Neurosci, 1998,
18(2): 751~762
[12] van der Sanden M H, Meems H, Houweling M, et al. Induc-
tion of CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP)-homolo-
gous protein/growth arrest and DNA damage-inducible pro-
tein 153 expression during inhibition of phosphatidylcho-
line synthesis is mediated via activation of a C/EBP-activat-
ing transcription factor-responsive element. J Biol Chem,
2004, 279(50): 52007~52015
[13] Powell D J, Hajduch E, Kular G, et al. Ceramide disables 3-
phosphoinositide binding to the pleckstrin homology do-
main of protein kinase B (PKB)/Akt by a PKCzeta-depen-
dent mechanism. Mol Cell Biol, 2003, 23(21): 7794~7808
[14] Gajewska M, Motyl T. IGF-binding proteins mediate TGF-
beta 1-induced apoptosis in bovine mammary epithelial
BME-UV1 cells. Comp Biochem Physiol C: Toxicol
Pharmacol, 2004, 139(1-3): 65~75
[15] Ruvolo P P, Gao F, Blalock W L, et al. Ceramide regulates
protein synthesis by a novel mechanism involving the cellu-
lar PKR activator RAX. J Biol Chem, 2001, 276(15):
11754~11765
[16] Ruvolo P P, Clark W, Mumby M, et al. A functional role for
the B56 alpha-subunit of protein phosphatase 2A in ceramide-
mediated regulation of Bcl-2 phosphorylation status and
function. J Biol Chem, 2002, 277(25): 22847~22852
[17] Chalfant C E, Rathman K, Pinkerman R L, et al. De novo
ceramide regulates the alternative splicing of caspase 9 and
Bcl-x in A549 lung adenocarcinoma cells Dependence on
protein phosphatase-1. J Biol Chem, 2002, 277(15):
12587~12595
[18] Pettus B J, Chalfant C E, Hannun Y A. Ceramide in apoptosis:
an overview and current perspectives. Biochim Biophys Acta,
2002, 1585(2-3): 114~125
[19] Scheid M P, Foltz I N, Young P R, et al. Ceramide and cyclic
486 生命科学 第 18卷
adenosine monophosphate (cAMP) induce cAMP response
element binding protein phosphorylation via distinct signal-
ing pathways while having opposite effects on myeloid cell
survival. Blood, 1999, 93(1): 217~225
[20] Chen L, Kim T J, Pillai S. Inhibition of caspase activity
prevents anti-IgM induced apoptosis but not ceramide gen-
eration in WEHI 231 B cells. Mol Immunol, 1998, 35(4):
195~205
[21] Cho Y H, Lee C H, Kim S G. Potentiation of lipopolysac-
charide-inducible cyclooxygenase 2 expression by C2-
ceramide via c-Jun N-terminal kinase-mediated activation of
CCAAT/enhancer binding protein beta in macrophages. Mol
Pharmacol, 2003, 63(3): 512~523
[22] Finnegan C M, Rawat S S, Puri A, et al. Ceramide, a target for
antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101
(43): 15452~15457
[23] Haimovitz-Friedman A, Cordon-Cardo C, Bayoumy S, et al.
Lipopolysaccharide induces disseminated endothelial
apoptosis requiring ceramide generation. J Exp Med, 1997,
186(11): 1831~1841
[24] Falcone S, Perrotta C, de Palma C, et al. Activation of acid
sphingomyelinase and its inhibition by the nitric oxide/cy-
clic guanosine 3, 5-monophosphate pathway: key events
in Escherichia coli-elicited apoptosis of dendritic cells. J
Immunol, 2004, 173(7): 4452~4463
[25] Kinnunen P K, Holopainen J M. Sphingomyelinase activity
of LDL: a link between atherosclerosis, ceramide, and
apoptosis? Trends Cardiovasc Med, 2002, 12(1): 37~ 42
[26] Ohtani R, Tomimoto H, Kondo T, et al. Upregulation of
ceramide and its regulating mechanism in a rat model of
chronic cerebral ischemia. Brain Res, 2004, 1023(1): 31~40
[27] Zager R A, Conrad S, Lochhead K, et al. Altered
sphingomyelinase and ceramide expression in the setting of
ischemic and nephrotoxic acute renal failure. Kidney Int, 1998,
53(3): 573~582
[28] Lecour S, Owira P, Opie L H. Ceramide-induced precondi-
tioning involves reactive oxygen species. Life Sci, 2006, 78
(15): 1702~1706
[29] Costantini C, Weindruch R, Della Valle G, et al. A TrkA-to-
p75NTR molecular switch activates amyloid beta-peptide
generation during aging. Biochem J, 2005, 391(1): 59~67
[30] Mitoma J, Ito M, Furuya S, et al. Bipotential roles of ceramide
in the growth of hippocampal neurons: promotion of cell
survival and dendritic outgrowth in dose- and developmen-
tal stage-dependent manners. J Neurosci Res, 1998, 51(6):
712~722
[31] Herr I, Wilhelm D, Bohler T, et al. Activation of CD95
(APO-1/Fas) signaling by ceramide mediates cancer therapy-
induced apoptosis. EMBO J, 1997, 16(20): 6200~6208
[32] Kim Y H, Park J W, Lee J Y, et al. Bcl-2 overexpression
prevents daunorubicin-induced apoptosis through inhibition
of XIAP and Akt degradation. Biochem Pharmacol, 2003, 66
(9): 1779~1786
[33] Joseph E K, Levine J D. Caspase signalling in neuropathic
and inflammatory pain in the rat. Eur J Neurosci, 2004, 20
(11): 2896~2902
[34] Bezombes C, de Thonel A, Apostolou A, et al. Overexpression
of protein kinase Cζ confers protection against antileukemic
drugs by inhibiting the redox-dependent sphingomye-linase
activation. Mol Pharmacol, 2002, 62(6): 1446~1455
[35] Liu Y Y, Han T Y, Giuliano A E, et al. Uncoupling ceramide
glycosylation by transfection of glucosylceramide synthase
antisense reverses adriamycin resistance. J Biol Chem, 2000,
275(10): 7138~7143
[36] Maurer B J, Melton L, Billups C, et al. Synergistic cytotox-
icity in solid tumor cell lines between N-(4-hydroxyphenyl)
retinamide and modulators of ceramide metabolism. J Nat
Cancer Inst, 2000, 92(23): 1897~1909