全 文 ：第25卷 第7期
2013年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 7
Jul., 2013
文章编号：1004-0374(2013)07-0676-09
microRNA在脂类代谢中的功能研究进展
邵　芳1,2，朱　斌2，顾志良1*
(1 常熟理工学院生物与食品工程学院，常熟 215500；2 苏州大学基础医学与生物科学学院，苏州 215123)
摘　要：microRNA是一类在基因转录后过程中通过对靶 mRNA的翻译抑制和降解，对基因表达起负调控
作用的小的非编码RNA分子。细胞内脂类代谢除了受固醇调节元件结合蛋白 (SREBP)与肝X受体 α (LXRα)
这两个典型的转录因子调控外，还受到多种 miRNA的调控。miR-33是定位于 SREBP基因内含子的
miRNA，其通过抑制 ABCA1和 ABCG1的表达，从而调控胆固醇输出和高密度脂蛋白代谢。除此之外，
miR-33还能靶向参与脂肪酸 β氧化相关基因 CPT1A、CROT和 HADHB，从而减少脂肪酸的降解。除 miR-
33外，miR-122、miR-370、miR-378/378*、 miR-302a、miR-106b等也被报道参与调控胆固醇稳态和脂肪酸
代谢。这些参与调控脂类代谢miRNA的发现有可能为血脂异常和一些代谢紊乱疾病的治疗带来一些新启示。
关键词：miR-33；胆固醇稳态；脂肪酸代谢
中图分类号：Q952.6；Q522.2 文献标志码：A
Function of microRNAs in lipid metabolism
SHAO Fang1,2, ZHU Bin2, GU Zhi-Liang1*
(1 College of Biological Science and Food Engineering, Changshu Institute of Technology, Changshu 215500, China;
2 College of Preclinical Medicine and Biological Science, Soochow University, Suzhou 215123, China)
Abstract: MicroRNAs are a class of tiny noncoding RNAs, which have a critical role in posttranscriptional
regulation, negatively regulating gene expression by translational repression and degradation of target mRNAs. In
addition to classic transcriptional regulation of cholesterol metabolism by sterol regulatory element-binding protein
and the liver X receptors, members of miRNAs have been identified to be regulators of lipid metabolism. miR-33,
an intronic miRNA located within SREBP gene, regulates cholesterol efflux and high-density lipoprotein metabolism
by repressing the expression of ABCA1 and ABCG1. It also can reduce fatty acid degradation by inhibiting the
expression of CPT1A, CROT and HADHB, which involve in fatty acid β-oxidation. Other miRNAs including miR-
122, miR-370, miR-378/378*, miR-302a and miR-106b, also play roles in regulating cholesterol homeostasis and
fatty acid metabolism. Recent advances in the understanding of the regulation of lipid metabolism by miRNAs may
lead to development of novel strategies for the treatment of dyslipidemias and other metabolic disorders.
Key words: miR-33; cholesterol homeostasis; fatty acid metabolism
收稿日期：2013-02-26； 修回日期：2013-05-02
基金项目：国家自然科学基金项目(30871789，3127-
2438)
*通信作者：E-mail: zhilianggu88@hotmail.com；Tel:
0512-52251562
microRNA (miRNA)是一段长度为 18~25个核
苷酸的单链非编码小 RNA，具有调节 mRNA翻译
的功能。在线虫细胞质中首次发现 lin-4基因产生
的 miRNA能以不完全互补的方式与其靶 mRNA的
3-UTR的特定区域相互作用抑制 lin-14的表达 [1]。
随后，在包括人类等不同物种中发现大量的
miRNA，这些 miRNA序列在不同物种中高度保守，
主要通过抑制翻译或者剪切靶 mRNA 来调控靶
基因的表达，在基因的转录后调控中发挥重要功
能 [2-3]。基因组中 20%~30%的基因的表达受到
miRNA的调控 [4]，miRNA的生物学功能涉及生物
的生长发育、分化、细胞凋亡和癌症等方面。Xu
邵　芳，等：microRNA在脂类代谢中的功能研究进展第7期 677
等 [5]对果蝇的研究发现了第一个参与代谢过程的
miRNA dme-miR-14，其能够下调三酰甘油量，进
而调节脂肪代谢。随后又一个参与果蝇代谢的
