全 文 ：第25卷 第10期
2013年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 10
Oct., 2013
文章编号：1004-0374(2013)10-1022-05
血清白蛋白的生物学特性研究进展
李　荣，胡维新*
(中南大学生物科学与技术学院分子生物学研究中心，长沙 410078)
摘　要：人类血清白蛋白是单链、多结构域的大分子物质，是血浆中含量最丰富，也是人体中很重要的一
种蛋白质。白蛋白有 77个结合配体的位点，能与一系列内源性和外源性物质相结合，起着存储和转运的作
用。此外，白蛋白还具有维持血液正常的渗透压、抗氧化及参与炎症反应等一系列的生理和药理学功能。
在临床上，白蛋白的应用已有 50多年的历史，主要应用于中风、烧伤、低白蛋白血症等。回顾了近年来相
关文献，就白蛋白的生物学特性作一阐述。
关键词：白蛋白；分子生物学特性；信号通路
中图分类号：Q512.1 文献标志码：A
Molecular and biological characteristics of human serum albumin
LI Rong, HU Wei-Xin*
(Molecular Biology Research Center, School of Biological Science and Technology,
Central South University, Changsha 410078, China)
Abstract: Human serum albumin (HSA), a monomeric multidomain macromolecule and the most abundant protein
in plasma, is an important protein in the human body. HSA displays extraordinary ligand binding properties and acts
as a depot and carrier for many endogenous and exogenous compounds. Albumin is known to have quite diverse
functions including oncotic pressure regulation, antioxidation, etc. Moreover, HSA is widely used clinically to treat
several diseases, such as shock, burns and hypoalbuminemia. Here, the molecular and biological characteristics of
HSA are reviewed, which will contribute to understanding of the key role of HSA.
Key words: albumin; molecular and biological characteristics; signal transduction
收稿日期：2013-02-28； 修回日期：2013-09-09
基金项目：国家自然科学基金项目(81071947，31100-
887)
*通信作者：E-mail: weixinhu@163.com
血清白蛋白是血浆中最为丰富的蛋白质，但在
脑脊髓液、眼房水、滑液以及支气管肺泡液中白蛋
白含量却非常少。通常血浆白蛋白的浓度为 35~50
g/L，半衰期长达 20 d，具有一系列的生理学和药
理学功能。作为一个进化中非常保守的蛋白质，其
生物学功能涵盖结合和运输一系列内源性和外源性
物质，维持血液正常的渗透压，抗氧化，稳定水电
解质和酸碱平衡，抑制血小板聚集，影响动脉血管
的渗透性以及参与炎症反应等一系列的生理和药理
学功能 [1]。目前已报道的白蛋白超家族有甲胎蛋白
