全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 4期
2007年 8月
Vol. 19, No. 4
Aug., 2007
β-淀粉样蛋白的代谢与调控：
阿尔采末病的潜在治疗靶点
颜 菡，唐希灿*
(中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所国家新药研究重点实验室，上海 201203)
摘　要：β-淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔采末病患者脑中老年斑的主要成分，由淀粉样前体蛋白经 β-分泌酶
途径代谢产生。已有大量研究证明 Aβ具有神经毒性，老化形成聚合体可以增强其毒性。正常生理条
件下 Aβ的产生和清除处于动态平衡，基因突变和外界环境的影响能破坏 Aβ的动态平衡，使 Aβ聚集
和沉积，通过诱发氧化应激、细胞凋亡、炎症级联反应、改变兴奋性氨基酸受体等途径，引发或加
速阿尔采末病的产生和发展。本文对 Aβ的产生和清除、毒性及其与阿尔采末病之间的关系作一综述。
关键词：阿尔采末病; β-淀粉样蛋白; 神经毒性
中图分类号：R749.1；Q513.2　　文献标识码：A
Metabolism and regulation of β-amyloid:
a potential target for Alzheimer therapy
YAN Han, TANG Xican*
(State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)
Abstract: Being the main component of senile plaques in Alzheimer’s disease (AD), β-amyloid protein (Aβ) is
derived from amyloid precursor protein via β-secretase-mediated pathway. The neurotoxicity of Aβ has been
proven by abundant studies, which can be intensified by aggregation. There is a homeostasis of Aβ production
and clearance in the physiological state. Genetic mutation and environment can interrupt this balance and lead
to assembly and deposition of Aβ, in turn cause or accelerate the progress of AD, via oxidative stress, apoptosis,
inflammation, etc. In this paper, the formation, clearance and neurotoxicity of Aβ as well as its possible role in
AD are reviewed.
Key words: Alzheimer’s disease; β-amyloid; neurotoxicity
收稿日期：2007-03-08；修回日期：2007-03-18
基金项目：国家自然科学基金项目(30572169)
作者简介：颜　菡( 1 9 8 0 —)，女，博士研究生；唐希灿( 1 9 3 2 —)，男，博士生导师，中国工程院院士，* 通讯
作者，E-mail：xctang@mail.shcnc.ac.cn
文章编号 ：1004-0374(2007)04-0409-08
阿尔采末病(Alzheimer’s disease, AD)又称早老
性痴呆，是一种以学习、记忆和认知受损为主要特
征的神经退行性疾病。据统计，65岁以上人口中
AD患病率约 1%－ 5%，85岁以上人口的AD患病
率则高达 20%－ 40%[1]。自 1907年德国医生Alois
