全 文 ：第25卷 第7期
2013年7月
Vol. 25, No. 7
Jul., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)07-0669-07
磷脂酸磷酸酶与中性脂肪代谢调控
房志家，陈　婷，赵　敏，黄志伟*
(东华大学化学化工与生物工程学院，上海 201620)
摘　要：中性脂肪主要指三酰甘油 (triacylglycerol, TAG)，是动植物细胞贮脂的主要形式。TAG约占人体
脂类的 95%，它的合成与动员是能量平衡调节的主要环节，而这一调节的失衡是诱发肥胖，产生高血压、
心脏病及皮下脂肪丢失等疾病的主要原因。油脂代谢受到油脂基因所编码的脂肪相关调节酶的直接调控，
中性脂肪代谢过程有高度的真核系统保守性。磷脂酸磷酸酶 (phosphatidate phosphatase, PAP)也称脂素，相
关基因 PAH1 (酿酒酵母 )、LPIN1、LPIN2、LPIN3 (哺乳动物 )是研究人员近年确定的一类中性脂肪代谢
调控的关键基因。相关的研究为进一步了解脂肪代谢有关疾病提供了一个重要线索，并且可能为研发控制
脂肪代谢的新药提供新靶点。就近年 PAP的相关研究主要成果进行概述。
关键词：磷脂酸磷酸酶；脂肪代谢；分子调控
中图分类号：Q591.5 文献标志码：A
Phosphatidate phosphatase and regulation of neutral fat metabolism
FANG Zhi-Jia, CHEN Ting, ZHAO Min, HUANG Zhi-Wei*
(College of Chemistry, Chemical Engineering and Biotechnology, Donghua University, Shanghai 201620, China)
Abstract: Neutral fat mainly means triglyeride (TAG), which is a principal component of fat storage in animal and
plant cells. Nearly 95 percent of fat is TAG in human. Its biosynthesis and mobilization are very important in the
regulation of energy balance. When the balance is broken, it will induce hypertension, cardiopathy, subcutaneous fat
loss and other related diseases in human. The fat-regulatory enzymes, which are encoded by fat mass and obesity
associated gene, directly regulate the lipid metabolism. The metabolism process of neutral fat is highly conserved in
eukaryon. Phosphatidate phosphatase (PAP) is called as lipin. Recently, its related genes PAH1 (in Saccharomyces
cerevisiae), LPIN1, LPIN2, LPIN3 (in mammalian) are confirmed to be the key ones in regulation of neutral fat
metabolism. These studies give us a clue for further revealing and knowing the diseases relevant to fat metabolism,
