全 文 ：第24卷 第4期
2012年4月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 4
Apr., 2012
文章编号：1004-0374(2012)04-0368-06
腺苷-磷酸激活的蛋白激酶在脂类营养代谢中的研究及应用
袁国铖1,2，周凌云1*，南雪梅1，胡　菡1，崔瑞莲1
(1 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所，动物营养学国家重点实验室，北
京 100193；2 甘肃农业大学动物科学技术学院，兰州 730070)
摘　要：腺苷 -磷酸激活的蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase, AMPK)是公认的重要能量感受酶。其作
用与多个代谢途径有关，尤其在脂类营养代谢过程中发挥着关键的调控作用。AMPK对脂质代谢的调控通
过多个信号通路进行，涉及到骨骼肌、肝脏、乳腺等多个组织。对 AMPK调控脂类营养代谢机理的研究为
2型糖尿病、脂肪肝、肥胖症、癌症等多种疾病的治疗提供了靶点，但 AMPK在奶牛乳腺组织的研究较少，
其在提高奶牛生产性能方面潜能巨大。
关键词：AMPK；脂质代谢；信号通路
中图分类号：Q555；Q591　　文献标志码：A
The role of AMP-activated protein kinase in the lipids metabolism
YUAN Guo-Cheng1,2, ZHOU Ling-Yun1*, NAN Xue-Mei1, HU Han1, CUI Rui-Lian1
(1 Institute of Animal Sciences, State Key Lab of Animal Nutrition, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Beijing
100193, China; 2 College of Animal Science and Technology, Gansu Agricultural University, Lanzhou 730070, China)
Abstract: The AMP-activated protein kinase (AMPK) is an energy sensor that regulates energy metabolism. Roles
of AMPK are related to many metabolic pathways, especially in the lipids metabolism process. The regulation roles
of AMPK are played via multiple signaling pathways in skeletal muscle, liver, breast and other tissues. The study of
the regulation mechanism of AMPK on lipids metabolism provides diagnosed targets to type 2 diabetes, fatty liver,
obesity, cancer and other diseases, and is expected to improve production performance of dairy cows and plays a
greater role.
Key words: AMPK; lipid metabolism; signaling pathway
收稿日期：2011-12-01； 修回日期：2011-12-28
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2011CB100805)
*通信作者：E-mail: anya1977@263.net
腺苷 -磷酸激活的蛋白激酶 (AMP-activated
protein kinase, AMPK)是被公认的重要的能量感受
酶 [1]。它对 AMP/ATP的比值敏感，当细胞能量不
足时，AMPK会启动一系列程序以维持细胞的能量