Alzheimer首次报道AD的症状和病理至今已近一个
世纪，AD 的确切致病机理仍无定论，也缺乏对
轻、中和重度AD有效的根治药物。随着当今世界
老龄人口的迅速增加，AD越来越多地受到社会重
视，对它的研究和治疗也日益成为关注的焦点。
410 生命科学 第 19卷
AD 的主要病理表现有脑内细胞外的老年斑
(senile plaques)沉积、细胞内的神经原纤维缠结
(neurofibrillary tangles, NFT)以及胆碱能功能缺损等。
1984年，Glenner和Wong[2]发现老年斑的主要成分
是一种由 39－ 43个氨基酸组成的具有 折叠构型的
多肽，相对分子质量约为 4 200，称为 b-淀粉样蛋
白(b-amyloid, Ab)。1992年，Hardy和Higgins[3]提
出了 “Ab级联假说 (amyloid cascade hypothesis)”，
认为 Ab 的聚集和沉积能加剧神经原纤维的缠结，
并导致细胞死亡，是AD形成的最主要原因。尽管
该假说没有得到试验数据的一致支持，Ab是否AD
形成过程中起始的致病因素至今仍无结论，但由于
Ab沉积发生在AD早期，且与正常大脑相比，AD
患者大脑中的Ab沉积更为严重和广泛，而Ab本身
能引起氧化应激、细胞凋亡以及轴突生长异常等神
经病理学变化，提示Ab在AD的产生与发展中具有
重要作用，研究阐明 Ab 的形成、代谢、毒性及
其调控对于AD的预防和治疗具有重要意义。
1　Ab的产生与聚集
1987年，Kang等[4]根据Ab的氨基酸序列所对
应的 cDNA序列合成寡核苷酸探针，对人脑 cDNA
文库进行杂交筛选，从而纯化出淀粉样前体蛋白
(amyloid precursor protein, APP)。APP是一种 I型
跨膜糖蛋白，其中 Ab 的结构域起始于细胞膜外
侧，终止于跨膜区。APP基因位于人类第 21号染
色体长臂，由至少 18个外显子编码，Ab的编码序
列位于第 16、17个外显子。APP转录翻译后因剪
切方式的不同其产物主要有 APP695、APP751和
APP770三种形式，其中APP695是脑内神经元中的
主要形式；而另外两种剪切产物均含有一个与
Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂(KPI)高度同源的片
段。APP主要有两条代谢途径：一是经 α-分泌酶
在687与688氨基酸之间切割，将APP氨基末端671
个氨基酸的可溶性多肽 sAPPα释放到胞外，由于切
割位点在Ab序列内，因此不产生完整的Ab片段；
另一条途径是经 b-分泌酶在 671与 672氨基酸之间
切割，然后由 g-分泌酶在APP的跨膜区切割，释
放出Ab1-40或Ab1-42/43，产生的Ab类型取决于 g-分
泌酶的切割位点。
近年来，与APP代谢有关的分泌酶的研究取得
了突破性的进展。解整联蛋白 - 金属蛋白酶 ( a
disintegrin and metalloproteases，ADAM)的基因敲除
试验表明，ADAM家族成员之一——肿瘤坏死因子-
α转化酶(tumor necrosis factor-α convertase, TACE,
ADAM17)能够在 α-分泌酶的作用位点酶切APP[5]。
酶抑制的实验证实 α-分泌酶为锌金属蛋白酶(zinc
metalloproteinase)。目前认为，蛋白质 adamalysin
家族的一些成员、ADAM9和ADAM10都符合α-分
泌酶的部分特性。1999年，Vassar等[6]采用基因工
程方法鉴定影响Aβ产量的基因，首先发现了一种
β-分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme, BACE1)，随
后其他研究者也分别采用不同方法鉴定出 BACE1。
研究表明，BACE1显示了β-分泌酶的所有特性，在
所有组织中均有表达，但在脑神经元中表达量最
高。BACE1是一种膜结合的天冬氨酸蛋白酶，由
501个氨基酸残基组成，包括信号肽、前导肽、天
冬氨酸蛋白酶活性结构域(DTG和DSG)、跨膜区和
双Leu结构域。它在离APP跨膜结构域约 30个氨基
