全 文 ：第25卷 第7期
2013年7月
Vol. 25, No. 7
Jul., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)07-0723-07
Raf激酶抑制蛋白的结构与功能研究进展
吴智华，郭晨云*
(厦门大学化学化工学院化学生物学系，厦门 361005)
摘　要：Raf激酶抑制蛋白 (Raf kinase inhibitory protein, RKIP)属于磷脂酰乙醇胺结合蛋白 (phosphatidy-
lethanolamine binding protein, PEBP)家族，参与多种生理过程，可以交叉调控 MAPK (mitogen-activated
protein kinase)通路、GPCR (G-protein-coupled receptor)通路和 NF-κB (nuclear factor-κB)信号通路。细胞信
号转导通路的异常会促进肿瘤的发生与发展。RKIP在肿瘤发生、发展中发挥着重要作用，影响肿瘤细胞的
转移和治疗，是一种新的肿瘤诊断标志物。开展 RKIP的结构生物学研究有助于理解 RKIP发挥生理功能的
结构基础，对揭示人类重大疾病 (肿瘤 )的分子机制以及研发用于细胞信号转导异常相关疾病的药物，都
有着极其重要的科学意义。主要阐述了 RKIP的结构特点、生物学功能及其与肿瘤疾病的关系。
关键词：Raf激酶抑制蛋白；肿瘤；配体；结构特点；生物学功能
中图分类号：Q279 文献标志码：A
Progresses in the structure and biological function
of Raf kinase inhibitory protein
WU Zhi-Hua, GUO Chen-Yun*
(Department of Chemical Biology, College of Chemistry and Chemical Engineering,
Xiamen University, Xiamen 361005, China)
Abstract: Raf kinase inhibitory protein (RKIP) is a member of the phosphatidylethanolamine-binding protein
(PEBP) superfamily, which plays vital roles in many physiological processes and regulates MAPK, GPCR and NF-
κB signaling pathways. Abnormal signaling pathways will promote tumorigenesis and development. It has been
reported that RKIP modulates tumors at several stages including tumorigenesis, development, metastasis and
therapeutic response. By now RKIP has been considered as a new biomarker for cancer diagnosis. Therefore, it is
highly significant to study the structure and function of RKIP, which helps us understand the structural basis and the
molecular mechanism of RKIP-modulated signal pathways, and facilitate the drug development against diseases
caused by abnormal signal transduction. This article reviewed the structural characteristics, biological functions of
RKIP and its relationship with tumor.
Key words: Raf kinase inhibitory protein (RKIP); tumour; ligand; structural characteristics; biological function
收稿日期：2013-03-01； 修回日期：2013-03-27
基金项目：国家自然科学基金项目(30900233)
*通信作者：E-mail: guochy78@xmu.edu.cn；Tel: 0592-
2186978
