全 文 ：第25卷 第10期
2013年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 10
Oct., 2013
文章编号：1004-0374(2013)10-1036-05
缓激肽B1受体与疼痛
晏燕花，付国良，洪炎国*
(福建师范大学生命科学学院 福建省发育与神经生物学重点实验室，福州 350108)
摘　要：缓激肽 B1受体 (bradykinin 1 receptors, B1Rs)是与 Gq蛋白相偶联的受体。正常状态下，B1R除了
在神经系统中 (如脊髓背角浅层和感觉神经节 )有少数表达外，其他机体组织中几乎不存在。在炎症或者
神经受损的情况下，脊髓背角浅层和感觉神经节 B1R表达量大大上升，参与炎性疼痛和神经病理性疼痛的
产生和维持。近年来的研究表明，B1R在糖尿病性神经病理疼痛的发病中起着重要的作用。阻断 B1R能有
效抑制糖尿病诱发的热痛觉过敏和冷觉及触觉超敏。此外，B1R和癌症痛的发生也有密切关系，所以，对
B1R的研究可能会为治疗这些临床顽症提供新的靶点。
关键词：缓激肽 B1受体；炎性痛；神经病理性痛
中图分类号：Q189；Q42 ；R338 文献标志码：A
Bradykinin B1 receptors (B1R) and pain
YAN Yan-Hua, FU Guo-Liang, HONG Yan-Guo*
(Fujian Key Laboratory of Developmental and Neurobiology, College of Life Science,
Fujian Normal University, Fuzhou 350108, China)
Abstract: Bradykinin 1 receptors (B1Rs) are coupled with Gq protein. In the normal condition, B1Rs are not
expressed in the tissues except in the nervous system, such as superficial laminae of spinal dorsal horn and sensory
ganglion. The expression of B1R in the spinal cord and DRG is greatly upregulated following inflammation and
nerve injury, contributing to the induction and maintainence of inflammatory and neuropathic pain. Recently, studies
have demonstrated that B1Rs play a pivotal role in diabetic neuropathic pain. Blockade of B1Rs can inhibit
diabetes-induced heat hyperalgesia as well as cold and mechanical allodynia. In addition, B1Rs are also involved in
cancer pain, so studies of B1Rs may provide a novel target for the treatment.
Key words: bradykinin B1 receptor; inflammatory pain; neuropathic pain
收稿日期：2013-04-14； 修回日期：2013-05-30
基金项目：国家自然科学基金项目 (31171072)
*通信作者：E-mail: yhong@fjnu.edu.cn
伤害性刺激激活外周伤害性感受器 (nocice-
ptor)，其信息传到中枢产生疼痛或伤害性感受
(nociception)。在病理情况下，伤害性刺激引起的
疼痛更为剧烈，或非伤害性刺激也引起疼痛感觉。
前者称痛觉过敏 (hyperalgesia)，后者称痛觉超敏
(allodynia)。痛觉过敏和痛觉超敏是炎性痛和神经
病理性痛的临床特征，其主要机制之一是促痛介质
(pronociceptive mediators)增多，如谷氨酸、前列腺
素、缓激肽 (bradykinin, BK)、5-羟色胺、P物质、
三磷酸腺苷、去甲肾上腺素、腺苷、神经生长因子等，
使伤害性感受器或脊髓背角伤害性神经元的兴奋性