酸残基处切割 APP 的膜外区，产生 Aβ 的 N 端。
BACE1的同源物 BACE2，定位于 21号染色体。
BACE2虽然也能在Aβ的N端进行切割，但它在Aβ
肽段内部的切割更有效，因此BACE2能抑制Aβ的
生成[7]。分子遗传学研究表明, 定位于 14 号染色体
上的早老素-l (presenilin-1)基因与大多数早发性家族
性AD (familial AD, FAD) 的发病有关, 少数FAD 与定
位于 l 号染色体上的早老素 -2基因突变有关。采用
体外培养的神经元也证实早老素-1突变能导致Aβ1-42生
成增加[8]。体内试验发现，敲除编码早老素 -1基因
的小鼠，其 γ-分泌酶活性降低 80％，Aβ生成大大
减少，而 α- 和 β - 分泌酶活性不受影响；早老素 -
1和早老素 -2基因双敲除的小鼠，其 γ-分泌酶活性
完全被抑制；且早老素通常与APP形成复合物的形
式存在，以上研究表明早老素是 γ-位点切割所必需
的成分，且很可能是 γ-分泌酶的核心组份[9]。γ-分
泌酶的切割没有序列专一性，可以裂解多种类型的
跨膜蛋白的跨膜结构域。早老素不仅参与 APP酶
切，也作用于Notch信号通路，是决定细胞命运的
重要因素，在胚胎发生、造血、神经干细胞分化
中均起重要作用。
APP的代谢和Aβ的产生受到多种因素的调节。
对早期发病FAD的遗传学研究发现，大部分FAD与
第 21号染色体上的APP基因突变相关，为揭示Aβ
和APP在AD病理发展中的作用提供了强有力的证
据。Florida型、London型和Australian型 FAD突变
分别位于APP的第 716、717和 723个密码子，这
三种突变均能增加 γ-分泌酶在Aβ的第42/43个氨基
411第 4期 颜 菡，等：b -淀粉样蛋白的代谢与调控：阿尔采末病的潜在治疗靶点
酸位点切割的几率，从而增加Aβ1-42/43在总Aβ中的
比例[10-12]。Swedish型 FAD突变位于APP的第 670
和 67 1 密码子，能增强 β - 分泌酶的活性[13] ；而
Flemish型FAD的突变位于APP的第 612个密码子，
能抑制 α-分泌酶的剪切活性[14]，因此，这两种家
族性突变的结果使更多的 APP由 β-分泌酶途径代
谢。研究还发现，相当一部分 FAD中存在早老素 -1
和早老素 -2的突变并伴随Aβ1-42/43的增多[15]，推测
早老素基因参与了对 γ-分泌酶的调节[16]。此外，转
基因动物试验表明，小鼠双表达人的BACE1和瑞典
突变型APP后能加速细胞外Aβ 的沉积以及周围星
形胶质细胞的活化[17]。
除遗传因素外，APP的代谢也与胆碱能受体和
某些激酶的活化相关。蛋白激酶 C(protein kinase C,
PKC)激动剂佛波酯(phorbol ester)[18]、胆碱能激动剂
如卡巴胆碱(carbachol)[19]、毒蕈碱样乙酰胆碱受体
(mAChR)激动剂[19]、神经生长因子(nerve growth
factor, NGF)[20]等均能提高 sAPPα水平，并减少Aβ
的生成。许多胆碱酯酶抑制剂也能增加 sAPPα的分
泌，且减少Aβ生成[21]，其作用机制可能与胆碱能
激动有关，胆碱能受体及其偶联的G蛋白和下游的
信号通路都可能参与其中，如 P K C 和 M A P K
(mitogen-activated protein kinase)。胆固醇代谢与Aβ
的产生也有密切关系，Simons等[22]发现，将培养
的海马神经元细胞内的胆固醇降低 70%时，Aβ的
产生完全被抑制, 而在培养基中重新加入一定量的胆
固醇, 能恢复 Aβ的形成，推测去除胆固醇可干扰
APP 的β-分泌酶裂解并间接干扰γ-分泌酶裂解途径,
但不影响 α-分泌酶裂解，提示胆固醇、Aβ与 AD
的发病之间有一定的关联。
经细胞产生并释放至胞外的Aβ将在适当的条
件下聚集。反应动力学研究表明，Aβ的聚集主要
有两个步骤，即核心形成和聚集体扩大。核心形成
是指许多Aβ肽链单体聚集形成致密的核心，这是
Aβ聚集过程中的限速步骤。Aβ1-42具有较强的自我
聚集能力，是核心的主要成分。核心形成以后，肽