水平 (ATP的浓度 )和保持细胞的生存能力 [2-3](图1)。
许多的生理、病理信号都能激活 AMPK，包括运动、
激素、缺氧等状况 [4]。目前在人、鼠及酵母中已证
明 AMPK参与糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢、细
胞生长与凋亡、心血管与衰老等多个方面的调控，
激活 AMPK有助于缓解 2型糖尿病，预防肥胖症、
癌症等疾病的发生。
1　AMPK介绍
AMPK以异源三聚体的形式存在，包括一个催
化亚基 α和两个调节亚基 β和 γ。每个亚基都由多
个基因编码 (α1、α2、β1、β2、γ1、γ2、γ3)。α亚
基 N末端有一个丝 /苏氨酸激酶结构域，其 T环上
的 Thr-172位点能被磷酸化 [1]。当 AMP与 γ亚基结
合后引起构象改变，α亚基的 Thr-172位点磷酸化，
从而激活 AMPK[5]。AMPK在各个组织中的表达存
在差异，其中 α1分布广泛，而 α2主要存在于肝脏、
骨骼肌和心肌 [6-7]。β1亚基主要存在于哺乳动物的
袁国铖，等：腺苷-磷酸激活的蛋白激酶在脂类营养代谢中的研究及应用第4期 369
肝脏中，其活性占到肝脏总 AMPK活性的 95%，
β2大量表达于骨骼肌和心脏中。γ1和 γ2亚基在组
织中广泛分布，γ3亚基主要在骨骼肌中表达。骨骼
肌中 AMPK的三个亚基的表达量比其他组织要高。
α1β1γ1这种组合在体内广泛分布。AMPK基因的
表达也遵循选择性剪切原则，因此，有多种异源三
聚体的组合。不同的亚基组合承受 AMP刺激的阈
值也不一样，最终体现了 AMPK对各个组织的差
异化调控 [8]。
AMPK这一概念首次提出时，认为它是羟甲基
戊二酰辅酶 A还原酶 (HMG-CoA reductase, HMGR)
激酶和乙酰辅酶 A羧化酶 (acetyl-CoA carboxylase,
ACC)激酶的总称 [9]，但后来发现 AMPK的底物还
有很多，包括碳水化合物、脂类、蛋白质代谢过程
中的多个关键酶、转录因子以及基因，几乎涉及到
生命活动的各个方面。动物实验已经证实，应激状
态下 AMPK活化能促进肌细胞对葡萄糖吸收，抑
制肝脏葡萄糖输出，进而增加细胞能量供应，降低
合成代谢能量消耗 [10]。
AMPK的名称由来是指其能通过 AMP变构激
活，但是上游激酶的磷酸化效应对其影响更强。
该过程通过上游激酶促磷酸化及抑制蛋白激酶去
磷酸化两种途径完成。AMPK的 γ亚基不同于其他
蛋白，拥有多个拷贝的贝特曼结构域 (bateman
domains)。它的功能就是结合腺苷酸类的配体，包
括 AMP、ADP、ATP、S-腺苷酸甲硫氨酸。在细
菌表达体系中，γ2的贝特曼结构域 N末端或 C末
端能够结合 AMP或 ATP，而且这种结构能够带来
很强的正面协同效应 [11]。
2　AMPK有关脂质代谢的相关通路
2.1　AMPK的上游激酶
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11(serine/threonine pro-
tein kinase 11, STK11/ LKB1)[12-14]、钙调蛋白依赖性
蛋白激酶激酶(Ca2+/calmodulin-dependent protein
kinase kinase, CaMKK)[15-17]和转化生长因子β激活激
酶(transforming growth factor-β-activated kinase,
TAK1)[18]是AMPK的上游激酶。
在骨骼肌中，LBK1表现出是一个重要的
AMPK激酶 [3]。LKB1由 lkb1基因编码，相对分子
质量为 5×104，能使 AMPKα亚基 T环上的 Thr-172
磷酸化。当机体能量供应不足时，LKB1能激活
AMPK。2003年，Woods等 [19]在大鼠肝脏细胞中
加入抗 LKB1的抗体，AMPK的活性降低，证明
LKB1与 AMPK具有很高的相关性。研究发现，
AMPKα2 为 LKB1 作用的主要底物而并非 α1 亚
基 [20]。lkb1基因敲除的小鼠，AMPKα2活性降低，
骨骼肌中甘油三酯含量升高，肌肉收缩调控的葡萄
糖转运受到抑制 [21-22]，并且导致脂肪酸氧化途径
受阻 [23]。
