全 文 ：第25卷 第6期
2013年6月
Vol. 25, No. 6
Jun., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)06-0609-05
miRNAs对线粒体功能的调控作用
李力力，颜　婧，陈代兴，周　源，凌贤龙*
(第三军医大学新桥医院消化科，重庆 400037)
摘　要：线粒体除了为细胞生理活动提供能量外，还参与了其他生命过程的调控。线粒体是一个动态的架构，
持续地分裂与融合以维持它的完整性，该平衡的破坏和线粒体嵴形态学的改变与多种病理过程和疾病相关。
miRNAs是一类小分子非编码 RNA，它通过结合到 mRNAs的 3′-UTR区域，从而抑制 mRNA的翻译，促
进mRNA的降解。特定的miRNAs 在线粒体中表达丰富。miRNA可能参与了线粒体结构、代谢和功能的调控。
关键词：miRNAs；线粒体；分子调控
中图分类号：Q291；Q811.4 文献标志码：A
Regulation of mitochondrial function by miRNAs
LI Li-Li, YAN Jing, CHEN Dai-Xing, ZHOU Yuan, LING Xian-Long*
(Department of Gastroenterology, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400037, China)
Abstract: Mitochondria play a critical role in the cells, and dysfunction of mitochondria is related to a variety of
pathological processes and diseases. MicroRNAs (miRNAs) can bind to the 3′-untranslated region (3′-UTR) of
mRNAs, thereby inhibiting mRNA translation or promoting mRNA degradation. This review summarized the
molecular regulation of mitochondrial metabolism, structure, and function by miRNAs.
Key words: miRNAs; mitochondria; molecular regulation
收稿日期：2012-10-31； 修回日期：2012-11-08
基金项目：国家自然科学基金项目(81101892)
*通信作者：E-mail: lingxlong@yahoo.com.cn
线粒体是真核细胞内特殊的细胞器，除了为细
胞生理活动提供能量外，还参与了其他生命过程的
调控，如细胞凋亡、细胞内钙平衡、ROS (reactive
oxygen species)产生等等。以往的研究表明，线粒
体是一个动态的架构，持续地分裂与融合以维持其
完整性 [1]，平衡的破坏和线粒体嵴形态学的改变与
多种病理过程和疾病相关，如线粒体 DNA缺失与
突变以及 ROS产生过多参与细胞老化 [2-3]，线粒体
基因表达下降以及线粒体结构破坏与人体发育异常
有关 [4]，线粒体电子传递链的缺陷参与了糖尿病的
发生 [5]。线粒体内的 miRNA在线粒体功能的调控
中则起着至关重要的作用。
1　线粒体中的miRNAs
miRNAs是一类小分子非编码 RNA，长约 22 nt，
由核基因编码。它通过结合到 mRNAs的 3′-UTR
区域，从而抑制 mRNA的翻译，促进 mRNA的降解，
但其在动植物中的作用不完全相同。miRNAs介导
的调节多发生在转录后水平。研究显示，miRNAs
还可以靶向目的 mRNA的 5′-UTR或开放阅读框
(open reading frames, ORF)[6]。
应用基因组芯片技术研究发现，特定的
miRNAs 在线粒体中大量表达 [7-10] (表 1)。线粒体
miRNA (mitomiRs)种类与细胞类型有关。在小鼠的
肝细胞中发现 15种 miRNAs；在大鼠肝细胞中发现
20种 miRNAs，包括 miR-122、miR-805和 miR-609。
在人类肌管细胞线粒体发现超过 20种miRNAs，其
中 13 种 miRNAs 如 miR-1973、miR-1275 和 miR-
494 在 HeLa细胞线粒体中大量表达。mitomiRs表
达异常可能与线粒体功能不全有关 [11]。
例如 1型糖尿病性心脏病，即由于线粒体中
miR-141的病理性增加导致 Sic25a3 (solute carrier
生命科学 第25卷610