miRNA dme-miR-278被发现，dme-miR-278在果蝇
脂肪体中大量表达，其缺乏使得胰岛素分泌增加 [6]。
miRNA的发现丰富了人们对蛋白质合成控制的认
识，补充了在 RNA水平对靶 mRNA分子进行更迅
速和有效的调节，展现细胞内基因表达调控全方位
多层次的网络调控。近年来发现，miRNA可以对
脂蛋白合成、胆固醇逆转运和胰岛素信号途径的下
游进行修饰，这使得其成为这些途径的潜在生物标
记以及治疗脂类代谢疾病的靶标。目前，已经证实
多个 miRNA直接或间接参与脂类代谢过程，更多
参与此过程的 miRNA有待于被发现。本文将综述
与脂类代谢相关的 miRNA及其功能。
1　microRNA生物合成及作用机制
miRNA来源于细胞核，在核中由 miRNA基因
转录，形成前体转录本 (Pri-miRNA)。最初，Pri-
miRNA由几千个碱基组成，形成双链结构维持稳
定 [7]。Pri-miRNA被 RNase III核酸酶 Drosha加工
成 60~90 nt的发卡状的 pre-miRNA[8]，接着被 Exportin5
运输到细胞质中，进一步被核糖核酸酶 Dicer切割，
Dicer酶特异识别 pre-miRNA的茎环结构，在 ATP
的参与下将 pre-miRNA剪接成 18~25 bp的双链
RNA[9]。双链 RNA解链后，其中一条链即形成成
熟的 miRNA，成熟的 miRNA与 DGCR8 (DiGeorge
syndrome critical region gene 8, DGCR8)蛋白结合，
形成的核糖核蛋白称作 RNA诱导基因沉默复合物
RISC (RNA-induced silencing complex, RISC)[10]。该
复合物中包含 Ago (argonaute)亚家族蛋白的核心成
分，绝大多数 miRNA通过与靶基因 3′-UTR区互补
配对，指导核糖蛋白复合物 (microRNA ribonucleo-
protein complex, miRNP)对靶 mRNA进行切割或者
抑制翻译 [11]，而另一条游离链由于缺乏蛋白质的保
护而迅速降解 [12] (图 1)。RISC通过 miRNA与靶
mRNA 3′-UTR内的靶序列互补配对介导对靶基因
表达的调节 [13]。一般不完全互补导致翻译抑制，而
完全或近完全互补导致 mRNA直接切割 [14]。虽然
miRNA与其靶 mRNA在整体序列上可能完全互补，
也可能不完全互补，但是 miRNA 5′端第 2~8个核
苷酸序列，也被称为种子序列，往往和 mRNA 完
全互补 [14]。miRNA与 siRNA (small interfering RNA,
siRNA)在某种程度上具有相似的作用机制，两者
同是 Dicer酶的产物，同是 RISC的组分，都可以
通过与靶基因完全互补配对介导基因沉默。miRNA
图1 miR-33的生物合成和作用机制
生命科学 第25卷678
与靶mRNA 作用存在不完全互补现象，所以miRNA
可能比 siRNA的功能更加广泛，它能在 RNA代谢
的多个层面上对其同源的底物进行调控。
2　肝脏脂类代谢的基因调控
脂质代谢是一个多因素、多步骤、多基因参与
的复杂过程。肝脏作为机体脂质代谢的中心器官，
其脂质代谢的调控机理必然十分复杂。近年来研究
发现，SREBP (sterol regulatory element-binding protein,
SREBP)和 LXRα (liver X receptor α)是两个调控肝
脏脂质代谢的重要核转录因子，是脂肪酸代谢中的
关键调控点。脊椎动物细胞内脂类的稳态受细胞膜
结合转录因子家族 SREBP调控。SREBP能直接激
活与胆固醇、脂肪酸、甘油三酯类以及磷脂类的合
成与吸收相关的 30多个基因。目前发现有 3个
SREBPs：SREBP-1a、SREBP-1c和 SREBP-2，其中
SREBP-1a和 SREBP-1c由同一个基因 SREBP-1的
不同启动子转录生成。三种固醇调节元件结合蛋白
在调控脂类代谢过程中发挥的作用也不同，SREBP-
1c主要调控包括脂肪酸合成酶基因 FASN (fatty acid
synthase)在内的涉及脂肪酸代谢的一些基因，而
SREBP-2和 SREBP-1a主要调控胆固醇代谢相关的
基因，包括调节胆固醇生物合成的限速酶 HMGCR
(3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase)
和调控血浆中低密度脂蛋白量的低密度脂蛋白受体
LDLr (low-density lipoprotein receptor)[15]。
除了 SREBP外，LXR也是胆固醇代谢过程中
重要的转录调节因子，是胆固醇代谢和脂质生物合
成的感受器及胰岛素增敏剂 [16]。LXRα和 LXRβ是
细胞核激素受体的转录因子，由内源性胆固醇氧化
代谢产物激活。当胆固醇水平升高时，LXR会诱导
包括ABCA1 (ATP binding cassette A1)、ABCG1 (ATP
binding cassette G1)、ABCG5/8和 apoE (apolipoprotein
E)在内与胆固醇吸收、运输、分泌、流出相关蛋白
的表达 [17]。缺乏 LXR的小鼠组织积累甾醇类，并
会表现出加速动脉粥样硬化的症状 [18]。LXR同样
能够影响 SREBP的转录，靶向破坏 LXRα基因的
小鼠会导致 SREBP-1c、FASN、SCD-1 (stearoyl-CoA
desaturase)等表达缺乏 [19]。SREBP和 LXR表达异
常会引起脂类代谢紊乱等生理反应。
3　与脂类代谢相关的miRNA
机体脂类代谢除了受 SREBP与 LXRα这两个
典型的转录因子调控外，还受到多种 miRNA的调
控。据报道，miRNA参与脂肪细胞的分化，其中
有些 miRNA是脂肪细胞分化的负调控者，有些
miRNA却能加速脂肪细胞的分化 [20-22]。Kajimoto
等 [23]通过 Northern Blot方法检测了 102种 miRNA
在 3T3-L1前脂肪细胞分化过程的表达变化，发现
在脂肪生成过程中有 21种 miRNA上调或下调。截