(AFP)、维生素 -D结合蛋白 (DBP)和 afamin (AFM
或者称为 α-albumin)[2]。
1　白蛋白的结构
人血清白蛋白 (human serum albumin, HSA)是
人血浆中主要的蛋白质，其非糖基化的单链多肽由
585个氨基酸残基构成， 具有亲水性，相对分子质
量 (Mr)约为 6.6×104。HSA中 α-螺旋结构占 68％
左右， 无 β-折叠，包含了三个结构域：Domain I、
Domain II和 Domain III。每个结构域包括 A、B两
个亚区，以槽口相对的方式形成一个圆筒状结构，
从而使 HSA的结构相对比较柔韧。HSA有 35个半
胱氨酸残基，其中 34个组成 17对分子内二硫键，
另有一个自由的半胱氨酸残基，从而确保了其亚结
构域的刚性结构，当外界环境改变时，也将影响
李　荣，等：血清白蛋白的生物学特性研究进展第10期 1023
HSA的构象和 Mr大小。在 HSA的晶体结构中，
其构型呈心形，大小约为 80×80×30 Å，有 Domain
IIa 和 Domain IIIa 2个疏水腔，常被称为 Site I和
Site II，呈一种疏水性的袋状结构，见图 1。
HSA的 Site I位 [8]；Site II相对较小也较缺乏灵活性，
从而导致了能与更多立体异构体结合，例如对乙酰
氨基酚，一种常用的止疼药物，能结合在亚结构域
IIIa残基上 [9]。这就表明，HSA不仅仅会受到配体 -
配体竞争相同位点的调节，而且在多个位点间存在
有分子内信息的传送。
3　HSA抗氧化的分子结构
HSA独特的三维结构允许其能结合和运输一
些小分子的代谢物质，例如金属离子、脂肪酸、激
素类物质等。HSA的 N端 4个氨基酸残基 Asp-
Ala-His-Lys (DAHK)能与 Cu(II) 形成一个紧密相结
合的位点，在此位点，金属铜离子与 H2O2反应形
成的羟自由基比铁离子快了 60倍 [10]。已有研究表
明，HSA的抗氧化特性是由于与铜离子的结合从而
诱导了低密度脂蛋白 (LDL)的氧化反应 [11-14]。也有
研究显示，DAHK/Cu复合物能通过阻止活性氧
(ROS)的形成，从而抑制 LDL的脂质过氧化作用 [15]。
Rubbo等 [16]通过实验发现，多不饱和脂肪酸与
HSA的结合，可以避免氧化损伤。其次，一些氨基
酸残基也参与了 HSA的抗氧化作用 [17-18]。在这些
残基中，Cys-34，这个唯一的自由半胱氨酸残基，
是血管内还原性巯基的主要来源，也是活性氧和氮
的清除剂，在抗氧化作用中起到关键作用 [18]。其他
位点的一些氨基酸残基也参与了 HSA的抗氧化作
用，例如位于分子外的甲硫氨酸残基对氧化作用
相当敏感，HSA的六个甲硫氨酸代表了氧化敏感的
氨基酸残基，其氧化后能产生一系列甲硫氨酸桠
枫 [12,17,19]。HSA 的 Lys-351、 Lys-475 和 Arg-117 与
长链脂肪酸结合能避免氧介导的损害 [16]。HSA中
的组氨酸、赖氨酸和半胱氨酸残基可能是亲电子
脂类氧化的靶点，可以产生 4-羟基 -2-丙烯醛的产
物 [20]，尤其是 HSA的 Cys-34和 Lys-199是亲电子
脂类氧化的作用位点 [21]。HSA的 Lys240能与胆红
素相结合，从而抑制脂质的过氧化作用 [22-23]。HSA
参与抗氧化活性的主要位点如图 2所示。
4　白蛋白的糖化修饰作用
HSA在血浆中含量很高，半衰期长达 20 d，
对糖化作用非常敏感。糖化作用的进程能影响细
胞外基质长半衰期的蛋白质，这样的进程称为
Maillard反应，这种反应是一种慢的无酶参与的反
应。葡萄糖或其衍生物与 HSA的自由氨基可形成
可逆的 Schiff碱产物，从而形成一种稳定的果糖胺
图1 人血清白蛋白的X-射线与肉豆蔻酸分子(Myr 1~5)
结合的晶体结构
2　HSA与配体作用的活性部位
活性位点 (active site)是指蛋白质与其他物质
相结合并起重要作用的区域。HSA是一种单链蛋