and also provide us some new targets for research and development of new drugs to control the fat metabolism. This
review summarizes the main research achievements of PAP in recent years.
Key words: phosphatidate phosphatase (PAP); lipid metabolism; molecular regulation
收稿日期：2012-10-11； 修回日期：2013-07-01
基金项目：国家自然科学基金项目(31100549)；上海
浦江基金项目(11PJ1400100)；中央高校基本科研业务
费专项资金项目(2011D10512)；中央高校基本科研业
务费专项资金项目(13D110528)
*通信作者：E-mail: zhiweih@dhu.edu.cn；Tel: 021-
67792911
磷脂酸磷酸酶 (PAP) EC 3.1.3.4，是一类重要
的去磷酸酶，因其能够将底物磷脂酸 (phosphatidic
acid, PA)去磷酸化而命名，PAP通过其自身的去磷
酸化活性调节三酰甘油合成通路中磷脂 PA向二酰
甘油 (diacylglycerol, DAG)的转变。DAG是三酰甘
油 (TAG)合成的前体，同时也是其他脂类，如磷脂
酰肌醇 (PI)等的重要前体，因此，PAP的活性直接
影响了 TAG的合成，也对其他以 PA及 DAG为前
体的生物合成有着重要影响。在 TAG的合成中，
如图 1中所示，甘油 3磷酸经过两步转酰基作用合
成 PA，PA再经 PAP去磷酸化转变为 DAG，后经
转酰基作用合成中性脂肪 TAG，PAP在这一过程中
起着十分重要的作用，是 TAG合成通路的关键酶 [1]。
生命科学 第25卷670
研究表明中性脂肪代谢的紊乱很大程度上与 PAP活
性调节的失衡有关 [2-5]。
细胞内的 PAP活性调控是一个多水平、多因
子的调控，包括转录表达水平调控、翻译后修饰、
磷酸激酶的磷酸化修饰、磷酸酶的去磷酸化作用、
亚细胞定位及辅酶因子结合等。另据 Carman等 [1]、
Oshiro等 [6]综述报道，外源化合物肌醇及细胞的生
长期也对酵母 PAP的表达、活性有重要的影响。
PAP在多种生物中存在，具有高度的保守性，本文
针对生物体内特别是酵母细胞内 PAP相关研究的现
状进行阐述。
1　PAP的结构与功能
在三酰甘油合成通路中，主要由 PAP催化 PA
的去磷酸化，PAP由 PAH1(酿酒酵母 )、LPIN1、
LPIN2、LPIN3 (哺乳动物 )基因编码，长约 862~890
个氨基酸残基，分子量约为 95~98 kDa[1,6]。哺乳动
物与酵母的 PAP酶在结构和功能上有着高度的保守
性，具有两个高度保守的结构域，分别为 N末端的
Lipin_N结构域 [7]和靠近 C末端的 HAD_Like (Halo-
acid dehalogenase-Like) 结构域，N末端的 Lipin_N
在小鼠 Lipin1中是脂肪调节功能的关键结构域 [8]。
HAD_Like结构域是卤酸脱卤酶样水解酶结构域超
家族的一员，HAD_Like超家族包括 L-2-卤酸脱卤
酶、环氧化物水解酶、磷酸丝氨酸磷酸酶、磷酸甘
露糖酶、磷酸乙醇酸磷酸酶、P型 ATP酶等 [9-10] 。
Mg2+是 PAP酶结合底物 PA并将底物 PA转化
为 DAG的重要辅酶因子，而位于 HAD_Like结构
域上的 DXDX (T/V)催化模体是结合 Mg2+的重要
结构，DXDX (T/V)催化模体上的天冬氨酸 D398、
D400是 Pah1p结合底物 PA的关键位点，两个位点
同时突变为 D398E、D400E，Pah1p活性将降低
99.9%以上 [11]。而 PAP上众多的磷酸化位点是 PAP
具有去磷酸化功能的基础。
2　PAP活性调控机制
2.1　PAP表达及翻译后修饰
生物体内的 PAP调控可分为转录表达调控和