链单体继续加入使聚集体不断扩大，其速度取决于
Aβ的浓度。研究显示，Aβ的聚集能力受其空间构
型影响，当其二级结构以 α螺旋为主时聚集较慢，
而当以 β折叠为主时聚集较快，因此Aβ聚集的核
心事件是其二级结构由 α螺旋向 β折叠的转化，这
一转化受多种因素调控，如 Al3+和 Zn2+等金属离
子、pH 值的改变和氧化应激等。
2 　Aβ的神经毒性
Aβ 的神经毒性已得到大量实验证据的支持。
Yanker等[23]将含有Aβ的APP片段转染到PC12细胞
中，发现细胞逐渐发生退化，且细胞分泌物具有神
经毒性，能造成原代培养的海马神经元细胞的损伤
和死亡，而该毒性成分可以与淀粉样多肽的抗体结
合。大鼠脑内注射Aβ片段能在体内引起神经毒性[24]。
研究发现，Aβ经孵育数小时至数天的老化过程后
能形成淀粉样纤维，该过程能使Aβ的毒性大为增
加[25]，在此过程中Aβ还能形成大量的可溶性寡聚
体，提示淀粉样纤维可能并不是产生神经毒性的主
要来源。在 Tg2576转基因小鼠试验中发现，Aβ能
形成一种相对分子质量为 56 000的可溶性聚合体
(Aβ*56)，且纯化的Aβ*56能导致正常小鼠的记忆
损伤[26]，提示可溶性的Aβ寡聚体可能是发挥Aβ毒
性的形式。
Aβ产生神经毒性的具体机制至今仍不完全清
楚，已有的研究表明可能有以下的途径：
2.1　诱导细胞凋亡　Aβ能与细胞表面的许多受体结
合，如神经 NGF的低亲和力受体 p75、高级糖基
化终产物的受体(receptor of advanced glycosylation
endproduct, RAGE)，从而激活胞内的 caspase信号
通路，诱导神经元凋亡[27]。Aβ还能改变线粒体膜
的通透性，导致细胞色素 c (cytochromo c, cyt c)由
线粒体释放到胞浆 [ 2 8 ]并与凋亡蛋白酶激活因子
(apoptotic protease activating factor 1, Apaf-1)结合，
参与激活 caspase通路。Aβ对凋亡相关蛋白 Bcl-2、
Bax、p53的调节也参与了其诱导细胞凋亡的作用。
2.2　激发炎症级联反应　Aβ的毒性一部分是通过小
胶质细胞之类的非神经元细胞来介导，因为在神经
斑周围通常能够发现被激活的小胶质细胞[29]。体外
试验证实，Aβ能激活小胶质细胞并产生肿瘤坏死
因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)，诱导胞内
产生氧自由基，诱导神经元的损伤[30]。胶质细胞的
活化导致白介素 -1(IL-1)的过度表达和释放，继而
诱发 IL-6、肿瘤坏死因子 -α (TNF-α)、γ-干扰素
(INF-γ)等细胞因子的表达，还能诱导补体、黏附
分子、急性期蛋白、氧自由基、前列腺素、一氧
化氮等生成增加，这些分子通过作用于胶质细胞或
神经元，促使其他炎症分子的产生，这种交互作用
促成了慢性炎症产物分别在AD 病理损伤的不同阶段
起作用，并贯穿其病理发展的全过程。
2.3　产生氧化应激　Aβ能降低Na+和K+-ATP酶的
412 生命科学 第 19卷
活性，从而改变膜的极性和流动性，并通过干扰L-
型电压依赖性的Ca2+通道来破坏细胞内钙的动态平
衡[31-33]。在此过程中活性氧族( r eact ive oxygen
species, ROS)发挥了重要作用[34-35]，因为 ROS能降
低Na+和K+-ATP酶的活性，而氧化还原电位的异常
将导致细胞内钙稳态的破坏[31]。另外，Aβ能引起
蛋白质过氧化和脂质过氧化，破坏超氧化物歧化酶
(superoxide dismutase, SOD)[36]，从而降低细胞抵御
氧化应激的能力。
2.4　作用于线粒体，影响能量代谢　能量代谢受损
是许多神经退行性疾病中的早期事件，AD患者脑中
的能量代谢变化早于老年斑等主要病理表现的产
生[37]。试验发现Aβ不仅能破坏线粒体膜，还能直
接作用于线粒体内的三羧酸循环和电子传递链，减少
ATP的产生[38]。能量代谢的损伤将进一步诱导氧自由
基和钙超载，三者之间相互影响而形成恶性循环，
很可能最终导致包括AD在内的神经退行性疾病[39]。