至目前经确定包括 miR-33、miR-122、miR-370、
miR-378/378*、miR-302a和 miR-106b在内的多个
miRNA参与调控脂类代谢 (表 1)。
3.1　miR-33与脂类代谢的关系
3.1.1　miR-33鉴定及表达
最近，几个独立的研究小组报道，SREBP不
但是调控胆固醇摄入和合成的转录因子，而且还转
录高度保守的 miR-33，抑制细胞胆固醇运输循环，
这引起了研究人员极大兴趣 [24-26,42]。miR-33有 miR-
33a和 miR-33b两个亚型，分别定位在 SREBP-2和
SREBP-1基因内含子上，但只在大型哺乳动物中才
发现有 miR-33b的表达。miR-33在巨噬细胞、肝
细胞和内皮细胞等多种细胞类型中表达，且在不同
物种间高度保守 [24]。Najafi-Shoushtari、Marquart 和
Horie等研究小组发现在人或小鼠肝细胞以及巨噬
细胞中，miR-33a 或 miR-33 与 SREBP-2 共转录，
且两者的表达量呈正相关 [25-26,42]。Rayner等 [24]用
无偏微阵列方法也得出相同的结论，并且检测到小
鼠 miR-33表达水平随着胆固醇含量而改变。当胆
固醇量升高时，miR-33和 SREBP-2 mRNA的表达
水平同时下调；相反地，miR-33和 SREBP-2 mRNA
的表达水平随着胆固醇量下降而相应上调。SREBP
能转录激活胆固醇、脂肪酸、甘油三酯合成等代谢
过程和炎症应答、抗胰岛素、凋亡、自噬等生理过程，
而与其共转录的 miR-33同样也参与调控多种生理
过程 (图 1)。
3.1.2　miR-33调控胆固醇稳态和HDL生物合成
虽然研究方法不同，但以上几个独立的研究小
组都发现 miR-33与其宿主基因 SREBP共同调控胆
固醇以及脂类稳态 [24-25,44]。许多靶基因预测软件预
测出 ABCA1、ABCG1、NPC1等与胆固醇运输相关
的基因存在 miR-33的结合位点，暗示 miR-33在维
持细胞内胆固醇稳态中发挥重要作用。ABCA1是
ATP结合盒转运子 (adenosine triphosphate binding
cassette, ABC)基因超家族中的一员，是胆固醇逆转
运 (reverse cholesterol transport, RCT)的一个关键成
分，促进胆固醇和磷脂与 apoA-1结合形成高密度
脂蛋白 (high-density lipoprotein, HDL)，介导细胞胆
邵　芳，等：microRNA在脂类代谢中的功能研究进展第7期 679
固醇外流，在胆固醇和血浆脂蛋白代谢中起着重要
作用。ABCA1基因的 3-UTR包含 3个高度保守的
miR-33a和 (或 )miR-33b的结合位点，在不同的细
胞类型中过表达 miR-33能显著抑制 ABCA1 mRNA
和蛋白质的表达水平。对 ABCA1基因 3-UTR进行
分析，发现 miR-33与靶位点的结合是直接和特异
表1 与脂类代谢相关的miRNA
miRNA种类 作用形式 靶基因 基因在脂类代谢方面的作用 参考文献
miR-33a/b 基因上调 SREBP1 转录调控低密度脂蛋白受体、脂肪酸和胆固醇合成途径 [24]
基因下调 ABCA1 细胞内胆固醇输出 [24-28]
ABCG1 负责游离的胆固醇流向HDL颗粒 [24, 26]
NPC-1 将胆固醇从溶菌体转移到细胞的其他部位 [24]
CROT 参与调控脂肪酸线粒体氧化 [27, 29-30]
CPT1A 参与调控脂肪酸线粒体氧化 [27]
HADHB 参与调控脂肪酸线粒体氧化 [27, 29]
AMPK 调控依赖ATP的生物途径 [29]
miR-122 基因上调 SREBP1 转录调控低密度脂蛋白受体、脂肪酸和胆固醇合成途径 [31]
DGAT2 催化甘油三酯类合成 [31]
FASN 参与调控长链脂肪酸合成 [31]
NR1H3 维持胆固醇稳态 [31]
ACACA 参与调控脂肪酸合成 [31]
CYP7A1 参与调控胆汁酸产生以及胆固醇吸收 [32]
基因下调 GYS1 催化葡萄糖转变为糖原 [33]
SLC7A1 参与肝细胞中氨基酸类的运输过程 [33]
miR-370 基因上调 SREBP-1c 参与调控脂肪酸氧化 [31]
DGAT2 催化甘油三酯类合成 [31]
FASN 参与调控脂肪酸合成 [31]
NR1H3 维持胆固醇稳态 [31]
ACACA 参与调控脂肪酸合成 [31]
基因下调 CPT1A 参与调控脂肪酸线粒体氧化 [31]
miR-378/378* 基因上调 FABP4 参与调控脂肪酸合成 [34]
FAS 参与调控脂肪酸合成 [34]
SCD-1 参与调控脂肪酸代谢和肝细胞凋亡 [34]
miR-27a/b 基因下调 TRβ1 参与调控胆固醇与甘油三酯水平 [35]
miR-302a 基因下调 ABCA1 参与调控细胞内胆固醇输出 [36]
ELOVL6 参与调控长链脂肪酸形成 [36]
miR-613 基因下调 LXRα 参与调控脂肪酸合成 [37]
miR-29 基因下调 LPL 甘油三酯水解的限速酶 [38]
miR-168a 基因下调 LDLRAP1 去除低密度脂蛋白胆固醇 [39]
miR-758 基因下调 ABCA1 参与调控细胞内胆固醇输出 [40]
miR-106b 基因下调 ABCA1 参与调控细胞内胆固醇输出 [41]
miR-34 基因下调 ACSL1 参与调控脂类生物合成和脂肪酸降解 [42]
miR-103/7 基因下调 FASN 参与调控脂肪酸合成 [43]
ACOX1 参与调控脂肪酸线粒体氧化 [43]
注：以下是各个miRNA对应的靶基因英文全称
NPC-1: Neimann Pick C 1；CROT: carnitine O-octanoyltransferase；CPT1A: liver-specific isoform carnitine palmitoyltransferase
1A；HADHB: hydroxyacyl-coenzymeA dehydrogenase/ 3-ketoacyl-coenzyme A thiolase/ enoyl-coenzyme A hydratase-β subunit；