翻译后修饰两个水平。在转录水平，糖皮质激素受
体 (glucocorticoid receptor, GR) [12–15]、固醇调节元件
结合蛋白 -1 (sterol regulatory element-binding proteins
1, SREBP-1)[16-17]、cAMP响应元件结合蛋白 (adenosine
35 cyclic monophosphate response element-binding
protein, CREBP)[17]会与 LPIN1启动子结合来调控
LPIN1的转录表达，而在酵母等低等的真核细胞中，
则主要受位于 PAH1启动子上游的 Zn2+介导的锌离
子响应激活序列的调控 [18]。在翻译后修饰水平上，
PAP的磷酸化和去磷酸化修饰直接影响 PAP活性，
在哺乳动物中，LPIN1编码的 PAP酶会受到哺乳动
物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin,
mTOR)磷酸化修饰。近来也有报道，以 C末端结
构域核膜磷酸酶 -1 (C-terminal domain nuclear envelope
phosphatase 1, CTDNEP1)和核膜磷酸酶 1调控底物
(nuclear envelope phosphatase 1-regulatory subunit 1,
NEP1-R1)共同调控 LPIN1的去磷酸化 [19]。而在酵
母中，PAH1编码的 PAP酶活性受 Nem1p-Spo7p磷
酸复合物和磷酸激酶 Cdc28p的调控，Pah1p在
Nem1p-Spo7p磷酸复合物的作用下去磷酸化而具有
磷脂酸磷酸酶活性，相反，Pah1p在磷酸激酶
Cdc28p 的作用下磷酸化而失去磷脂酸磷酸酶活
性 [20]。
2.2　药物剂量依赖抑制行为与PAP酶抑制剂
Mg2+是 Pah1p发挥 PAP活性所必需的辅酶因
子 [20]，以Mg2+作辅酶因子的 PAP活性受多种药物
及离子调控，同时会产生不同药物及不同剂量下的
药物依赖性抑制。在酵母中，PAP依据其所在位置
图1 TAG合成通路
房志家，等：磷脂酸磷酸酶与中性脂肪代谢调控第7期 671
不同可分为膜结合态 PAP酶和游离态的 PAP酶。
游离态的 PAP同样也具有一定的磷脂酸磷酸酶活
性，膜结合态 PAP和游离态 PAP都需要Mg2+作为
辅酶因子才具有活性，同时两者都具有药物剂量依
赖性抑制行为，即在具有Mg2+时，不同浓度的药
物如普洛萘尔会使膜结合态 PAP具有活性，而游离
态 PAP则受到抑制；改变药物浓度，两者受抑制情
况会颠换过来，而金属螯合剂 EDTA的加入也会产
生相同的药物剂量依赖抑制行为 [21]。
普洛萘尔是近几年发现的一类重要 PAP酶活
性抑制剂，受克伦特罗、4-硝基苯磺酸钠、N-乙
基马来酰亚胺、苯甲酰甲醛等药物及 ZnCl2、Ca
2+、
Co2+、HgCl2、Mn
2+、NaF等影响，除此之外生物油
脂成分也对 PAP的活性有较大的影响 [20-28]。
2.3　磷酸化和去磷酸对PAP的定位及活性调控
在酵母中，膜结合态的 Pah1p是依靠附着在核
膜及内质网上的 Nem1p和 Spo7p招募 [20,29]，并由
Nem1p对 Pah1p进行去磷酸化，使 Pah1p形成亲
脂亲水性螺旋 N末端结构与内质网结合。Nem1p-
Spo7p复合物是 Pah1p具有 PAP活性的关键，同时
也是 Pah1p结合内质网的媒介。Nem1p-Spo7p复合
物的缺失将导致 Pah1p无法附着在内质网上，从而
丧失 PAP活性。人类中同样存在 Nem1p和 Spo7p
的同源类似物 CTDNEP1和 NEP1-R1[19,30]。
在酵母中，Pah1p在磷酸激酶 Cdc28p (cyclin-
dependent kinase 1, CDK1)的作用下磷酸化而失去
PAP酶活性，除此之外，Pho85p也能对 Pah1p进行
磷酸化 [20]。Cdc28p和 Pho85p对 Pah1p进行磷酸