2.5　加剧 tau蛋白磷酸化和NFT的形成　Aβ可能在
NFT形成过程中也起到重要作用，Aβ 25-35片段能激
活 tau蛋白激酶，增强 tau蛋白的磷酸化[40]。脑内
注射Aβ纤丝可加速 tau蛋白转基因小鼠的NFT形
成[41]。体外试验表明，聚集态的Aβ 1-42可降低细胞
内 tau蛋白的可溶性，促进 tau蛋白纤丝的形成，诱
导 NFT产生[42]。
2.6　降低兴奋性毒性的阈值　Olney等[43]提出兴奋
性毒性神经元假说，认为Aβ可以作用于兴奋性氨
基酸受体——NMDA(N-methyl-D-aspartiate)受体, 增
加该受体对兴奋性氨基酸，如谷氨酸的敏感性, 导
致带有该受体的神经元被内源性谷氨酸损害。
3　Aβ的清除
Aβ是APP正常代谢的产物之一，由于机体自
身存在有效的清除机制，Aβ的产生和清除在生理
条件下能保持动态平衡；而在AD病理过程中，Aβ
的产生和清除之间失去平衡。近年来人们开始认识
到迟发性AD与脑内Aβ的清除减少密切相关。脑内
Aβ的清除主要包括细胞外降解、细胞内吞和转运
清除。
3.1　细胞外降解　随着近年来一些Aβ降解酶的相继
发现，Aβ的降解开始成为研究的热点。已发现的
Aβ 降解酶包括 neprilysin(NEP)、内皮素转化酶
(endothelin-converting enzyme, ECE)、胰岛素降解酶
(insulin-degrading enzyme, IDE)、血管紧张素转化酶
(angiotensin-converting enzyme, ACE)、纤溶酶和基
质金属蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9, MMP-9)
等。NEP主要降解细胞外的Aβ1-42，是重要的脑内
Aβ降解酶，体内试验表明NEP活性下调能加剧Aβ的
聚集[44]。IDE又称 insulysin，几乎在所有哺乳动物
组织中都有表达，主要参与降解可溶性的 Aβ 单
体，其降解产物不再聚集和沉积，也不具有神经毒
性[45]。IDE的最适 pH为中性，降低 pH可显著降低
其活性。AD患者脑内 IDE活性下降约 50％，可能
与其脑内 p H 值偏低有关。体外实验发现纤溶酶
(plasmin，又称胞浆素)能直接清除 Aβ单体，也能
降解纤维化的Aβ。ACE是一种膜结合的胞外酶，体
外实验发现ACE能降解Aβ并抑制其聚集。AD患者
ACE的组织分布、活性及其受体均有改变。Aβ的
降解有多种酶的参与，它们在Aβ的不同位点发挥
作用，不同脑区(皮质和海马)和不同状态(可溶性或
不溶性、单体或寡聚体)的Aβ由不同的酶降解，任
何一种降解酶的功能障碍都有可能成为引发AD的
危险因素。
3.2　细胞内吞　Aβ的细胞内吞由低密度脂蛋白受体
相关蛋白(low-density lipoprotein receptor related
protein，LRP)和清道夫受体(scavenger receptor，
SR)介导。LRP介导可溶性 Aβ复合物的内吞，SR
介导小胶质细胞对纤维化 Aβ的内吞。载脂蛋白 E
(apolipoprotein E，ApoE)和 α2巨球蛋白(a2-macro-
globulin, α 2M)都是LRP的配体，胞外可溶性Aβ与
ApoE或α2M形成复合物，再由LRP介导内吞清除。
随年龄增长，LRP的表达呈现进行性下降，在AD
患者尤其明显。
3.3 转运清除　脑内Aβ的转运清除包括血脑屏障转
运和经非特异性脑间质液泵流到脑脊液后进入血流
而清除。脑内绝大多数的Aβ是经血脑屏障转运出
脑，10％－ 15％的Aβ由脑间质液泵流清除。这两
种方式都与LRP有关，LRP基因缺失后动物脑内Aβ
成倍增加。
4　靶向Aβ的AD治疗策略
在认识到Aβ在AD发病过程中作用的基础上，
研究者不断设计出各类干扰Aβ病变的方法，从而
延缓或阻止 AD的进程。Aβ的毒性受其数量、聚
集程度和清除速度的影响，因此，可以从以下几条
途径考虑：
一是减少Aβ生成。针对Aβ产生过程中的分泌
酶，选择性地激活 α-分泌酶或抑制 β-和 γ-分泌酶
的活性，则可达到减少Aβ生成的治疗目的。γ-分