AMPK: 5 adenosine monophosphate-activated protein kinase；DGAT2: diacylglycerol acyltransferase；ACACA: Acetyl-CoA
carboxylase；NR1H3: liver X receptors α；CYP7A1: cholesterol 7α-hydroxylase；GYS1: glycogen synthase 1；LDLRAP1: low-
density lipoprotein receptor adapter protein1；SLC7A1: arginine transporter, solute carrier family 1；LPL: lipoprotein lipase；
FABP4: fatty acid binding protein 4；TRβ1: thyroid hormone receptor-β1；ELOVL6: long fatty acid elongase 6；ACSL1: acyl-CoA
synthetase long-chain family member 1；ACOX1: acyl-coenzyme A oxidase 1
生命科学 第25卷680
的，这些位点发生突变会导致 miR-33抑制 ABCA1
的程度减轻。用 miR-33模拟物增加 miR-33的表达
可导致多种细胞中 ABCA1 mRNA和蛋白的表达水
平下降，流向 apoA1的胆固醇量也下降；相反地，
抑制内源性的 miR-33可导致 ABCA1蛋白表达量
的增加，流向 apoA1的胆固醇量也增加，这些结果
表明 miR-33可以靶向 ABCA1，下调其表达，进而
起到调控胆固醇输出的作用 [24-26]。
除 ABCA1外，还发现 miR-33也能靶向另两个
与胆固醇运输有关的基因 ABCG1 (仅仅啮齿类 )和
NPC1。ABCG1使细胞中游离的胆固醇流向 HDL
颗粒，与 ABCA1协同作用于胆固醇逆转运。小鼠
ABCG1基因 3-UTR包含两个 miR-33的结合位点，
miR-33能抑制小鼠 ABCG1蛋白表达，流向 HDL
的胆固醇量减少 [24]。NPC1负责将胆固醇从溶酶体
转移到细胞的其他部位，也与 ABCA1协作促进细
胞内胆固醇外流，人 NPC1基因的 3-UTR包含两
个 miR-33的结合位点，miR-33能抑制人 NPC1基
因的 3-UTR活性 [24]。miR-33通过靶向这些与胆固
醇流动相关的基因，从而调控胆固醇的稳态。
前面提到 miR-33 的靶基因 ABCA1 对血浆
HDL的产生起着至关重要的作用，抑制 miR-33则
可能通过上调 ABCA1表达进而增加血浆 HDL水
平。miR-33靶向调控胆固醇流向 HDL通路的多个
基因，同时调控肝脏 HDL的生物合成和细胞胆固
醇流出 [24]。采用病毒反义寡核苷酸和 miRNA抑制
剂 LNA (locked nucleic acid)等方法，改变体内 miR-
33的水平能够改变肝脏 ABCA1蛋白表达水平和循
环的 HDL含量 [24-25,44]。给予高脂肪含量饲料或普通
饲料喂养的小鼠，即使是在 miR-33表达水平较低
的情况下，抑制 miR-33也能导致 HDL的升高。
Marquart 等 [25]研究发现，miR-33过表达后 HDL-c
下降了 29%；而 miR-33敲除 (不影响 SREBP-2基
因的表达 )小鼠的肝脏中 ABCA1的表达量增加，
而且 HDL的循环量也增加 25%~40%[26]，且 miR-
33-/-Apoe-/- 小鼠与 miR-33+/+Apoe-/- 相比，其循环
HDL-c以及胆固醇流出量显著上升，且腹膜巨噬细
胞中流向 apoA-I的胆固醇量显著增加 [30]。Rayner
等 [45]将 miR-33b抑制剂皮下注射非洲绿猴，结果
发现 miR-33b与 miR-33a一样，其表达量与 ABCA1
呈负相关。与对照组相比，miR-33b抑制剂能显著
提高血浆中 HDL水平 (50%)，且没有任何毒副作
用，这一研究结果为胆固醇代谢紊乱的治疗带来
新希望。
3.1.3　miR-33调控脂肪酸氧化
miR-33除了能调控胆固醇的稳态以及 HDL的
生物合成以外，还靶向与脂肪酸 β-氧化相关的基因，
调控脂肪酸代谢。在脂肪酸氧化途径中，CPT1A、
CROT和 HADHB发挥着重要作用。分析 CPT1A、
CROT和 HADHB基因的 3-UTR活性表明，miR-33
可以靶向这些基因，且这几个基因与 miR-33的结
合位点高度保守。肝脏细胞中过量表达 miR-33能
显著降低 CPT1A和 HADHB蛋白的表达水平。Gerin
等 [27]提出，当激活 SREBP-2时，过表达 miR-33a
不仅能靶向细胞脂肪酸 β-氧化的相关基因，而且
伴随着脂肪酸的 β-氧化水平降低。Davalos等 [29]
研究表明，当胰岛素过量时，SREBP-1表达上调，
同时出现脂肪酸的氧化下降，可能是由于 miR-33b
的表达上调引起的。进一步分析发现 miR-33b和
miR-33a一样，能靶向 CROT、CPT1A、HADHB和
Ampkα基因的 3-UTR区，具有调控这些基因的作用。
Rayner等 [45]通过miR-33b抑制剂抑制非洲绿猴miR-
33b的表达，也得到相似的结论，CROT、CPT1A、
HADHB、SREBP1和 Ampkα基因的表达显著升高。
3.1.4　miR-33调控磷脂和甘油三酯代谢
ABCA1和 ABCG1不仅在胆固醇逆转运过程
发挥作用，同样能介导磷脂流向 apoA-1和 HDL。
miR-33能调控 ABCA1和 ABCG1表达，暗示 miR-
33可能也能间接调控磷脂外流。一些靶基因预测软
件预测，磷脂翻转酶 ATP8B1基因 3-UTR包含
miR-33的结合位点，通过荧光素酶报告基因发现
miR-33能显著抑制 ATP8B1基因 3-UTR活性 [27]。
miR-33除了调控磷脂表达水平外，肝细胞内甘油三
酯表达水平也随着 miR-33表达量改变而改变。
SIRT6 (sirtuin-6)是 miR-33的预测靶基因，过表达
miR-33会显著抑制 SIRT6 mRNA和蛋白表达水平；