1986年，Bernier等 [1]首次从牛脑中纯化出一
种可以与磷脂酰乙醇胺结合的蛋白，命名为 PEBP，
其相对分子质量为 2.1 × 104~2.3 × 104。该蛋白广泛
存在于各种不同的物种中 [2-5]，具有很多重要的生
物学功能。1999年，Yeung等 [6]发现人 PEBP能与
Raf-1结合，从而抑制 Raf-1/MEK/ERK信号通路，
因此，又命名为 RKIP。在 MAPK信号通路中，
RKIP可以直接与 Raf-1、MEK和 ERK蛋白激酶相
互作用，从而抑制 MAPK通路。MAPK通路能够
调节细胞增殖和凋亡，与细胞的生长、发育、凋亡
及信号转导等生理过程密切相关。进一步研究发现，
生命科学 第25卷724
RKIP还参与调控 G蛋白偶联受体信号通路 [7]和
NF-κB信号通路 [8]。
RKIP 是近年来发现的具有转移抑制剂功能
的信号调节蛋白。在前列腺肿瘤 [9]转移细胞内，
RKIP的表达量下降，说明 RKIP的含量与肿瘤转移
密切相关。尽管有文献报道不同类型的小分子配体
可以干扰 RKIP的调控功能，但是其分子机制还不
是很清楚。因此，研究 RKIP干扰细胞生存和抗凋
亡信号转导的机制，有利于揭示肿瘤细胞抵抗放疗、
化疗的机制，从而为肿瘤患者的治疗提供依据。本
文介绍了人 RKIP的结构特点、作用机制与生物学
功能等，并对其未来的研究方向进行了展望。
1　RKIP的发现和结构特性
RKIP蛋白属于 PEBP家族，该家族成员从细
菌到人超过 400多个 [10-11]。根据其序列特征，该家
族蛋白又可以分为 4个亚家族：PEBP-1、PEBP-2、
PEBP-3和 PEBP-4。人的 RKIP蛋白 (hRKIP)属于
PEBP-1亚家族，称为 hPEBP1。
PEBP家族与其他家族的蛋白在结构上不具有
任何相似性 [12]，但是不同种属的 PEBP家族成员都
具有相似的拓扑结构 [12-13] (图 1A)，主要由中央一
组大的 β折叠片以及连接在其一侧的较小的一组 β
折叠片和位于其另一侧的两个 α螺旋组成，在其 N
端和 C端各有一个 α螺旋。该家族蛋白具有两个对
其生物学功能至关重要的结构特征：(1)分子整体
呈现紧密的球状结构，使得它能与其他蛋白质发生
相互作用时具备较大的结合表面；(2)三维结构中
存在一个高度保守的配体结合口袋，由 PEBP家族
高度保守的两段氨基酸序列 CR1 (64~91 a.a.)和
CR2 (111~123 a.a.)组成，该口袋很可能是 PEBP结
合配体或蛋白质的一个重要的活性部位 [14] (图 1B,
A：PEBP的拓扑结构图 [12]。箭头：β折叠股；矩形：α螺旋；柱状条：310螺旋。β1折叠片由4条反平行的肽链形成：
S1 (Q22-T28)、S2 (G31-A33)、S3 (G38-K39)和S4 (T51-I53)。β2折叠片也是由4条反平行的肽链形成：S5 (K62-T69)、S6
(E83-M92)、S7 (G100-L103)和S8 (L117-Y125)。β2折叠片终止于由螺旋H1 (K150~K156)、折叠股S9 (V164-Q170)和螺旋H2
(Y176-Q183)组成的αβα区。B：PEBP的立体飘带状示意图。球状：PEBP家族蛋白的保守氨基酸；棒状：S153残基的侧链。
C： hRKIP与PEBP 家族其他成员的氨基酸序列比对图[14]。线框标记：PEBP家族蛋白的高度保守区CR1 (64-91 a.a.)和CR2
(111~123 a.a.)；线框标记：RKIP蛋白的磷酸化位点S153。
图1 PEBP的三级结构示意图及RKIP与其他种属PEBP的一级序列比对
吴智华，等：Raf激酶抑制蛋白的结构与功能研究进展第7期 725
1C)。PEBP家族配体结合口袋和 lipocalin等其他脂
转运蛋白的配体结合口袋有着明显的不同，这个口
袋是极性的，且比较浅，位于蛋白表面。RKIP蛋
白不同于其他 PEBP蛋白的一个显著特征，就是在
其氨基酸序列中存在一个蛋白激酶 C (protein kinase
C, PKC)的磷酸化位点——Ser153。磷酸化前的
RKIP可以结合 Raf-1 激酶，抑制MAPK 信号转导
通路。当 Ser153被 PKC磷酸化后，RKIP从 Raf-1
蛋白上脱离下来，转而与 Grk2 (G-protein coupled
receptor kinase-2)蛋白结合，抑制了 Grk2对 GPCR
的磷酸化，进而起到增强 G蛋白偶联受体信号的
作用 [7]。
2　RKIP与配体
RKIP属于磷脂酰乙醇胺结合蛋白家族，目前
已报道的晶体结构 (PDB IDs：1BD9、1BEH、2QYQ)
显示 RKIP有一个保守的配体结合口袋，该口袋除
了结合它的内源底物磷脂酰乙醇胺外，还可以结合
多种配体 (表 1)，如醋酸盐和甲次砷酸盐等无机阴