413第 4期 颜 菡，等：b -淀粉样蛋白的代谢与调控：阿尔采末病的潜在治疗靶点
泌酶具有多种底物，除APP外，还能作用于Notch、
E-cadherin等具有广泛生理作用的跨膜蛋白，因此
抑制 γ-分泌酶可能会引起一系列复杂的生理效应，
γ-分泌酶抑制剂的应用前景因而受到质疑。目前研
究热点集中到功能相对比较单一的β-分泌酶，研究
发现采用s-RNA干扰和基因敲除等技术降低β-分泌
酶活性，可减少Aβ1-40和Aβ1-42的生成[46] ；随着硫
酸乙酰肝素[47]等天然 β-分泌酶抑制剂的发现，设计
合成出一系列化合物，通过抑制 β-分泌酶的活性，
减少Aβ 的产生，具有潜在的预防和治疗前景[48-50]。
近年来发现多数胆碱酯酶抑制剂也具有调节APP代
谢的作用，能增加 sAPPα的分泌，减少Aβ生成[21]。
这一发现为传统的胆碱能补偿疗法中胆碱酯酶抑制
剂的应用，如石杉碱甲寻找到新的治疗靶点[51]。
二是稳定Aβ的空间构型防止聚集和沉积。以
α螺旋为主的可溶性Aβ肽链向β折叠转化后，其单
体通过疏水区相互作用而聚集，因此可合成一类与
Aβ同源的短肽，它能通过与Aβ的疏水区相互作用
而发生特异性结合，以稳定 Aβ 的正常空间构型，
这种短肽被称为干扰 β折叠肽。在鼠脑内注射Aβ1-42
诱导Aβ形成的同时注射干扰 β折叠肽，发现脑内
Aβ沉积减少，Aβ纤丝形成完全被阻断[52]。
三是干预Aβ的毒性。Aβ神经毒性的产生是包
含多个途径的复杂过程，氧化应激、炎症反应、钙
超载等都参与其中并相互影响，共同导致AD的主
要病理改变。因此，通过阻断Aβ产生神经毒性的
关键环节，可以达到延缓或阻止AD发展的治疗作
用。(1)清除自由基，减弱氧化应激：Aβ引起的自
由基紊乱是氧化应激与AD之间的重要环节，因此
抗氧化剂和自由基清除剂具有潜在的缓解AD发展的
作用。维生素 E、维生素 C、辅酶 Q、褪黑素等
都能清除自由基，可能成为 AD 的辅助治疗药物。
银杏叶提取物 EGb761也能清除 Aβ诱导的自由
基[53]，对 AD患者的认知功能障碍有所改善[54]。(2)
干扰炎症反应：近年来研究发现，聚集的Aβ 能诱
导转录因子NF-κB的活性，而NF-κB是在小胶质细
胞激活和释放过程中起关键作用的转录因子。非类
固醇类抗炎药可抑制NF-κB的活性，减少小胶质细
胞合成和分泌细胞因子，从而发挥神经保护作用，
减缓AD的发展。(3)抗细胞凋亡：通过调节凋亡相
关基因或蛋白，如 Bcl-2、Bax、p53等，逆转Aβ
所激活的 caspase信号通路，能对抗Aβ诱导的神经
元凋亡，发挥细胞保护作用，对治疗AD具有积极
意义。(4)其他途径：通过阻止 Aβ的突触毒性和神
经元蜕变，也能干预 Aβ 的毒性，包括神经保护
剂、神经营养因子、促代谢药物等。
除单一针对某条通路或途径以外，多靶点药物
或多药物联合应用因其能通过多条途径对AD病理发
展进行干预，成为更有潜力的治疗方案。例如从我
国中草药蛇足石杉中分离的新型生物碱石杉碱甲，
除具有高效高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制作用以
外，还能通过调节 APP代谢、抗细胞凋亡、抗氧
化应激、保护线粒体等途径，对抗 Aβ 的毒性[51]，
有效改善AD患者的认知功能障碍，在轻、中度AD
取得较好的临床治疗效果[55]。
四是促进 Aβ清除。1999年，Schenk等[56]首
次报道了采用Aβ免疫注射法清除淀粉样斑的试验。
研究者将合成的纤维状 Aβ，注入尚未形成淀粉样
斑块的APP转基因小鼠，发现小鼠血液循环中出现
高水平的Aβ抗体，小鼠脑中不形成斑块，也不发
生与斑块形成相关的神经系统病变。而给已经形成
淀粉样斑的老年鼠进行Aβ免疫注射，其血液中Aβ
抗体浓度也升高，数月后淀粉样斑大部分消失，与
斑块形成相关的神经系统病变明显减轻[56]。经免疫
学检测，鼠脑中残存的淀粉样斑块含有 IgG，脑内
负责清除免疫复合物的小胶质细胞中充满了 Aβ，
而残存淀粉样斑中抗体的存在说明抗体顺利通过了
血脑屏障。在免疫注射中，Aβ抗体可能作为一种
人工分子伴侣，与Aβ结合后阻止了Aβ向 β折叠的
转化；Aβ抗体还可能通过与Aβ结合从而阻止外周