相反，用 anti-miR-33抑制内源性的 miR-33则出现
相反的结果 [27]。将 miR-33抑制剂注射非洲绿猴后，
甘油三酯类水平有效降低 (50%)[45]，而小鼠敲除
SIRT6 基因后，其肝脏内甘油三酯合成显著上调 [46]，
这一研究结果暗示 miR-33通过抑制 SIRT6表达水
平从而促进肝脏甘油三酯的合成。
3.1.5　miR-33调控胆汁酸代谢
胆汁分泌是机体维持固醇稳态的关键。众多研
究显示，胆管分泌胆汁酸是 RCT途径的重要组成
部分。胆汁酸运输失调或胆汁酸受体信号受损可能
会带来血脂异常、动脉硬化、肥胖等一系列症状。
最近，Allen等 [47]发现，miR-33调控胆汁转运蛋白
邵　芳，等：microRNA在脂类代谢中的功能研究进展第7期 681
ABCB11和 ATP8B1的表达，miR-33过表达后显著
抑制人和小鼠肝脏 ABCB11和 ATP8B1的表达，并
伴随胆汁酸水平、胆固醇总量、酯化胆固醇量升高；
miR-33沉默后，ABCB11和 ATP8B1的表达水平显
著升高，胆汁以及胆汁酸的分泌速率相应提高。利
用双荧光素酶报告系统研究 miR-33与胆管脂质转
运蛋白 ABCG5和 ABCG8的作用关系，发现 miR-
33不能直接靶向 ABCG5和 ABCG8，但包装过表
达 miR-33载体的慢病毒感染小鼠后，两者的表达
水平发生了显著变化 [47]。ABCG5和 ABCG8这两
种胆管脂质转运蛋白对食物固醇吸收以及固醇的胆
汁分泌过程起着重要的作用。导入人 ABCG5、
ABCG8基因的转基因鼠，其胆汁胆固醇水平增加，
肝脏胆固醇合成也增加 [48]；与此相反，ABCG5、
ABCG8基因敲除小鼠，胆汁胆固醇浓度极低，血
浆和肝脏胆固醇水平都明显减少 [49]。这些研究结果
表明，miR-33可能直接或间接参与调控胆汁酸代谢。
3.1.6　miR-33参与调控其他信号途径
miR-33除了在脂类代谢过程中发挥了不可替
代的作用外，还参与了胰岛素信号途径、炎症反应
以及细胞的增殖和分化等多种生理过程。细胞内胆
固醇含量的改变也会影响胰岛素分泌，因此，miR-
33靶向 ABCA1、ABCG1和 NPC1也可能影响细胞
内胰岛素信号途径。Wijesekara等 [50]发现，在人类
或小鼠胰岛细胞中过表达 miR-33，造成胰岛素分泌
减少，而美伐他汀造成胆固醇耗竭可以改善这种情
况。Davalos等 [29]用体外和体内试验均证实，miR-
33能靶向肝脏胰岛素信号通路的一个基本元件
IRS2 (insulin receptor substrate 2)，过表达 miR-33
能显著抑制 IRS2的表达，并抑制下游胰岛素信号
途径的激活。对非洲绿猴进行皮下注射 miR-33抑
制剂，结果显示 IRS2 mRNA 的表达水平显著升
高 [45]。另外，IRS2过表达后会缓解由于 miR-33过
表达而对叉头转录因子 FOXO1 (forkhead box protein
O1)产生的影响 [29]。
炎症反应的发生与脂类代谢异常有关。最近有
报道称，miR-33参与机体炎症反应过程。Anti-
miR-33处理小鼠后，受损巨噬细胞中抗炎症的标记
基因 ARG1和 IL-10表达水平上调，ARG1和 IL-10
基因的 3-UTR包含一个 miR-33结合位点；另外，
促炎症标记基因 TNF-α、TLR6、TLR13和 INOS表
达水平显著下调，巨噬细胞炎症症状明显减轻，表
明 miR-33是一类促炎症 miRNA[51]。
细胞循环或细胞增殖失调会造成动脉粥样硬
化。最近，Cirera-Salinas 等 [52]发现，miR-33的功
能涉及到调控细胞周期进程和增殖；miR-33过表达
时，抑制细胞生长；miR-33表达受抑制时，促进细
胞增殖。在生长同步的细胞中转染 miR-33，miR-
33 通过靶向细胞周期素依赖性激酶 6 (cyclin-
dependent kinase 6, CDK6)和细胞周期素 D1 (cyclin
D1, CCND1)使得细胞周期滞留在 G1期。miR-33
上调，显著抑制 CDK6和 CCND1的表达。Blandino
等 [53]发现，miR-33通过靶向 c-Myc的 3-UTR负
调控其表达，而 c-Myc对血管平滑肌细胞的增殖起
着非常重要的作用。此外，Herrera-Merchan等 [54]
在携带一份额外的 p53基因的超级小鼠上发现，其
造血干细胞中 miR-33的表达量下调。miR-33过表
达会抑制小鼠胚胎成纤维细胞内源性p53蛋白表达，
减少肿瘤源性细胞株的凋亡反应。因此，miR-33通
过抑制 CDK6、CCND1、c-Myc和 p53调控特定细
胞的增殖、分化和凋亡。
3.2　其他一些microRNA与脂类代谢的关系
除了 miR-33外，另一个肝脏中高表达的 miR-
122也是在脂类代谢过程中发挥极其重要功能的
miRNA。miR-122在小鼠肝脏中能将 Nocturnin作
为靶基因，miR-122过表达可以下调 Nocturnin的
表达；相反，敲低 miR-122可以在夜间显著提高
Nocturnin基因 mRNA和蛋白表达量，造成 Noc-
turnin的节律性，Nocturnin是一种节律性去腺苷酸
酶，它在肝脏中有节律地表达，由此可见，miR-
122在肝细胞代谢和节律控制中发挥作用 [55]。用
miR-122 ASO (antisense oligonuleotide)抑制小鼠内
源性 miR-122后，离体小鼠肝细胞也表现出脂肪酸
合成和胆固醇合成的降低以及脂肪酸氧化的增加，
暗示 miR-122是能负性调节脂肪酸合成和胆固醇合
成的转录抑制子 [33]。结合芯片分析，发现一种与
Dicer相互作用的蛋白 PRKRA基因，经验证是
miR-122的靶基因，miR-122能抑制其表达，过表
达 miR-122或对 PRKRA进行干扰都能促进新合成
的 miR-133的累积，但对内源性的 miR-16和 miR-
24没有影响 [56]。
除了以上两个 miRNA外，还有很多 miRNA
参与调控脂类代谢。研究结果表明，miR-370能够
直接或间接调控脂类代谢。miR-370能直接靶向