离子 [15]，而且也测定出 RKIP与多个配体的复合物
结构 (PDB IDs：1BEH、2IQX 等 )[12,16]。
目前有多种方法用于研究 RKIP与配体的相互
作用。使用亲和色谱法获知，在 pH 7.5条件下核苷
酸与牛 RKIP存在相互作用，其亲和力强弱顺序为：
FMN>GTP>FMN>GTP>GDP>GMP>FAD>ATP>NA
DP>CTP>UTP>ADP [17]， 而 AMP、AMPc、GMPc
和 NAD则不产生相互作用，说明核苷三磷酸的亲
和力强于核苷二磷酸和单核苷酸。目前已使用核磁
共振 (NMR)手段测定 RKIP与配体 GTP、FMN的
结合位点和结合常数，其亲和常数 KD在 14 μmol/L
左右，且核苷酸配体的结合位点集中在 RKIP保守
的配体结合口袋附近 [18]。同时，非共价质谱实验数
据显示，rRKIP在 pH 6.8时和吗啡衍生物发生相互
作用 [19] (表 1)。同时，在接近生理条件下 (pH、盐
浓度、温度 )，RKIP的保守结合口袋能够结合各种
配体，如脂质 DHPE、DHPS、 DHPG、DHPA等 [15]。
然而，有 NMR实验数据表明，PE、 GDP、 GTP在
pH 7.4[20]条件下不和 RKIP产生相互作用，但是有
文献报道在 pH 4.6条件下可以得到 RKIP与 PE的
复合物晶体结构 [15]，RKIP与其他配体在低 pH值
(pH≤5.5)下也可以形成复合物晶体，这说明配体结
合口袋的三维构象和动力学对 pH变化较敏感。
Beshir等 [21]用 western-blot方法验证了 locostatin可
以共价结合RKIP，干扰RKIP与两个激酶蛋白 (Raf-1
激酶和 Grk-2激酶 )的相互作用。值得一提的是，
locostatin的结合并不影响 RKIP与另外两个激酶蛋
白 (kB激酶 α抑制蛋白和 β激酶 1生长因子 )的相
互作用，说明 RKIP与不同激酶蛋白相互作用的位
表1 RKIP结合配体类型
配体类型 名称 缩写
脂质 o-phosphorylethanolamine PE
1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine DHPE
dihexanoylphosphatidylglycerol DHPG
dihexanoylphosphatidylserine DHPS
dihexanoylphosphatidic acid DHPA
核苷酸 guanosine triphosphate GTP
guanosine diphosphate GDP
cyclic adenosine monophosphate cAMP
flavin mononucleotide FMN
磷酸化的氨基酸 phosphoserine Pser
phosphothreonine Pthr
phosphotyrosine Ptyr
无机磷酸盐 acetate
cacodylate
有机小分子 N-(2,4-dinitrophenyl)-2,3,4,5,6-pentafluorobenzohydrazide Cpd26
N-{[(2-bromo-4-nitrophenyl)amino]carbonothioyl}-3-(2-thienyl)-acrylamide Cpd48
4-{4-[(2,4-dinitrophenyl)amino]phenyl}amino)-4-oxo-2-butenoic acid Cpd96
吗啡衍生物 morphine-3-glucuronide M3G
morphine-6-glucuronides M6G
烷酮类衍生物 locostatin
生命科学 第25卷726
点不同。质谱 (MS)研究结果表明，locostatin结合
RKIP后，RKIP配体结合口袋上的 His86发生烷基
化，从而在立体化学空间上阻碍了口袋内其他氨基
酸与蛋白激酶的结合。该项研究表明，我们可以设
计小分子探针来调控 RKIP与激酶蛋白的相互作用，
从而为研发用于治疗细胞信号转导异常相关疾病的
药物提供理论依据。
Shemon等 [22]使用高分辨率的异核 NMR技术
筛选 RKIP的潜在配体，发现很多化合物在接近生
理条件下不结合 RKIP，只有 3个有机小分子配体
(Cpd 26、48、96，见表 1)特异性地结合在 RKIP
的口袋内；但这些配体不像磷脂和 DHPE，并不干
扰 RKIP的磷酸化。目前虽然已经验证了 RKIP与
很多配体的结合部位在保守结合口袋，但是配体的
种类少，而且这些配体是否在体内也与 RKIP结合，
以及这些配体是否与 RKIP介导的信号转导途径相
关等问题还需要进一步的研究。
3　RKIP与细胞信号转导