白，但是有多达 77个结合配体的位点，在生理条
件下，不但能与许多内源性或外源性的低相对分子
质量复合物相结合，还能与一系列的肽片段或蛋白
质相结合，从而在临床、生物物理学以及工业上得
以广泛运用 [3]。研究发现，HSA能与长链脂肪酸的
9个类似物即 FA1~FA9相结合，并且这些脂肪酸与
HSA位点结合的亲和力也存在差异。例如 FA1主
要定位于亚结构域 IB的四个螺旋所形成的 D型结
构中，FA2主要结合在亚结构域 IA和 IIA， FA4~FA5
主要结合在白蛋白的结构域 III等 [4]。到目前为止，
HSA有三个主要的结合位点能与一系列的金属离子
相结合。第一个位点即为通常所说的 N-末端结合
位点，Cu(II)、 Co(II)和 Ni(II)能与此位点的 Asp1、
Ala2和 His3的 N原子结合；第二个结合位点是
Cys34的巯基，其能与 Au(I)、Hg(II)和 Pt(II)结合；
第三个结合位点则是包含有 His67、Asn99、His247
和 Asp249残基的多金属结合位点 [5]。研究表明，
HSA的疏水性口袋 (Site I和 Site II)能特异性结合
含芳香族和杂环的配基以及药物 [6-7]。甲状腺素能
与无脂肪酸结合的 HSA的 IIa、IIIa、IIIb三个位点
相结合，胆红素和卟啉类等内源性物质主要结合在
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残基。而对早期糖化作用产物的进一步修饰，例如
分子内重排、氧化作用、聚合作用和分子切割等，
都将导致不可逆化合物的形成。体内研究发现，
HSA的一些氨基酸残基是糖化作用的修饰位点，
例如赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸残基都是糖化作用
的位点 [24-26]。其中 Lys-525、Arg-410、Cys-34是体
内 HSA糖化作用的主要位点。糖化作用后的白蛋
白对不同配体的亲和力明显降低，这就暗示参与白
蛋白糖化作用的主要位点在结合配体的过程中起到
了非常重要的作用。除此之外，糖化作用的 HSA
将增加其二级结构和三级结构的稳定性，进而增加
其在血液循环系统的停留时间。
一系列研究已表明，HSA糖化作用的过程中，
氧化作用也有明显增加。HSA的氧化主要是增加了
carbonylated protein水平 [20,27-28]，而减少了 Cys-34
的自由半胱氨酸残基存在的状态 [11,29]。在体内，糖
化 HSA在健康人体内大约为 1%到 10% [28-29]，而
在糖尿病患者的比例则可能增加 2~3倍 [11]。已有临
床研究暗示，糖化作用的 HSA与药物结合将改变
糖尿病患者的所处的临床阶段 [29]。在糖尿病患者体
内，由于 HSA的糖化作用，药物与白蛋白的结合
力将受到影响 [30]。由于 HSA的糖化作用，一些药
物如 Sulfisoxazole和 Phenytoin将减少与 HSA的结
合 [31-32]。换言之，糖化作用 HSA的增加不是以一
个朋友的身份而是以一个敌人的角色出现。并且，
HSA的含量多少对健康 (营养 )起到了一个指示性
的作用：在 HSA原有水平上，当 HSA减少 2.5 g/L
时，导致个体死亡的可能性明显增加 [33]。
5　白蛋白作为药物的载体
HSA是血浆中含量最为丰富的蛋白质，能够
广泛地与许多内源性、外源性物质结合，从而起到
存储、转运等方面的重要功能。1970~2010年期间，
已有大量文献报道 HSA可以作为一种治疗性和诊
断性药物的载体，广泛应用于诊断和治疗糖尿病、
癌症、风湿性关节炎以及其他的感染性疾病的研究
中。例如，白蛋白与人胰岛素的脂肪酸衍生物、胰
高血糖素的肽片段 (Levemir® and Victoza®)以及
Exendin-4类似物所形成的药物载体复合物可以用
来治疗糖尿病 [34-35]；99mTc-聚合的白蛋白是一种 γ-
放射性核素，在核医学中几乎已用了 30年，长期