CPT1A，下调脂肪酸 β-氧化速率。更重要的是，
miR-370通过上调 miR-122和它的靶基因，对脂质
代谢产生间接影响。HepG2细胞体外实验同样发现，
miR-370能上调 DGAT2、FASN和 ACACA的表达，
生命科学 第25卷682
甘油三酯和胆固醇水平也随之上升 [31]。miR-29能
直接靶向 LPL，提高细胞内总胆固醇量以及酯化的
胆固醇量 [38]。miR-613与 LXR 的 3-UTR结合，和
SREBP-1c一起负调控 LXRα的表达，两者与 LXR
反应元件形成自动的负反馈调节回路 [37]。最近，有
报道称小鼠肝脏中过表达 miR-168后，LDLRAP1
的表达水平受到抑制，肝细胞LDL的胞吞作用受限，
使血浆中 LDL水平上调 [39]。
miR-302a、miR-758、miR-106b 与 miR-33 一
样也能转录后调控 ABCA1表达 [36,40-41]。喂食高脂
肪饲料的 LDLr-/-小鼠，肝脏中 miR-302a表达受抑
制，但 ABCA1和 ELVL6 mRNA表达水平上调 [36]。
在小鼠中通过无偏阵全基因组扫描并结合生物信息
学分析鉴定出 miR-758，喂食高脂肪的饲料后，其
肝脏中 miR-758的表达下调。巨噬细胞内 miR-758
的表达也随着胆固醇含量的改变而改变。虽然 miR-
758的表达调控机制仍不清楚，但有数据证明，胆
固醇超标的细胞中 miR-758表达水平下调，并伴随
着 ABCA1表达上调，以避免胆固醇的进一步积
累 [40]。最近，有报道称神经元细胞中 miR-106b同
样能使 ABCA1表达量下调，减少细胞内胆固醇输
出。不仅如此，在 Neuro2a细胞中转染 miR-106b
后会急剧增加分泌性 β-淀粉样蛋白的表达水平，
而 β-淀粉样蛋白是大脑皮质老年斑的主要成分，
也是引起阿尔茨海默病的重要物质 [41]。
此外，还有一些调节脂肪生成和脂肪细胞分化
的 miRNA也参与调控脂肪酸和胆固醇代谢。miR-
378/378*是存在于基因PGC1α (PPAR γ coactivator-1
α)中的一个内含子型的 miRNA，在脂肪细胞分化
过程中高表达。在脂肪生成期间过表达 miR-
378/378*会增加甘油三酯的累积，在脂肪细胞 ST2
中转染 miR-378/378*可以增加脂肪酸代谢基因
FABP4 、FAS和 SCD-1的表达，但有关在脂肪生成
过程中是 miR-378还是 miR-378*发挥关键作用还
有待于进一步研究 [34]。除了 miR-378/378*，miR-
27作为一个负调节因子，在脂肪细胞分化和脂质
代谢过程中起着关键的作用。miR-27过表达导致脂
肪形成的标志 PPARγ和 C/EBPα (CCAAT/enhancer
binding protein α)不能表达。除此之外，miR-27a下
调 TRβ1的表达，具有调节甘油三酯和胆固醇水平
的作用 [35]。
以上提到的 miRNA均是通过靶向参与维持胆
固醇、脂肪酸、脂蛋白稳态等相关基因进而参与调
控脂类代谢。除此之外，还有一类以 miR-335、
miR-21和 miR-125-5p为代表的 miRNA，目前虽然
没有明确它们作用的靶基因，但是分别通过肥胖模
型以及芯片试验证实了其在肝功能和胆固醇调控方
面发挥了不可忽视的作用。miR-335在肥胖小鼠的
肝脏和脂肪组织中高表达，当脂肪超标时 miR-335
也相应上调，但有关 miR-335在脂类代谢以及脂肪
形成过程中的作用有待于进一步被发现 [57]。喂食高
脂肪饲料的小鼠以及肥胖人群的肝组织中游离的饱
和脂肪酸水平上升，导致 miR-21 的表达水平上
调 [58]。用氧化低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-c)培养的
人类单核细胞与对照组相比，Hsa-miR-125-5p的表
达量升高了 11倍 [59]。同样，氧化 LDL-c培养人类
单核白血病细胞 (THP-1)用 miR-125-5p抑制剂处理
后，导致胆固醇总量显著升高，巨噬细胞中氧化低
密度脂蛋白胆固醇的吸收减少 [59]。这些发现为
miRNA参与调控脂类代谢提供了又一证据。
4　展望
miRNA作为一类非编码小分子 RNA，在基因
表达调控中的重要作用已经得到证实。miRNA不
仅能在转录后水平调控基因的表达，而且还能大大
改变细胞活性和细胞信号的输出。miRNA发现的
重要意义在于其可作为潜在的治疗靶点。由于
miRNA表达水平的升高或降低会导致人类疾病的
发生，因此，针对这些异常表达的 miRNA分子，
将其调节至正常水平，以达到治疗疾病的目的。最
近，miRNA作为治疗靶点已经取得很大突破。
miR-122抑制剂已经用于治疗慢性丙型肝炎病毒感
染临床试验，但是目前还不清楚它在肝脏中会产生
多么深远的影响。另一个 miR-33抑制剂在动脉粥
样硬化动物模型的研究，似乎告诉我们其有希望应
用于治疗心血管疾病和代谢综合征。miRNA在脂
质代谢方面的作用是毫无疑问的，更多参与调节脂
质代谢途径相关的 miRNA将会被发现。对这些
miRNA的研究虽然面临着包括目标识别、特异性、
传递方式、作用时间等在内的诸多挑战，但是其极
有可能是用于治疗代谢紊乱的靶标，具有很大的发
展前景。寻找与脂类代谢相关的 miRNA及其相应
的靶标，对这些 miRNA的表达进行调控，抑或对
其结构进行修饰，无疑为脂类代谢紊乱的治疗开辟
了一条新的途径。
[参　考　文　献]
[1] Lee RC, Feinbaum RL,Ambros V. The C. elegans hetero-
邵　芳，等：microRNA在脂类代谢中的功能研究进展第7期 683
chronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense
complementarity to lin-14. Cell, 1993, 75(5): 843-54
[2] Lagos-Quintana M, Rauhut R, Lendeckel W, et al. Identi-
fication of novel genes coding for small expressed RNAs.