family 25 member 3)蛋白的减少，从而引起线粒体
功能异常，导致 ATP产生减少，引起心肌细胞的异
常 [12]。又如，在敲除 miR-378/378*基因的小鼠中，
PGC-1β (peroxisome proliferator-activated receptor γ
coactivator 1β)表达增加，从而引起线粒体功能障碍，
最终导致胰岛素靶向组织的氧化能力和线粒体脂肪
酸代谢的增强，高脂饮食也未引起小鼠肥胖 [13]。这
些研究说明，特定种类的 mitomiRs异常增多或减
少可引起线粒体的功能障碍，从而导致病理改变。
线粒体内不仅存在 miRNAs，参与 miRNAs机
制的其他成分也能检测到，如 RNA诱导沉默复合
物 (RNA-induced silencing complex, RISC)。研究显
示，线粒体内的 Ago2是 RISC的关键活性蛋白，
其主要位于线粒体膜上，且从人 Ago2及 tRNAMet
免疫共沉淀可能发现线粒体和 RNAi的潜在联系；
在线粒体内可能是 miR-1201与 Ago2结合发挥其作
用，具体机制未明 [8,10]。
mitomiRs的作用不明。例如，虽有研究表明
链脲霉素可诱导 1型糖尿病和线粒体功能不全，链
脲霉素作用后线粒体相关的 miRNAs发生显著改
变， 如 miR-494、miR-202-5p、miR-134、miR-155
表达增加，而 miR-705和 miR-122表达减少，但
miRNA改变对此病的影响机制却未知 [8]。
2　miRNAs调控线粒体形态
线粒体通过不断地融合、分裂形成动态的网状
结构，以维持细胞器的完整性 [14,18]，不同种类的
miRNAs参与线粒体形态的动态调节过程。如 miR-
30家族包含 miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d、
miR-30e等五个成员，均在心肌细胞大量表达。
miR-30a、miR-30b、miR-30d能通过作用于 p53 (miR-30
家族成员作用的直接靶标 )和 Drp1 (dynamin-related
protein 1)来调节线粒体分裂和细胞凋亡。相应地，
给予 H2O2处理后，p53及 Drp1含量均增加，miR-
30a、miR-30b、miR-30d 水平大幅降低，从而引起
线粒体外膜产生的碎裂片增多，线粒体分裂增加，
而 miR-30c 和 miR-30e 水平保持不变 [19]。又如，
miR-499由肌球蛋白基因编码，生理状态下在心肌
细胞大量表达，但在细胞凋亡时表达下调。miR-
499 阻止细胞凋亡是通过靶向作用于钙调节蛋白。
miR-499的下调可使钙调节蛋白激活 Drp1，导致线
粒体分裂和细胞凋亡，镜下可见线粒体周围的网状
结构减少，产生的膜碎片增多。有趣的是，miR-
499 在转录水平受 p53的调节，p53的过表达可引
起 miR-449转录减少 [20]。尽管 miRNAs参与了线
粒体分裂，但维持线粒体平衡的机制非常复杂，且
其他的因素，如线粒体融合素 (mitofusion)和 Fis-1
等在调节线粒体融合和分裂中的重要作用也与
miRNA相关。
3　miRNAs与线粒体自噬
自噬是细胞内成分新陈代谢的过程，对维持细
胞内稳态是必需的 [21-22]，其形态学特征是自噬小体
的形成。线粒体自噬是选择性的线粒体降解过程，
细胞通过线粒体自噬来调节线粒体数量以适应代谢
和发育的需要 [23]，还清除损伤的线粒体。在哺乳动
表1 从不同组织或细胞线粒体中已确定的miRNA种类
李力力，等：miRNAs对线粒体功能的调控作用第6期 611
物细胞中，当线粒体膜去极化时，PINK1启动
Parkin由细胞浆向线粒体转位 [24]，诱导损伤的线粒
体形成自噬小体。
miRNAs通过靶向作用于自噬相关蛋白的转录
对自噬过程发挥调节作用，如miR-101下调 STMN1、
RAB5A和 ATG4D [25]，miR-204抑制 LC3-II 蛋白 [26]，
miR-30a抑制 Beclin 1蛋白 [27]，可能是产生自噬过
程的相关因素。在临床中也有相关的证据，如在帕
金森病 (Parkinson’s disease, PD)的大脑样本中发现，
miR-34b/c表达下调是早期事件，miR-34b/c的下调
会引起 DJ1和 Parkin蛋白的表达减少 (可能由线粒
体的自噬引起 )，而这两种蛋白与 PD的发病是直
接相关的，且 miR-34b/c的下调会导致线粒体功能
障碍及氧化应激 [28]，但 miR-34b/c下调是否与线粒
体功能不全相关的转录组变化有关有待阐明。在某
些人类肿瘤中，miR-21水平显著增加从而下调
PTEN的表达 [29-30]，而 PTEN调节 PINK1，PINK1