增加。Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH组成
的九肽——缓激肽是一种重要的促痛介质。组织损
伤时，组织中的激肽原在激肽释放酶的作用下，迅
速水解而释放，由此具备生物活性。通过大量的研
究表明，缓激肽在炎性痛和神经病理性痛的发生、
维持中发挥重要的作用 [1]。
1　缓激肽B1受体简介
缓激肽受体分两类：缓激肽 B1受体 (brady
晏燕花，等：缓激肽B1受体与疼痛第10期 1037
kinin 1 receptor, B1R)和缓激肽 B2受体 (bradykinin
2 receptor, B2R)[2]。B2R分布广泛，是细胞的结构
成分，属结构性受体。B1R和 B2R不一样，正常
状态下，B1R在机体组织中几乎不存在，仅在中枢
神经系统中有少量表达 [3]。在病理情况下，如组织
炎症、神经损伤以及糖尿病等，B1R会被诱导而快
速产生，故属可诱导性受体 [1]。尽管 B1R的发现比
B2R差不多要早 10年，但对其在炎症和疼痛中作
用的研究远远没有 B2R清楚。B1R的激动剂有 des-
Arg9-BK[4]、Lys-des-Arg9-BK[3]、des-Arg10-kallidin，
拮抗剂则有 R-954[5]、Lys-[Leu8]des-Arg9-BK[6]以及
最近合成的非肽类选择性拮抗剂 SSR240612。
缓激肽受体属于 G蛋白偶联受体超家族，B1R
与 Gαq/11 和 Gαi 蛋白相偶联 [2]，具有典型的 7个
跨膜结构。人的 B1R含有 353个氨基酸，相对分
子质量为 4.0 × 104，比 B2R略小 (B2R含有 364个
氨基酸，相对分子质量为 4.1 × 104)。B1R和 B2R
的基因结构相似，都位于 14号染色体上，是长度
为 10 kb左右的单拷贝基因。目前 B1R基因已从人
肺成纤维细胞基因库中分离，为单拷贝基因，含有
3个外显子和 2个内含子。一个内含子长为 7.0 kb，
另一个为 0.9 kb。 3个外显子分别为 92 bp、119 bp
和 1 086 bp。5’端非编码区分布在前两个外显子中，
编码区全部在第三个外显子中，外显子和内含子交
接序列具有高度保守性。产生抗 B1R抗体的抗原
序列是 C末端的 16个氨基酸序列，但去除 C-末端
的 Arg残基则生成 B1R的特异性激动剂 des-Arg9-
BK。
2　B1R在脊髓背角和感觉神经节中的分布
近年来研究证实，B1R是可诱导性受体，但在
神经系统中又是结构性受体 [7]。也就是说正常状态
下，B1R除了在神经系统 (如脊髓背角浅层 [8]和感
觉神经节 [9])中有少数表达外，其他机体组织中几
乎不存在。免疫组织化学研究显示，在脊髓背角 I
和 II板层，都有 B1R表达 [7]。在背根神经节 (dorsal
root ganglia，DRG) 和三叉神经节中的 IB4小细胞 [7, 9]
及中型细胞 [9]，也都检测到 B1R。由于脊髓背角 I
和 II板层及感觉神经节中，小型细胞都是传递伤害
性信息的神经组织，故上述研究结果提示：B1R与
疼痛信息的传递有密切关系。在正常情况下，神经
系统中虽有 B1R的表达，但该受体是处于不活动
状态，以致给予 B1R激动剂 des-Arg9-BK不改变痛
阈；给予 B1R拮抗剂也不影响急性痛 [10]。所以，
正常时 B1R不参与急性痛的形成。
3　B1R与炎性疼痛
炎性痛是指外周组织受到创伤、感染后造成中
性粒细胞等炎性细胞浸润，导致炎症水肿，产生疼
痛。免疫组织化学研究显示，在大鼠的 DRG感觉
神经元以及其中枢和外周神经终端 (Aδ纤维、C纤
维 )中有 B1R的表达 [7]。炎性痛按照发病快慢可分
为急性炎性痛和慢性炎性痛，B1R在这两种炎性痛
发病中都有参与。致痛物质，如福尔马林 [11]和完
全弗氏佐剂 [12]，在 B1R基因敲除动物中都不能诱
发疼痛反应。给予 B1R拮抗剂，也能显著减轻福
尔马林 [13]和完全弗氏佐剂 [14]诱发的疼痛。这表明
B1R对炎性痛的发生具有重要作用。在慢性炎性疾
病中，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症等，
B1R会作为免疫因素 [15]对细菌毒素和细胞活性因
子的反应 [15]而表达上调。鞘内或腹腔注射 B1R拮
抗剂 R-954能抑制炎性机械痛和热痛觉过敏 [16]。同
样给予选择性B1R拮抗剂B9858，或敲除B1R基因，
能抑制给小鼠足底注射致炎物质 trypomastigotes所
引发的后期的水肿和痛觉过敏 [17]。这些说明 B1R