RKIP不仅能够结合小分子配体化合物，也能
够结合蛋白质，如 Raf-1、MEK和 ERK激酶 [6,23]。
Yeung等 [24]发现，Raf-1激酶主要通过其结构域 I
和 II 结合 RKIP (图 2A)，而 RKIP的多个蛋白区域
参与结合 Raf-1，主要位于 RKIP的 BspEI-PpuMI
片段 (K77-G108)上 (图 2B)。RKIP与 Raf-1结合后，
可以阻止 Raf-1的 N区 (331~349 a.a.)被 Ras激酶
磷酸化，导致MEK与 Raf-1分离，从而阻止MEK
的磷酸化和激活。当受到生长因子的刺激时，Raf-1
从 RKIP上释放，从而激活了 MEK-ERK通路。
Raf-1 N区 (331~349 a.a.)的 S338YY341部位的磷酸化
后会增强其与 RKIP的结合，抑制MEK的活化 [17,25]。
但是，rRKIP结合 DHPE配体后，就不再与 Raf-1
发生相互作用，表明 RKIP需要一个完全处于自由
状态的口袋结合 Raf-1[10,26]。此外，文献报道 rRKIP
的突变体 P74L也会影响 rRKIP与 Raf-1的结合，
但不影响 rRKIP结合 DHPE[15]。这些研究结果表明，
rRKIP结合磷脂的位点不同于激酶结合位点，或者
至少部分口袋残基会间接或者直接影响到 rRKIP与
Raf-1的结合 [20]。因此，Raf-1结合 RKIP是复杂的，
结合位点也需要进一步的确定。要理解 RKIP与
Raf1蛋白的相互作用机理，确定 RKIP与 Raf1的
相互作用位点和关键氨基酸，以及结合强度和空间
结构等相互作用信息还需要开展深入的研究。
RKIP蛋白的 Ser153被 PKC磷酸化后，可以
改变 RKIP作用的底物蛋白，使得 RKIP脱离 Raf1，
转而与 Grk2 结合，这对于 RKIP交叉调控MAPK
信号通路和 GPCR信号通路至关重要。Lorenz等 [7]
通过免疫共沉淀方法证明磷酸化后的 RKIP 能与
Grk2的氨基末端 (1~190 a.a.)结合。但是，磷酸化
前的 RKIP与 Raf1之间，磷酸化后的 RKIP与 Grk2
之间的相互作用机理，以及 RKIP蛋白磷酸化前后
的空间结构、动力学等构象变化特征，目前的研究
还不清楚，有关这方面的文献报道也很少。
此外，RKIP通过抑制上游激酶 TAK-1 (transfor-
ming growth factor B-activated kinase-1)、NIK (NF-
κB-inducing kinase)、IKK (IκB phosphorylation by
A: Raf-1激酶结合RKIP的结构区域；B: RKIP 结合Raf-1的结构区域
图2 Raf-1与RKIP结合域分析图[24]
吴智华，等：Raf激酶抑制蛋白的结构与功能研究进展第7期 727
IκB kinase)来抑制 NF-κB信号通路 [8]。这样的抑制
作用会导致下游抗凋亡基因受到抑制，使得细胞诱
导凋亡的化学疗法变得敏感 [9,27]。因为 RKIP可以
和 NF-κB信号通路的多种核心成分发生相互作用，
所以 RKIP可能作为支架蛋白，促进形成多组分蛋
白复合物。随后的研究也证明，RKIP和 IKK复合
物的上游激活物 TRAF6相互作用，从而促进癌细
胞中TAK1蛋白的泛素化 [28]。 Beshir等 [29]研究表明，
RKIP通过负调节 NF-κB控制肿瘤细胞的侵袭。
细胞信号的正常转导和调控平衡是维持机体健
康的基础，信号转导通路的紊乱 (过度激活或过度
抑制 )可以引发多种疾病。因此，细胞信号传递的
研究一直受到生物医学领域的高度重视。RKIP是
信号级联通路的调节子，交叉调控 MAPK通路、
GPCR通路和 NF-κB信号通路。这些信号通路是细
胞生命活动中非常重要的信号转导通路，它们的失
调与人类许多疾病密切相关，如阿尔茨海默症、糖
尿病、黑色素瘤、乳腺癌等等 [30-31] 。因此，研究
RKIP的结构和功能不仅可以从分子水平上理解
RKIP调控MAPK通路、GPCR通路和 NF-κB信号
通路的分子机制和结构基础，而且对于揭示人类重
大疾病的分子机制以及研发用于细胞信号转导异常
相关疾病的药物，都有着极其重要的科学意义和潜
在的应用价值。
4　RKIP与肿瘤
肿瘤转移 (metastasis)是一个复杂的、多步骤的、
癌细胞和宿主相互作用的过程。RKIP作为一个新
的转移抑制因子，可以抑制前列腺癌、人乳腺癌和
肺癌细胞的转移 (图 3)，已经成为一个新的癌症诊
断标志物 [32]。在转移的前列腺癌细胞系中，RKIP
的 mRNA表达水平明显低于非转移的前列腺癌；
而在良性组织中 RKIP表达水平最高。因此，RKIP
与前列腺癌的转移密切相关。Fu等 [33]研究发现，