与线粒体自噬相关。
4　miRNAs影响线粒体代谢
线粒体的基本功能是通过氧化磷酸化产生
ATP。它拥有自身的基因组以及转录和翻译系统，
但线粒体还需要核编码的蛋白以完成正常的功能。
细胞色素 C氧化酶 IV (COXIV)是一种核编码的
蛋白，它是线粒体呼吸链的重要组分，参与 ATP的
产生。miR-338是一种神经元细胞特异表达的
miRNA，对COXIV表达有调节作用。COXIV 3′-UTR
含有 miR-338的靶向区域，miR-338表达增加可在
mRNA和蛋白质水平下调 COXIV；另一方面，抑
制 miR-338表达可在 mRNA和蛋白质水平上调
COXIV。功能研究显示，miR-338过表达可显著降
低耗氧量和线粒体代谢以及 ATP产量 [31]。
谷氨酰胺酶对线粒体代谢非常重要。miR-23a
和 miR-23b (miR-23a/b)直接抑制谷氨酰胺酶的表
达，调节 miR-23a/b的表达可影响谷氨酰胺酶的表
达水平 [32]。
缺氧状态下 miR-210显著上调 [33]，进而抑制
线粒体呼吸以及相关的下游功能 [34]，如线粒体硫化
铁簇类似物 (iron sulfur cluster homologue, ISCU)是
miR-210的靶标，它们在线粒体内组装，然后输出
到细胞浆再组装为相应的功能蛋白。miR-210通过
直接结合到 ISCU 3′-UTR抑制 ISCU的表达。功能
分析表明，缺氧状态下 miR-210对下调 ISCU是必
需、必要的条件。
miRNAs参与胰岛素的基因表达、生物合成和
分泌 [35-36]。miR-15a通过抑制大鼠胰岛 β细胞内源
性耦合蛋白 2 (uncoupling protein 2, UCP-2)促进胰
岛素生物合成。UCP-2是线粒体内膜载体蛋白家族
的一位成员，miR-15a通过靶向作用于 UCP-2调节
氧耗量和 ATP生成。线粒体功能不全与胰岛素抵抗
有关，但其确切机制不明。Ryu 等 [13] 研究显示，
miR-126通过靶向胰岛素受体底物 -1 (insulin receptor
substrate 1, IRS-1)参与了胰岛素抵抗的发生。因此，
miRNAs或可作为研发糖尿病有效药物的靶标。
miR-696调节脂肪酸氧化和线粒体生物合成是
通过靶向过氧化物增殖物活化受体 γ辅激活因子 -1α
(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator
1-α, PGC-1α) [37] 。PGC-1α促进骨骼肌需氧代谢和
线粒体生物合成。miR-696过度表达降低脂肪酸氧
化和 mtDNA容量，反之，转染 miR-696抑制剂则
增加脂肪酸氧化和 mtDNA容量。PGC-1β是调节代
谢和线粒体生理功能的转录辅激活因子，PGC-1β
基因编码 miR-378和 miR-378*，这两种 miRNA会
拮抗 PGC-1β的代谢作用。缺乏 miR-378 和 miR-
378*会有肥胖症的抵抗以及表现出线粒体脂肪酸代
谢的增高 [38]。
5　miRNAs参与线粒体介导的细胞凋亡
miRNAs在线粒体介导的细胞凋亡中的作用是
至关重要的，如 miR-15a 和 miR-16-1 (miR-15a/16-1)
通过调节线粒体功能诱导细胞凋亡，编码 miR-
15a/16-1的基因位于染色体 13q14区域，miR-15a/16-1
也可调节多个肿瘤基因的活性，包括 Bcl-2和
Mcl1。miR-15a主要通过促进线粒体功能不全，如
细胞色素 C释放入细胞浆及线粒体膜电位的崩溃来
瓦解线粒体的膜结构，从而引起细胞的凋亡 [32]。
miR-1是肌肉中特异的 miRNA，同样，给予凋亡刺
激后 miR-1表达增加，伴有细胞色素 C释放增加、
线粒体膜电位下降，从而导致线粒体结构的损坏，
引起细胞凋亡 [39]。miR-145是一种肿瘤抑制miRNA，
可以通过靶向线粒体途径来保护心肌细胞免受由过
氧化氢诱导的凋亡，同时，miR-145的过表达也会
减少活性氧 (ROS)的产生以及线粒体结构的损伤，
从而引起细胞生物活性的异常 [40]。
6　结论
miRNAs在多种疾病中，如癌症、神经肌肉疾
病、代谢疾病、病毒感染中起着至关重要的作用。
生命科学 第25卷612
它对细胞的各个结构都存在影响，其中对线粒体的
作用是显著的。线粒体中种类丰富的 miRNAs通过
对其基因及蛋白质的调控，影响线粒体的形态、自
噬、代谢及凋亡，从而影响细胞的生物特性。因此，
研究 miRNA和线粒体相互作用对很多有待攻克的
疾病具有深远意义。
[参　考　文　献]
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