Science, 2001, 294(5543): 853-8
[3] Lau NC, Lim LP, Weinstein EG, et al. An abundant class
of tiny RNAs with probable regulatory roles in Caenor-
habditis elegans. Science, 2001, 294(5543): 858-62
[4] Enright AJ, John B, Gaul U, et al. MicroRNA targets in
Drosophila. Genome Biol, 2003, 5(1): R1
[5] Xu P, Vernooy SY, Guo M, et al. The Drosophila microR-
NA Mir-14 suppresses cell death and is required for nor-
mal fat metabolism. Curr Biol, 2003, 13(9): 790-5
[6] Teleman AA, Maitra S, Cohen SM. Drosophila lacking
microRNA miR-278 are defective in energy homeostasis.
Genes Dev, 2006, 20(4): 417-22
[7] Rodriguez A, Griffiths-Jones S, Ashurst JL, et al. Identi-
fication of mammalian microRNA host genes and tran-
scription units. Genome Res, 2004, 14(10A): 1902-10
[8] Lee Y, Ahn C, Han J, et al. The nuclear RNase III Drosha
initiates microRNA processing. Nature, 2003, 425(6956):
415-9
[9] Bernstein E, Caudy AA, Hammond SM, et al. Role for a
bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA inter-
ference. Nature, 2001, 409(6818): 363-6
[10] Liu J, Valencia-Sanchez MA, Hannon GJ, et al. Micro
RNA-dependent localization of targeted mRNAs to mam-
malian P-bodies. Nat Cell Biol, 2005, 7(7): 719-23
[11] Iwasaki S, Tomari Y. Argonaute-mediated translational re-
pression (and activation). Fly (Austin), 2009, 3(3): 204-6
[12] Yeom KH, Lee Y, Han J, et al. Characterization of
DGCR8/Pasha, the essential cofactor for Drosha in
primary miRNA processing. Nucleic Acids Res, 2006,
34(16): 4622-9
[13] Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism,
and function. Cell, 2004, 116(2): 281-97
[14] Doench JG, Sharp PA. Specificity of microRNA target
selection in translational repression. Genes Dev, 2004,
18(5): 504-11
[15] Horton JD, Goldstein JL, Brown MS. SREBPs: activators
of the complete program of cholesterol and fatty acid
synthesis in the liver. J Clin Invest, 2002, 109(9): 1125-31
[16] Tontonoz P, Mangelsdorf DJ. Liver X receptor signaling
pathways in cardiovascular disease. Mol Endocrinol,
2003, 17(6): 985-93
[17] Zelcer N, Tontonoz P. Liver X receptors as integrators of
metabolic and inflammatory signaling. J Clin Invest, 2006,
116(3): 607-14
[18] Bradley MN, Hong C, Chen M, et al. Ligand activation of
LXR β reverses atherosclerosis and cellular cholesterol
overload in mice lacking LXR α and apoE. J Clin Invest,
2007, 117(8): 2337-46
[19] Repa JJ, Liang G, Ou J, et al. Regulation of mouse sterol
regulatory element-binding protein-1c gene (SREBP-1c)
by oxysterol receptors, LXRα and LXRβ. Genes Dev,
2000, 14(22): 2819-30
[20] Xie H, Sun L, Lodish HF. Targeting microRNAs in
obesity. Expert Opin Ther Targets, 2009, 13(10): 1227-38
[21] Hilton C, Neville MJ, Karpe F. MicroRNAs in adipose
tissue: their role in adipogenesis and obesity. Int J Obes
(Lond), 2013, 37(3): 325-32
[22] Heneghan HM, Miller N, Kerin MJ. Role of microRNAs
in obesity and the metabolic syndrome. Obes Rev, 2010,
11(5): 354-61
[23] Kajimoto K, Naraba H, Iwai N. MicroRNA and 3T3-L1
pre-adipocyte differentiation. RNA, 2006, 12(9): 1626-32
[24] Rayner KJ, Suarez Y, Davalos A, et al. MiR-33 contributes
to the regulation of cholesterol homeostasis. Science,
2010, 328(5985): 1570-3
[25] Marquart TJ, Allen RM, Ory DS, et al. miR-33 links
SREBP-2 induction to repression of sterol transporters.
Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(27): 12228-32
[26] Horie T, Ono K, Horiguchi M, et al. MicroRNA-33
encoded by an intron of sterol regulatory element-binding
protein 2 (Srebp2) regulates HDL in vivo. Proc Natl Acad
Sci USA, 2010, 107(40): 17321-6
[27] Gerin I, Clerbaux LA, Haumont O, et al. Expression of
miR-33 from an SREBP2 intron inhibits cholesterol export
and fatty acid oxidation. J Biol Chem, 2010, 285(44):
33652-61
[28] Marquart TJ, Wu J, Lusis AJ, et al. Anti-miR-33 therapy
does not alter the progression of atherosclerosis in low-
density lipoprotein receptor-deficient mice. Arterioscler
Thromb Vasc Biol, 2013, 33(3): 455-8
[29] Davalos A, Goedeke L, Smibert P, et al. miR-33a/b
contribute to the regulation of fatty acid metabolism and
insulin signaling. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(22):
9232-7
[30] Horie T, Baba O, Kuwabara Y, et al. MicroRNA-33
deficiency reduces the progression of atherosclerotic
plaque in ApoE(-/-) mice. J Am Heart Assoc, 2012, 1(6):
e003376
[31] Iliopoulos D, Drosatos K, Hiyama Y, et al. MicroRNA-370
controls the expression of microRNA-122 and Cpt1α and
affects lipid metabolism. J Lipid Res, 2010, 51(6): 1513-
23
[32] Song KH, Li T, Owsley E, et al. A putative role of micro
RNA in regulation of cholesterol 7α-hydroxylase expression
in human hepatocytes. J Lipid Res, 2010, 51(8): 2223-33
[33] Esau C, Davis S, Murray SF, et al. miR-122 regulation of
lipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting.