在转移的前列腺癌细胞中增加 RKIP的表达，可降
低其体外侵袭力；而在非转移的癌细胞中减少
RKIP表达能增强它们的体外浸润能力，从而揭示
了在体外 RKIP的表达与前列腺癌细胞的浸润作用
呈负相关。在转移细胞中 RKIP表达水平呈现显著
的下调趋势，其表达的丧失可促进转移的发生。日
益增多的研究表明，RKIP作为转移抑制因子，能
够阻止肿瘤细胞转移，在多种类型的肿瘤中起着重
要的调节作用 [34-43]。因此，研究 RKIP调节肿瘤转
移的机制，对肿瘤的诊断和治疗有重要意义。
5　结语与展望
目前虽然已测定出多个种属 RKIP，以及 RKIP
与配体复合物的结构，但是磷酸化后 RKIP的结构
特性，及其与配体的相互作用还未见报道，而且已
报道的配体对 RKIP介导的信号通路的调节功能也
不清楚。为了更好地从分子水平上理解 RKIP交叉
调控MAPK信号通路和 GPCR信号通路的分子机
制和结构基础，揭示人类重大疾病 (肿瘤 )的分子
机制以及研发用于细胞信号转导异常相关疾病的药
物，还需要开展 RKIP磷酸化前后的结构、动力学
变化特征，与配体的相互作用研究，以及 RKIP结
合的小分子配体对 RKIP/Raf-1和磷酸化 RKIP/Grk2
相互作用的调控机制研究。
RKIP在临床上已成为肿瘤诊断的生物标记物。
由于 RKIP在细胞信号和肿瘤转移方面的调控作用，
目前国内外有很多课题组正在研究 RKIP在生理学
和病理学上的作用机制。未来的研究领域将包括以
下：(1)明确 RKIP的缺失促进转移的机制；(2)通
过临床动物体内实验探讨 RKIP缺失引起疾病的治
疗。随着我们对 RKIP的深入了解，这些问题的解
决将为肿瘤研究提供新的理论，并为肿瘤治疗提供
有效的措施。
[参　考　文　献]
[1] Bernier I, Tresca JP, Jolles P. Ligand-binding studies with
a 23 kDa protein purified from bovine brain cytosol.
Biochim Biophys Acta, 1986, 871(1): 19-23
[2] Bollengier F, Mahler A. Localization of the novel
neuropolypeptide h3 subsets of tissues from different
species. J Neurochem, 1988, 50(4): 1210-4
[3] Cornwall GA, Tulsiani DR, Orgebin-Crist MC. Inhibition
图内方括号数字为参考文献编号
图3 RKIP调节多种肿瘤转移
生命科学 第25卷728
of the mouse sperm surface α-D-mannosidase inhibits
sperm-egg binding in vitro. Biol Reprod, 1991, 44(5):
913-21
[4] Perry AC, Hall L, Bell AE, et al. Sequence analysis of a
mammalian phospholipid-binding protein from testis and
epididymis and its distribution between spermatozoa and
extracellular secretions. Biochem J, 1994, 301(Rt 1): 235-
42
[5] Seddiqi N, Bollengier F, Alliel PM, et al. Amino acid
sequence of the Homo sapiens brain 21-23-kDa protein
(neuropolypeptide h3), comparison with its counterparts
from Rattus norvegicus and Bos taurus species, and
expression of its mRNA in different tissues. J Mol Evol,
1994, 39(6): 655-60
[6] Yeung K, Seitz T, Li S, et al. Suppression of Raf-1 kinase
activity and MAP kinase signalling by RKIP. Nature,
1999, 401(6749): 173-7
[7] Lorenz K, Lohse MJ, Quitterer U. Protein kinase C
switches the Raf kinase inhibitor from Raf-1 to GRK-2.