以来主要用于诊断癌症和类风湿性关节炎以及淋巴
结的闪烁成像 [36]。在临床前的研究中，开发了一系
列利用白蛋白的新方法，例如白蛋白与具有高亲和
性的抗体肽片段结合，开发与白蛋白结合的造影剂，
从而提高正常与病变组织的磁共振成像效果。除此
之外，一些基于白蛋白或者与白蛋白结合的药物也
被运用于临床，例如抗体融合蛋白 (MM-111)靶向
作用于表皮生长因子 ErbB2和 ErbB3以用来治疗乳
腺癌，白蛋白结合的纳米颗粒 (ATN-103)可用于风
湿性关节炎的治疗。为了提高恶性肿瘤切除完整性，
可以通过静脉注射荧光素标记的白蛋白 (AFL-HSA)
以观察患者肿瘤的恶性边界 [37-38]。盐酸多柔比星
(INNO-206)的药物前体能快速且选择性地与白蛋白
的 Cys-34 结合，从而有利于恶性肿瘤和胃癌临
床的研究。2005年 1月，美国 FDA批准 Abraxane
用于乳腺癌的治疗，Abraxane的活性成分紫杉醇
(Paclitaxel)能与纳米 HSA颗粒形成 130 nm的注射
混悬液，可以有效地利用 HSA受体内在途径传输
药物通过肿瘤新生血管内皮细胞壁；与单纯紫杉醇
相比，其副作用小，作用时间更长，从而使 HSA
作为一新型药物载体日益引起人们的关注 [39]。紫杉
醇 -HSA纳米粒与 gp60受体结合可形成高亲和性
的纳米颗粒，诱导 gp60受体的聚集，通过胞吞转
运作用使紫杉醇 -HAS-gp60复合物达到肿瘤内皮细
胞壁后，释放紫杉醇于肿瘤病灶部位。因此研究药
物与 HSA的结合以及结合的药物与病症的靶作用
位点的相互作用，对阐明药物在体内的转运、分布
和代谢等具有重要意义。
6　HSA参与的主要信号通路
已有研究表明，HSA在各种类型的细胞中可
图2 HSA参与抗氧化活性的主要位点
李　荣，等：血清白蛋白的生物学特性研究进展第10期 1025
以作为一种信号分子参与细胞的损伤和修复途
径 [40]。Nadal在星形胶质细胞培养中发现，HSA
能激活钙的信号转导通路，能增加趋化因子MCP-
1、CX3CL1的表达。并且，HSA能启动 ERK1/2、
p38 MAPK 和 JNK 信号通路，诱导 IL-1β、NO 的
合成和NO代谢产物亚硝酸盐以及趋化因子CX3CL1
的合成，而 S100B的合成却减少。Ralay Ranaivo
等 [41-42]通过研究发现，在原发性星形胶质细胞和小
胶质细胞培养中，HSA通过激活MAPK通路，诱
导 IL-1β等一系列炎症介质的产生，从而激活
TGFβR下游的 Smad通路，使 Smad2磷酸化以及
Smad3和 Smad4入核均有增加。因此也可以通过抑
制 p38 MAPK 通路，导致 IL-1β的增加，从而抑制
亚硝酸盐的释放。这些结果均表明 HSA能激活星
形胶质细胞和小胶质细胞，诱导炎症反应。
在过去的几十年里，HSA广泛应用于临床治
疗和细胞培养领域。目前全世界范围内，HSA在临
床的应用已高达 500吨，国内市场需求也在逐年扩
大，常见的 HSA大多数是从人的血浆中提取，这
样的生产方式不仅受到血源供应的限制，而且还具
有病毒传播的的高风险性。因此，通过 DNA重组
技术来生产重组 HSA，替代血源人血白蛋白用于疫
苗及生物医药产品的辅料和稳定剂的应用已成为趋
势 [43]。2011年我国利用基因重组技术，研发出在
水稻胚乳中表达的植物源重组人血清白蛋白
(OsrHSA)，与血浆来源的人血清白蛋白 (HSA)有相
同的结构和生理生化性质，并具有相同或者更好的
促细胞生长和促抗体分泌的效应；可以减少培养基
中胎牛血清或其它动物血清的使用量，从而作为人
血清白蛋白 (HSA)和牛血清白蛋白 (BSA)的理想替
代品 [44]。因此，我们深信，在细胞培养、疫苗和抗
体研发中，OsrHSA作为一种理想的添加物，必将
缓解我国 HSA日益紧张的局面。
[参　考　文　献]
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