的Aβ通过血脑屏障；Aβ及其抗体形成的免疫复合
物通过由Fc受体介导的信号通路，激活小胶质细胞
清除Aβ。但 II期临床试验因有 6％受试者出现脑脊
髓膜炎症状而中止，该治疗方法还存在一系列问题
有待解决，如： (1)选择性：Aβ 在人体细胞中分
部广泛，免疫注射是否会在外周产生有害的自身免
疫反应；(2)效价：人体注入Aβ后能否形成足够的
抗体从而产生清除作用；(3)耐受性：人体的免疫
耐受作用是否会阻止抗体的产生。Aβ免疫法为AD
的治疗提供了一条崭新的思路，寻求高效、安全的
替代疫苗和免疫方式将成为今后免疫治疗研究的重
点。
除免疫清除外，针对Aβ的降解过程设计合成
出一系列小分子化合物，提高NEP、IDE等参与Aβ
降解的酶的活性，也能达到加速Aβ的降解和清除
的效果，具有潜在的治疗前景(图 1)。
414 生命科学 第 19卷
5　小结
近年来的研究表明，AD 是一种多病因参与的
疾病，而Aβ无疑是其中的一个重要因素和关键环
节。因此，以 Aβ为切入点，寻求有效的防治 AD
的措施具有良好的前景。抑制APP基因过度表达、
抑制Aβ纤维形成、促进APP降解和Aβ清除均可减
少 A β 的来源；抗氧化剂、自由基清除剂、兴奋
性氨基酸受体阻断剂等则可减轻 Aβ 的毒性作用。
从这些方面入手, 找出最佳防治策略将是今后AD 研
究的发展方向。
[参　考　文　献]
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注：浅色粗箭头：上调或激活；黑色粗箭头：下调或抑制；★：上调；×：下调
415第 4期 颜 菡，等：b -淀粉样蛋白的代谢与调控：阿尔采末病的潜在治疗靶点
2089
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Sciene杂志发表我科学家又一最新研究成果
2007年 6月 29日，国际权威学术期刊 Science以报告形式发表了中科院上海生科院神经科学研究所郭
爱克院士领导的学习与记忆研究组，关于多巴胺和蘑菇体环路调控果蝇基于价值的抉择的最新研究成果。
这是该研究组自 2001年以来，第三次在 Science上发表研究论文。
研究中采用增强子陷阱和上游激活序列(GAL4/UAS)的二元表达系统，在特定的时间阻断蘑菇体和多巴
胺神经元的突触递质释放，发现当相互矛盾的两种线索信息相对差别很大时，上述的转基因果蝇还是有能
力做出明确选择，而当差别较小时，选择就变得徘徊不定。免疫组化的研究结果显示，多巴胺的纤维深
入到蘑菇体中，蘑菇体和多巴胺两个系统的解剖学联系紧密。
此项研究是 2001年在 Science杂志上发表的研究成果的进一步深化，聚焦在果蝇面临冲突环境时的价
值抉择的神经环路机制。研究证明：(1)果蝇中央脑的蘑菇体结构和多巴胺系统共同掌控果蝇的基于价值的
抉择，没有二者共同参与的抉择是简单的、“犹豫不决”的线性抉择过程，而二者的协同运作才使两难
抉择成为“当机立断”的、“胜者独享”的非线性抉择；(2 )果蝇有能力完成系列抉择任务，即在面对
新的抉择任务时，果蝇能放弃在应对前一个抉择任务时所做的选择，转而做出新的选择，体现了在抉择
的“稳定性”和“灵活性”之间的统一；(3)在面对新的抉择任务时，需要蘑菇体结构和多巴胺系统重
新快速参与，而一旦进入执行阶段，就不需要它们了。最后，也是最重要的，果蝇脑中的蘑菇体可能
起到类似的“门控”作用，它和多巴胺系统共同实现抉择过程中的“门控”、“聚焦”和“放大”
机制，从而导致非线性的、陡峭的“S”形曲线。
通过这些实验，我们期待，果蝇小型化的脑在它的小型认知世界里的简约的抉择行为或许可能提供更
多的关于决策的神经环路和基因方面的信息，并可能会有助于理解某些认知和精神活动的基本原理。
该项研究是在郭爱克院士的指导下，由张柯、郭建增、彭岳清、奚望等组成的研究小组联合攻关，
历时五年多完成的。研究得到了科技部两个 973项目、中科院知识创新工程、基金委重点项目的资助。
摘自 http://www.sibs.ac.cn/
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