Nature, 2003, 426 (6966): 574-9
[8] Yeung KC, Rose DW, Dhillon AS, et al. Raf kinase
inhibitor protein interacts with NF-κB-inducing kinase
and TAK1 and inhibits NF-κB activation. Mol Cell Biol,
2001, 21(21): 7207-17
[9] Chatterjee D, Bai Y, Wang Z, et al. RKIP sensitizes
prostate and breast cancer cells to drug-induced apoptosis.
J Biol Chem, 2004, 279(17): 17515-23
[10] Granovsky AE, Rosner MR. Raf kinase inhibitory protein:
a signal transduction modulator and metastasis suppressor.
Cell Res, 2008, 18(4): 452-7
[11] Schoentgen F, Jolles P. From structure to function:
possible biological roles of a new widespread protein
family binding hydrophobic ligands and displaying a
nucleotide binding site. FEBS Lett, 1995, 369(1): 22-6
[12] Banfield MJ, Barker JJ, Perry AC, et al. Function from
structure? The crystal structure of human phosphatidy-
lethanolamine-binding protein suggests a role in
membrane signal transduction. Structure, 1998, 6(10):
1245-54
[13] Simister PC, Banfield MJ, Brady RL. The crystal structure
of PEBP-2, a homologue of the PEBP/RKIP family. Acta
Crystallogr D Biol Crystallogr, 2002, 58: 1077-80
[14] Zeng L, Imamoto A, Rosner MR. Raf kinase inhibitory
protein (RKIP): a physiological regulator and future
therapeutic target. Expert Opin Ther Targets, 2008,
12(10): 1275-87
[15] Serre L, Vallee B, Bureaud N, et al. Crystal structure of
the phosphatidylethanolamine-binding protein from
bovine brain: a novel structural class of phospholipid-
binding proteins. Structure, 1998, 6(10): 1255-65
[16] Granovsky AE, Clark MC, McElheny D, et al. Raf kinase
inhibitory protein function is regulated via a flexible
pocket and novel phosphorylation-dependent mechanism.
Mol Cell Biol, 2009, 29(5): 1306-20
[17] Bucquoy S, Jolles P, Schoentgen F. Relationships between
molecular interactions (nucleotides, lipids and proteins)
and structural features of the bovine brain 21-kDa protein.
Eur J Biochem, 1994, 225(3): 1203-10
[18] Tavel L, Jaquillard L, Karsisiotis Al, et al. Ligand binding
study of human PEBP1/RKIP: interaction with nucleotides
and Raf-1 peptides evidenced by NMR and mass
spectrometry. PLoS One, 2012, 7(4): e36187
[19] Atmanene C, Laux A, Glattard E, et al. Characterization
of human and bovine phosphatidylethanolamine-binding
protein (PEBP/RKIP) interactions with morphine and
morphine-glucuronides determined by noncovalent mass
spectrometry. Med Sci Monit, 2009, 15(7): BR178-87
[20] Shemon AN, Eves EM, Clark MC, et al. Raf kinase
inhibitory protein protects cells against locostatin-
mediated inhibition of migration. PLoS One, 2009, 4(6):
e6028
[21] Beshir AB, Arqueta CE, Menikarachchi LC, et al.
Locostatin disrupts association of Raf kinase inhibitor
protein with binding proteins by modifying a conserved
histidine residue in the ligand-binding pocket. For
Immunopathol Dis Therap, 2011, 2(1): 47-58
[22] Shemon AN, Heil GL, Granovsky AE, et al. Characteriza-
tion of the Raf kinase inhibitory protein (RKIP) binding
pocket: NMR-based screening identifies small-molecule
ligands. PLoS One, 2010, 5(5): e10479
[23] Saab F, Routier S, Mérour J-Y, et al. Comparison of the
efficiencies of two TR-FRET methods to detect in vitro
natural and synthesized inhibitors of the Raf/MEK/ERK
signaling pathway. Int J High Throughput Screen, 2010, 1:
81-98
[24] Yeung K, Janosch P, McFerran B, et al. Mechanism of
suppression of the Raf/MEK/extracellular signal-regulated
kinase pathway by the raf kinase inhibitor protein. Mol
Cell Biol, 2000, 20(9): 3079-85
[25] Simister PC, Burton AM, Brady RL. Phosphotyrosine
recognition by the Raf kinase inhibitor protein. For
Immunopathol Dis Therap, 2011, 2(1): 59-70
[26] Rath O, Park S, Tang HH, et al. The RKIP (Raf-1 kinase
inhibitor protein) conserved pocket binds to the phosphory-
lated N-region of Raf-1 and inhibits the Raf-1-mediated
activated phosphorylation of MEK. Cell Signal, 2008,
20(5): 935-41
[27] Al-Mulla F, Bitar MS, Feng J. A new model for Raf kinase
inhibitory protein induced chemotherapeutic resistance.