参与慢性炎症痛的维持。最近证实，组织损伤早期
(3 h)即可见 B1R表达上调。静脉注射 ketorolac后，
不但 B1R表达上调，且其上调与疼痛剧烈程度、
TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)
(表达热痛觉过敏的受体 )基因密切相关。这表明
B1R也参与急性炎性疼痛的发生 [18]。
B1R在炎症时表达上调可能有以下几种机制。
(1)细胞活性因子、神经营养因子等诱导 B1R上调。
炎症时会产生促炎因子，包括细胞活性因子白细胞
介素 1β (interleukin 1 β, IL-1β)、核转录因子 (nuclear
factor kappa B, NF-κB)、肿瘤坏死因子 (tumor necrosis
factor α, TNF-α)、神经营养因子 (neurotrophic factor,
NTF)和表皮生长因子 (epidermal growth factor, EGF)[6]
等。这些细胞因子激活相应的细胞受体，经由不同
的信号通路介导，引起 B1受体上调。在这些细胞
因子中以 NF-κB更为重要。NF-κB不仅是重要的调
控基因表达的促炎症因子 [19]，而且在炎症中，它也
是导致 B1R上调的一个重要因素。给予 NF-κB抑
制剂能抑制人成纤维细胞中 IL-1β诱导 B1R表达的
作用。有趣的是，B1R的激活又能再刺激 NF-κB
的激活，转而使 IL-1β和 TNF-α系统的激活进一步
增强 [20]。这些研究结果表明，NF-κB参与了 B1R
的表达，同时也表明 B1R与促炎症因子之间存在
生命科学 第25卷1038
互相促进的关系，这种互相促进所形成的正反馈
在形成炎性疼痛中起重要作用。在临床炎性痛模
型中， IL-1β[21]和 TNF-α[22]有明显的上调，其中 TNF-α
在局部浸润的炎症细胞，特别是巨噬细胞中大量
表达，促进 B1R上调。(2)研究显示，嗜中性粒细
胞的侵入有助于 B1R的上调 [23]。辣椒素激活脊髓
中的辣椒素的特异性受体 TRPV1的活性后，脊髓
中的 B1R (mRNA、蛋白质水平 )被诱导上调。给
予缓激肽可诱导热痛觉过敏，同时 B1R表达上调，
但是注射辣椒平 (capsazepine)之后，抑制 TRPV1的
活性，热痛觉过敏现象得到缓和，B1R表达下调 [24]。
这些都表明，TRPV1促使了 B1R的表达，B1R介
导 TRPV1的作用。(3)由上调的 B2受体促使上调。
B1受体和 B2受体相互促进导致 B1、B2受体交叉
上调 [18]。(4) IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白 -1 (MCP-1，
系统命名为 CCL2)和趋化因子配体 1 (Cxc chemokine
ligand 1，CXCL1)等细胞活性因子介导的级联反应
对炎性痛的产生和维持有很大的作用 [25]，这些级联
反应都能促使 B1R的上调。
4　B1R与神经病理性痛
神经病理性痛 (neuropathic pain)是由于躯体感
觉神经损伤导致中枢敏感化，而致痛觉敏感性增高。
感染、创伤、手术、放射线、代谢性疾病、肿瘤化疗、
神经毒性药物、神经受压缺血、炎症和肿瘤等原因
侵袭到中枢和外周神经，均可发生神经病理性痛。
B1R参与神经损伤性、糖尿病性和骨肿瘤等 3类常
见神经病理性痛的发病。
4.1　神经损伤性神经病理性痛
神经病理性痛大多数都是由神经损伤引起，故
神经病理性痛一般都指神经损伤性神经病理性痛。
动物模型，如坐骨神经慢性挤压损伤 (chronic
constriction injury)、局部坐骨神经损伤 (partial sciatic
nerve injury)和脊神经结扎 (spinal nerve ligation)等
都能模拟这一疾病。研究显示，在这些模型动物的
脊髓背角腰段和背根神经节 [9, 26-27] 以及脊神经和足
部皮肤 [28]中，B1R的 mRNA和蛋白质的表达都会
上调；而鞘内 [29]或全身 [28]注射 B1R拮抗剂 des-
Arg9-Leu8-BK，能显著减弱热痛觉过敏。这表明脊
髓和外周组织中 B1R参与神经病理性痛的发病。敲
除 B1 受体基因后，神经损伤不再引起热痛觉过
敏 [29]。同样有研究发现，通过对小鼠注射 B1R特
异性的拮抗剂 des-Arg9-Leu8-BK也能显著缓解神经
病理性痛的触觉超敏现象 [29]，但有趣的是，Petcu
等 [27]发现对大鼠注射 B1R阻断剂 LF22-0542，仅