化的主要位点为 Ser110、Ser114、Ser168、Ser602、
Thr723、Ser744、Ser748等七个关键位点，七个位
点同时突变将使 Pah1p无法通过 Nem1p-Spo7p复
合物与内质网结合，丧失 PAP酶活性 [31]。而在人
类及其他哺乳动物中，LPIN1编码的 PAP酶则主要
受 mTOR磷酸化修饰。磷酸化修饰是 PAP转移定
位的关键，没有进行磷酸化修饰的 PAP酶将无法被
Nem1p-Spo7p复合物招募并与内质网结合。
3　PAP活性失调与中性脂类为主的脂类合成
失衡
PAP活性失调主要发生在转录水平和翻译后修
饰上。在转录水平上，ZRE元件缺失突变将影响
PAH1的转录，导致 PAH1表达量减少，进而使
PAP活性急剧下降 [18]。在翻译后修饰上，Nem1p
和 Spo7p的缺失将影响 PAP的激活 [20,29]，而 Cdc28p
和 Pho85p丧失对 PAP的磷酸化修饰能力的将直接
导致 PAP活性失调 [20,31]。
中性脂肪 TAG的从头合成主要分为甘油一酯
(monoglyceride, MAG)途径及 TAG途径：包括甘油
的磷酸化、由脂酰 CoA提供脂酰基并在脂酰的作
用下进行的脂酰化、最后经过磷脂酸磷酸酶的作用
进行的脱磷酸化，最后转变为 DAG、TAG。TAG
合成的最重要的两个中间产物和前体分别为 PA和
DAG；TAG合成受多种酶调控，其中起主要调控
作用的酶是 PAP。PAP的活性直接影响 PA与 DAG
的水平，进而影响 TAG的合成。TAG合成是脂类
合成的重要组成部分，TAG合成通路与多种以
CDP-DAG为核心的脂类合成通路共通，这其中就
包括磷脂酰肌醇 (PI)、磷脂酰胆碱 (PC)、磷脂酰乙
醇胺 (PE)、磷脂酰丝氨酸 (PS)等脂类的合成，TAG
合成通路中 PA、DAG、CDP-DAG是这些脂类合成
的重要前体 [32-33]。PA、DAG、CDP-DAG的水平直
接受 PAP活性影响，PAP活性失调将直接导致以
TAG合成代谢为主的多种脂类合成的失衡，进而诱
发肥胖，产生高血压、心脏病及皮下脂肪丢失等疾病。
4　酵母中PAP的同工酶与拮抗蛋白
4.1　磷脂酸磷酸酶PAP及同工酶在酿酒酵母TAG合
成中起着至关重要的作用
酵母中的磷脂酸磷酸酶主要包括 PAP1和
PAP2两大类 [17]。由酵母 PAH1基因编码的 Pah1p
属于 PAP1类；由 DPP1基因编码的焦磷酸盐磷酸
酶 DPP1p和由 LPP1编码的溶血性磷脂酸磷酸酶
LPP1p属于 PAP2类，两者都具有三个保守结构域，
分别为 KXXXXXXRP (Domain 1)、PSGH (Domain
2)、SR-XXXXXHXXXD (Domain 3) [22,34-35]。酿酒酵
母细胞内的 PAP酶活性主要由 Pah1p提供， PAH1
的缺陷将导致稳定期生长的酵母中 TAG含量减少
90%以上 [20]。在三酰甘油合成过程中，DPP1p和
LPP1p针对 DAG-P-P及 DAG-P-P-P型磷脂进行去
磷酸化，完善了中性脂肪合成中的去磷酸化通路，
实现了多磷酸基团磷脂的多步去磷酸化反应。除此
之外，一类新的有别于 PAP1和 PAP2的磷脂酸磷
酸酶的编码基因 APP1最近被发现，该基因在
lpp1Δdpp1Δpah1Δ缺陷酿酒酵母中的高表达将能使
酵母磷脂酸磷酸酶活性有所恢复 (其 PAP活性约为
缺陷型酵母的 10倍 )，而当 lpp1Δdpp1Δpah1Δ缺陷
型酵母中敲除 APP1基因，酵母磷脂酸磷酸酶活性
将彻底丧失 [36]。APP1基因所编码的 App1p具备
生命科学 第25卷672
PAP1和 PAP2所不具备的一些生物学功能，如调控
酵母的内吞作用。App1p的表达和调控在酵母的内
吞和液泡运输中发挥着重要作用 [37]。
4.2　Pah1p与Dgk1p的拮抗作用
DGK1编码的 Dgk1p在酵母 TAG合成中同样
起着重要的调控作用，是 PA和 DAG水平调控的
重要调控元件，能将 DAG催化转变为 PA[38-39]。
Pah1p能将 PA脱磷酸化转变为 DAG，而 Dgk1p是