Cell Metab, 2006, 3(2): 87-98
[34] Gerin I, Bommer GT, McCoin CS, et al. Roles for
miRNA-378/378* in adipocyte gene expression and
lipogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2010,
299(2): E198-206
[35] Nishi H, Ono K, Horie T, et al. MicroRNA-27a regulates
β cardiac myosin heavy chain gene expression by targeting
thyroid hormone receptor β1 in neonatal rat ventricular
myocytes. Mol Cell Biol, 2011, 31(4): 744-55
[36] Hoekstra M, van der Sluis RJ, Kuiper J, et al. Nonalcoholic
fatty liver disease is associated with an altered hepatocyte
microRNA profile in LDL receptor knockout mice. J Nutr
Biochem, 2012, 23(6): 622-8
生命科学 第25卷684
[37] Ou Z, Wada T, Gramignoli R, et al. MicroRNA hsa-
miR-613 targets the human LXRα gene and mediates a
feedback loop of LXRα autoregulation. Mol Endocrinol,
2011, 25(4): 584-96
[38] Chen T, Li Z, Tu J, et al. MicroRNA-29a regulates pro-
inflammatory cytokine secretion and scavenger receptor
expression by targeting LPL in oxLDL-stimulated dendritic
cells. FEBS Lett, 2011, 585(4): 657-63
[39] Zhang L, Hou D, Chen X, et al. Exogenous plant MIR168a
specifically targets mammalian LDLRAP1: evidence of
cross-kingdom regulation by microRNA. Cell Res, 2012,
22(1): 107-26
[40] Ramirez CM, Davalos A, Goedeke L, et al. MicroRNA-758
regulates cholesterol efflux through posttranscriptional
repression of ATP-binding cassette transporter A1.
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011, 31(11): 2707-14
[41] Kim J, Yoon H, Ramirez CM, et al. MiR-106b impairs
cholesterol efflux and increases Aβ levels by repressing
ABCA1 expression. Exp Neurol, 2012, 235(2): 476-83
[42] Li WQ, Chen C, Xu MD, et al. The rno-miR-34 family is
upregulated and targets ACSL1 in dimethylnitrosamine-
induced hepatic fibrosis in rats. FEBS J, 2011, 278(9):
1522-32
[43] Wilfred BR, Wang WX, Nelson PT. Energizing miRNA
research: a review of the role of miRNAs in lipid
metabolism, with a prediction that miR-103/107 regulates
human metabolic pathways. Mol Genet Metab, 2007,
91(3): 209-17
[44] Najafi-Shoushtari SH, Kristo F, Li Y, et al. MicroRNA-33
and the SREBP host genes cooperate to control cholesterol
homeostasis. Science, 2010, 328(5985): 1566-9
[45] Rayner KJ, Esau CC, Hussain FN, et al. Inhibition of miR-
33a/b in non-human primates raises plasma HDL and
lowers VLDL triglycerides. Nature, 2011, 478(7369): 404-
7
[46] Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific
disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation
due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell
Metab, 2010, 12(3): 224-36
[47] Allen RM, Marquart TJ, Albert CJ, et al. miR-33 controls
the expression of biliary transporters, and mediates statin-
and diet-induced hepatotoxicity. EMBO Mol Med, 2012,
4(9): 882-95
[48] Yu L, LiHawkins J, Hammer RE, et al. Overexpression of
ABCG5 and ABCG8 promotes biliary cholesterol
secretion and reduces fractional absorption of dietary
cholesterol. J Clin Invest, 2002, 110(5): 671-80
[49] Yu L, Hammer RE, LiHawkins J, et al. Disruption of
Abcg5 and Abcg8 in mice reveals their crucial role in
biliary cholesterol secretion. Proc Natl Acad Sci USA,
2002, 99(25): 16237-42
[50] Wijesekara N, Zhang LH, Kang MH, et al. miR-33a
modulates ABCA1 expression, cholesterol accumulation,
and insulin secretion in pancreatic islets. Diabetes, 2012,
61(3): 653-8
[51] Rayner KJ, Sheedy FJ, Esau CC, et al. Antagonism of
miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and
regression of atherosclerosis. J Clin Invest, 2011, 121(7):
2921-31
[52] Cirera-Salinas D, Pauta M, Allen RM, et al. Mir-33
regulates cell proliferation and cell cycle progression. Cell
Cycle, 2012, 11(5): 922-33
[53] Blandino G, Valerio M, Cioce M, et al. Metformin elicits
anticancer effects through the sequential modulation of
DICER and c-MYC. Nat Commun, 2012, 3: 865
[54] Herrera-Merchan A, Cerrato C, Luengo G, et al. miR-33-
mediated downregulation of p53 controls hematopoietic
stem cell self-renewal. Cell Cycle, 2010, 9(16): 3277-85
[55] Kojima S, Gatfield D, Esau CC, et al. MicroRNA-122
modulates the rhythmic expression profile of the circadian
deadenylase Nocturnin in mous liver. PLoS One, 2010,
5(6): e11264
[56] Li S, Zhu J, Fu H, et al. Hepato-specific microRNA-122
facilitates accumulation of newly synthesized miRNA
through regulating PRKRA. Nucleic Acids Res, 2012,
40(2): 884-91
[57] Nakanishi N, Nakagawa Y, Tokushige N, et al. The up-re-
gulation of microRNA-335 is associated with lipid meta-
bolism in liver and white adipose tissue of genetically
obese mice. Biochem Biophys Res Commun, 2009,
385(4): 492-6
[58] Vinciguerra M, Sgroi A, Veyrat-Durebex C, et al.
Unsaturated fatty acids inhibit the expression of tumor
suppressor phosphatase and tensin homolog (PTEN) via
microRNA-21 up-regulation in hepatocytes. Hepatology,
2009, 49(4): 1176-84
[59] Chen T, Huang Z, Wang L, et al. MicroRNA-125a-5p
partly regulates the inflammatory response, lipid uptake,
and ORP9 expression in oxLDL-stimulated monocyte/
macrophages. Cardiovasc Res, 2009, 83(1): 131-9