能抑制神经损伤诱发的热痛觉过敏，而对触觉和冷
刺激引起的痛觉超敏无效。通过这些研究提示，
B1R参与神经病理痛的发病，但 B1R是否只参与
神经病理性痛的部分感觉敏感性增强的发生还有待
进一步研究。
4.2　糖尿病性神经病理性痛
糖尿病是神经病理性痛的常见病因，糖尿病的
患病率很高，遍及全球，其中高达 30%的糖尿病
患者都伴有顽固性神经病理性疼痛 [30]。用链脲佐菌
素 (streptozocin, STZ)在大小鼠可诱导出类似于 1
型糖尿病的病变，并表现热痛觉过敏和触觉超敏，
被用作为糖尿病性神经病理性痛模型。STZ并不是
通过引起高血糖来损伤神经元，而是直接引起神经
组织损伤 [31]。免疫荧光技术揭示， STZ糖尿病大鼠
脊髓背角和初级感觉神经元上的 B1R表达增加。
B1R通过下调髓磷脂蛋白 (如MBP、MPZ和 PMP22)
促进 Aδ纤维脱髓鞘，脱去髓鞘后的 Aδ纤维芽和
Aβ纤维的突触能导致促痛神经肽，如钙调素相关
基因肽和 P物质的释放，从而产生触诱发痛 [32]。若
给 STZ大鼠的脊髓鞘内注射 B1R的激动剂，神经
元则能释放 P物质 [15]。全身注射 B1R激动剂 des-
Arg9-bradykinin 会加重 STZ诱发的热痛觉过敏，而
注射 B1R拮抗剂 R-715或 R-954则消除 STZ诱发
的热痛觉过敏 [33]，但在 B1R 基因敲除动物中，STZ
不再诱发疼痛反应 [34]。急性和慢性给予 B1R拮抗
剂则分别短暂性 [35]和持续性地 [36]抑制冷觉与触觉
超敏。这些研究都说明，B1R是糖尿病产生神经病
理性痛的重要致病因素。
Talbot等 [37] 研究显示， B1R在 STZ模型大鼠
脊髓背角、星形胶质细胞和小胶质细胞中有大量表
达。小胶质细胞抑制剂 (米诺环素或氟代柠檬酸 )
能翻转 STZ糖尿病大鼠 B1R的上调，同时抑制糖
尿病性神经病理疼痛和 B1R激动剂所诱发的热痛
觉过敏和机械痛觉超敏 [35]。并且 B1R拮抗剂也能
预防糖尿病性神经病理痛的产生。这些都说明小胶
质细胞上表达的 B1R在早期糖尿病性神经病理痛
中起着重要作用。促炎性细胞因子可能参与脊髓背
角小胶质细胞诱导产生 B1R，因为小胶质细胞抑制
剂也能使糖尿病鼠炎性细胞因子 (IL-1β 和 TNF-α)
的水平恢复正常。Pabreja等 [38]研究证实，米诺环
素能抑制 STZ诱导的冷痛觉超敏和热痛觉过敏，以
及脊髓 IL-1β、TNF-α、过氧化脂质和硝化脂类的过
表达。这些结果都表明，米诺环素通过抑制小胶质
晏燕花，等：缓激肽B1受体与疼痛第10期 1039
细胞激活、减弱促炎性因子导致的炎症以及降低糖
尿病鼠脊髓的氧化应激等机制抑制糖尿病性神经病
理痛。因此，B1R的激活对胶质细胞的激活起着正
反馈作用，使炎症病程加重、延长，抑制小胶质细
胞 B1R也就能减缓糖尿病性神经病理痛。
4.3　B1R与骨癌痛
癌症痛主要是因为癌细胞损伤到神经所致，所
以癌症痛也属于神经病理性痛。其中，临床常见的
为骨癌痛。与其他癌症痛不一样的是骨癌痛具有炎
性痛和神经病理性痛以及脊髓背角细胞活跃等独特
的生理特征 [39]，目前研究主要集中在神经病理性痛
方面。骨癌痛兼具自发性痛、痛觉过敏和痛觉超敏
的特征 [40]。在溶骨性和成骨细胞性的癌症中，常常
出现组织损伤，其增多的巨噬细胞侵入宿主组织，
进一步加剧神经损伤 [41]。研究显示，神经组织损伤
后，在肿瘤细胞以及与肿瘤相关的巨噬细胞的刺激
下，缓激肽的表达会上调 [42]，同时支配骨的表达降
钙素基因相关肽的神经突触 [43]以及中小型感觉神
经元也会表达 B1R[14]。在骨癌中，骨癌细胞释放的
缓激肽，以及感觉神经元上的 B1R受体的激活能
促使骨癌痛加重，提示B1R参与了骨癌痛的发病 [44]。
皮下注射 B1R拮抗剂可以显著缓解骨癌所致的痛
觉过敏 [44]，更说明 B1R参与了骨癌痛的发病。
5　结语
B1R是介导 BK作用的受体之一，但在健康情
况下，表达甚微或不表达，当出现炎症或神经损伤
时，B1R的表达量大大增加。给予 B1R的激动剂
或 BK的情况下，都会增加大鼠的痛觉过敏现象。
而注射 B1R的拮抗剂则抑制痛觉过敏。最近关于
B1R和糖尿病性神经病理痛以及骨癌痛的研究结果
尤其值得重视。因为对于这两类疼痛，传统的止痛
药物副作用太大，因而使其成为临床顽症。研究
B1R在糖尿病性神经病理痛和骨癌痛中的作用及其
细胞学机制，必然为开拓治疗这两类临床顽症的新
的靶点带来希望。
[参　考　文　献]
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