这一反应的逆反应酶，Dgk1p的存在对于维持中性
脂肪在酵母中的平衡提供保障。Dgk1p能够很大程
度地抵抗 Pah1p的活性，过表达 DGK1会降低 PAP
活性，表现出类似于 PAH1缺陷的表型，而当酵母
缺乏 DGK1基因则能一定程度上弥补由于 PAH1缺
陷造成的生长缺陷或核膜、内质网膜等失常现象。
不过 DGK1、PAH1双缺陷仍然对温度敏感，TAG
水平依然较低。Dgk1p主要是通过控制 PA水平来
抑制 Pah1p的 PAP酶活性，DGK1的过表达使 PA
过度积累，而 PA的过度积累则会造成磷脂合成相
关基因的上调，并在 PAH1缺陷型酵母中能够增加
膜的生物合成，即使 PAH1具有完整的基因，也会
由于 PA的过度积累而造成核膜、内质网膜失常；
而当 DGK1缺陷时，不会由于 PAH1的缺陷而使
PA过度积累，从而维持了核膜和内质网膜的正常
形态 [40]。Dgk1p将 DAG转变为 PA反应中，主要
由 CTP 供能而非 ATP，Dgk1p 需要消耗 CTP 将
DAG转变为PA，过量的PA是膜形成过剩的原因 [39]。
所有的这些数据证明，PAH1是 DGK1天然的拮抗
剂 [39]，Pah1p与 Dgk1p共同维持酵母细胞内中性脂
肪 TAG的代谢平衡。
5　PAP在维持酵母营养代谢平衡及正常生理
功能中具有重要作用
5.1　PAP对营养代谢相关基因的调控具有重要作用
酵母 Pah1p酶除在酵母脂类相关合成代谢中起
着重要的调控作用外，还参与多种含 UASINO元件
营养代谢相关基因的调控，通过 Pah1p、PA、DAG
和囊相关蛋白同系物 Scs2p与抑制子 Opi1p形成的
复合物，阻止抑制子 Opi1p进入细胞核，同时
Opi1p由内质网转移到核膜需要 Pah1p的参与。当
细胞中缺乏肌醇时，含 UASINO元件的营养代谢相
关基因将获得最大限度的表达，同时，Pah1p也被
磷酸化缺乏催化活性。当酵母中存在肌醇时，通过
激活 Pah1p活性来介导 PA浓度的下降，使 Opi1p
从 PA-DAG-Scs2p复合体中脱离进入细胞核，与结
合 UASINO元件的 Ino2p-Ino4p复合体相结合，抑制
含 UASINO元件的营养代谢相关基因的表达
[20,41]。
5.2　PAP的其他重要的生物学功能
PAH1不仅参与脂类的合成及一些营养相关代
谢调控，PAH1还对酵母的正常生长及线粒体呼吸
作用、酵母脂毒性和酵母细胞核膜、内质网膜等的
正常生长及油滴的生物合成也有着重要作用。
5.2.1　PAP在维持酵母正常生长和代谢中扮演着重
要角色[7,12,40]
PAH1突变会导致酵母在35 ℃、37 ℃生长缓慢，
而在 25 ℃正常。DPP1、LPP1基因突变对温度敏
感影响不大，三者同时突变，对温度极度敏感。
PAH1基因的缺失同时也会造成酿酒酵母碳源利用
率的下降，在以甘油作为碳源的培养基中，缺失
PAH1基因的酵母生长缓慢甚至难以生长，而野生
型酵母生长正常，这主要是因为在以甘油而非葡萄
糖作为碳源的培养基中，不饱和脂肪酸是酵母生长
及以线粒体内脂肪酸氧化呼吸作用的主要能量供应
来源。不同的不饱和脂肪酸对于维持酵母的生长和
呼吸有不同的效率，而由 PAH1缺陷引起的 TAG、
DAG贫乏影响了酵母内不同脂肪酸的组成，降低
了酵母的生长和呼吸效率 [20]。
5.2.2　PAP在抵抗脂毒胁迫中起重要作用
PAH1缺陷型酵母对外界的过量的脂肪酸敏感，
而这些脂肪酸对 PAH1缺陷型酵母是有毒害作用的，
其毒性敏感程度依次是：棕榈油酸 >油酸 >棕榈酸，
0.5 mmol/L棕榈油酸已达到致死剂量。而野生型酿
酒酵母能够有效抵抗外界脂毒胁迫，维持酵母正常
生长，相反还会因为外界的过量的脂肪酸而诱导
Pah1p的活性增加，促进 TAG的合成，有效降低过
量脂肪酸对细胞的损伤 [42]。
5.2.3　PAH1在中性脂类贮存、维持正常细胞形态
中扮演着重要角色
脂滴是生物细胞中贮藏脂肪，维持细胞内的能
量平衡的重要“细胞器”，脂滴主要由中性脂肪核心、
磷脂单分子层外壳及附着在表面的一些蛋白所构