PLoS One, 2012, 7(1): e29532
[28] Tang H, Park S, Sun SC, et al. RKIP inhibits NF-κB in
cancer cells by regulating upsteream signaling components
of the IκB kinase complex. FEBS Lett, 2010, 584(4): 662-
8
[29] Beshir AB, Ren G, Magpusao AN, et al. Raf kinase
inhibitor suppresses nuclear factor-κB-dependent cancer
cell invasion through negative regulation of matrix
metalloproteinase expression. Cancer Lett, 2010, 299(2):
137-49
[30] Dhillon AS, Hagan S, Rath O, et al. MAP kinase signalling
pathways in cancer. Oncogene, 2007, 26(22): 3279-90
[31] Spieqelberg BD, Hamm HE. Roles of G-protein-coupled
receptor signaling in cancer biology and gene transcription.
Curr Opin Genet Dev, 2008, 17(1): 40-4
吴智华，等：Raf激酶抑制蛋白的结构与功能研究进展第7期 729
[32] Keller ET, Fu Z, Brennan M. The biology of a prostate
cancer metastasis suppressor protein: Raf kinase inhibitor
protein. J Cell Biochem, 2005, 94(2): 273-8
[33] Fu Z, Smith PC, Zhang L, et al. Effects of raf kinase
inhibitor protein expression on suppression of prostate
cancer metastasis. J Nat Cancer Inst, 2003, 95(12): 878-89
[34] Al-Mulla F, Hagan S, Behbehani AI, et al. Raf kinase
inhibitor protein expression in a survival analysis of
colorectal cancer patients. J Clin Oncol, 2006, 24(36):
5672-9
[35] Hagan S, Al-Mulla F, Mallon E, et al. Reduction of Raf-1
kinase inhibitor protein expression correlates with breast
cancer metastases. Clin Cancer Res, 2005, 11(20): 7392-7
[36] Schuierer MM, Bataille F, Weiss TS, et al. Raf kinase
inhibitor protein is downregulated in hepatocellular
carcinoma. Oncol Rep, 2006, 16(3): 451-6
[37] Schuierer MM, Bataille F, Hagan S, et al. Reduction in
Raf kinase inhibitor protein expression is associated with
increased Ras extracellular signal regulated kinase
signaling in melanoma cell lines. Cancer Res, 2004,
64(15): 5186-92
[38] Lopez M, Maroc N, Kerangueven F, et al. Coexpression of
the genes for interleukin and its receptor without apparent
involvement in the proliferation of acute myeloid leukemia
cells. Exp Hematol, 1991, 19(8): 797-803
[39] Martinho O, Faloppa CC, Neto CS, et al. Loss of RKIP
expression during the carcinogenic evolution of endometrial
cancer. J Clin Pathol, 2012, 65(2): 122-8
[40] Jia B, Liu H, Kong Q, et al. RKIP expression associated
with gastric cancer cell invasion and metastasis. Tumour
Biol, 2012, 33(4): 919-25
[41] Zaravinos A, Chatziioannou M, Lambrou GI, et al.
Implication of RAF and RKIP genes in urinary bladder
cancer. Pathol Oncol Res, 2011, 17(2): 181-90
[42] Fu Z, Kitagawa Y, Shen R, et al. Metastasis suppressor
gene Raf kinase inhibitor protein (RKIP) is a novel
prognostic marker in prostate cancer. Prostate, 2006,
66(3): 248-56
[43] Martinho O, Granja S, Jaraquemada T, et al. Downregulation
of RKIP is associated with poor outcome and malignant
progression in gliomas. PLoS One, 2012, 7(1): e30769