成 [43-44]。TAG和固醇 (sterol, StE)是中性脂肪核心
的主要成分。PA和DAG是脂滴合成所需重要元件，
PA是磷脂单分子层的重要组成部分，而 DAG则是
招募 perilipin-3等相关因子、集聚脂滴所需的重要
部件 [45-46]。PAH1在以脂滴形式的脂类贮存中扮演
着重要的角色，PAH1所编码的 PAP通过调节 PA
与 DAG的水平来维持细胞内的脂滴的平衡，PAH1
基因缺陷会造成脂滴数量减少约 63%，但总的中性
房志家，等：磷脂酸磷酸酶与中性脂肪代谢调控第7期 673
脂肪却没有减少。同时缺乏 PAH1基因和胆固醇合
成相关基因的话，在酵母细胞中将无法观察到脂滴
的形成 [47]。
从真核生物到多细胞生物，细胞膜融合机制
和机理有着高度的保守性，液泡和细胞膜融合需要
多种因子的参与，并以 Sec17p和 Sec18p作为可溶
性 N-乙基马来亚胺敏感蛋白受体复合物 (soluble
N-ethylmaleimide-sensitive protein receptor complex,
SNARE)引发剂来维持正常的液泡融合。Pah1p的
磷脂酸磷酸酶活性是 SNARE复合物引发胞质溶解
所必需的，除此之外，还需要 Rab GTPase Ypt7p、
HOPs及磷脂代谢调控相关的 DAG和麦芽固醇
(ergosterol)[47]。在高尔基体 -液泡膜融合过程中，
如图 2中所示，Sec17p-SNAREs复合体的 Sec17p
在 Sec18p的作用下与 SNAREs分离，使 SNAREs
与HOPs形成HOPs-SNARE复合体，在HOPs-SNARE
复合体的作用下，从高尔基体产生并附着有 Rab
GTPase Ypt7p的转膜小泡与液泡膜融合。而 Pah1p
的失活会抑制 SNAREs与 Sec18p结合，使 HOPs-
SNARE复合体不能正常形成最终导致以 SNARE引
发剂为基础的胞质溶解功能丧失，使细胞出现液泡
碎片化现象 [47-50]。PA是生物膜系统重要的组分，
PAH1基因缺失还会造成 DAG减少，PA过度积累，
最终造成胞质溶解功能丧失，核膜、内质网等生物
膜的过度增殖等细胞形态异常 [48,51]。
6　PAP在物种间的保守性
PAP并非酵母和人类独有，其他生物同样存在
具有催化 PA去磷酸化活性的酶，并且它们相互间
在结构和功能上有着高度的保守性。人类及其他哺
乳动物的 LPIN1基因编码的 PAP酶与酵母 PAP有
着高度的保守性，同源性检测相似度高达 47%，两
者同样具有 N末端的 LIPIN_N保守结构域和靠近
C末端的 HAD_LIKE超家族保守结构域。较高等
的哺乳动物编码的 PAP与人类的 PAP酶功能和结
构相似度较高，且其相似度远比人类与酵母的要高，
这与物种的进化保持一致 [52]。
7　展望
随着酿酒酵母 PAP研究的不断深入，以 PAH1
为核心的酵母中性脂肪代谢调控网络逐渐完善，这
对于我们了解更复杂的人体脂肪合成、动员及其调
控机制提供了可能。PAH1不仅是酿酒酵母三酰甘
油中的重要调控酶，也是多种营养代谢途径重要的
调控子，PAH1编码的 PAP酶活性调节失衡不仅是
造成酵母体内脂肪合成与代谢失衡的原因，更是众
多与之相关的调控网络及细胞功能异常的原因。另
一方面，因为酵母与人类在三酰甘油合成代谢通路
及 PAP酶在结构和功能方面的高度保守性，以酵母
为主的模式生物相关的研究成果为探索和解决人类
肥胖的相关问题提供参考。
目前对 PAH1蛋白结构与功能解析并未完成，
尚未分析出完整的三级结构，以脂素为核心的庞大
且复杂的信号转导及基因表达调控网路还需进一步
揭示。此外，以脂素基因作为中性脂肪代谢相关调
控的靶基因的研究还处于单一药物对 PAP活性抑制
上，而药物对于 PAP抑制的机制、药物与蛋白结合
机理目前还不明确。
图2 酵母内的TAG合成与胞质溶解
生命科学 第25卷674
[参　考　文　献]
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