CaMKK受细胞内 Ca2+浓度调控来激活 AMPK，
促进物质代谢和脂肪酸氧化。在去除 AMPK上游
激酶 (包括 LKB1)的细胞体外培养试验中，CaMKK
能够激活 AMPK[24]。哺乳动物细胞中的 CaMKK超
表达能够提高 AMPK的活性；反之，药物抑制
CaMKK或用反义 RNA干扰抑制 CaMKK表达，则
使 AMPK的活性几乎完全丧失。从大鼠的脑组织
及大肠杆菌中分离得到的 CaMKK，在体外依然可
以使 AMPK磷酸化。在酵母中，CaMKK的表达救
活了缺乏 Snf1 (sucrose non-fermenting 1)的一个突
变株，而 Snf1与 AMPK是同一家族的一类激酶 [16]。
在内皮细胞模型中，Ca2+浓度的变化与 CaMKK影
响着核苷酸诱导 AMPK磷酸化，但不依赖于 LKB1
的活性 [25]。CaMKK-AMPK途径被认为是一条独立
的调节通路。
TA K 1是丝裂原活化蛋白质激酶激酶激酶
(MAPKKK)家族成员之一。TAK1是TGF-β的激活
器[26]，参加TGF-β与骨形成蛋白(BMP)信号转导的
调节过程 [ 27 ]。肿瘤坏死因子 -α (TNF-α )、白介
素-1(IL-1)、细菌脂多糖(LPS)、NF-κB诱导激酶
(NIK)[28]等激活TAK1后，调控IκB激酶(IKK)[29]、
c-Jun氨基末端激酶(JNK)以及p38MAPK (p38 mito-
gen activated protein kinase, P38 MAPK)途径。2006
图1 激活AMPK对代谢的影响[3]
生命科学 第24卷370
年，Momcilovic等[18]在体外试验中发现，TAK1能
使AMPK催化亚基的Thr-172磷酸化。
2.2　AMPK-HMGR通路
羟甲基戊二酰辅酶 A还原酶 (HMG-CoA red-
uctase, HMGR)是胆固醇合成的关键酶，调节胆固
醇代谢的平衡。AMPK作用于 HMGR肽链中 Ser-
871位点 [30]。研究发现，当大鼠肝细胞受热应激
或亚砷酸盐 [31]或 5-氨基 -4-咪唑羧基酰胺核苷
(AICAR)[32]处理后，AMPK被激活，HMGR磷酸
化失活，胆固醇的合成受到显著抑制。在研究不同
浓度 AICAR对肝细胞 HMGR活性影响时发现，
随着 AICAR浓度的增加，AMPK呈剂量依赖性活
化的同时 HMGR呈剂量依赖性失活 [33]。绿茶和红
茶提取物作用于大鼠肝癌细胞能激活 AMPK，抑
制 HMGR活性，并分别降低胆固醇合成 55%和
78%[34]。但是，Leclerc等 [35]认为，激活 AMPK不
能完全抑制 HMGR的活性，而且 HMGR对 AMPK
活性变化也不如乙酰辅酶 A羧化酶 (ACC)敏感。
当 AMPK活化导致 ACC完全失活时，HMGR活性
仅被抑制了 85%[33]。大鼠肝细胞轻度热应激 (42 ℃ )
处理后，AMPK只能部分活化，胆固醇合成不受影
响；但高度热应激 (45 ℃ ) 处理时，AMPK高度活化，
脂肪酸和胆固醇的合成同时受到抑制 [31]。
2.3　AMPK-ACC通路
乙酰辅酶 A 羧化酶 (acetyl CoA carboxylase,
ACC)是脂肪酸生物合成中的一个关键限速酶，其
催化合成的丙二酰辅酶 A (mainnyl CoA)是脂肪酸
合成 (FAS)和脂酰链延伸系统等重要代谢反应的底
物。AMPK被激活后， ACC被磷酸化后活性降低。
ACC通过丙二酸单酰辅酶 A (malonyl CoA)降低了
肉毒碱酰基转移酶 1(CPT1)的活性，从而增加了脂
肪酸的氧化 [36]。AMPK和 ACC的磷酸化水平受不
同浓度的葡萄糖和游离脂肪酸的抑制，而 AMPK
的药理激动剂 (AICAR) 和球形脂联素可以促进
AMPK和 ACC的磷酸化，此过程可以增强胰岛 β
细胞内的脂肪酸氧化水平，降低甘油三酯的浓度，
避免其对胰岛 β细胞的损伤 [37]。该途径还能影响体
内瘦素含量、肌纤维的类型及预防肥胖症发生 [38]。
此外，Saha等 [39]在大鼠后腿肌肉研究中发现，
AMPK还可通过激活丙二酸单酰辅酶 A脱羧酶
(malonyl coenzyme adecarboxylase, MCD)途径降低
丙二酸单酰辅酶 A的含量，进而促进脂肪酸的氧化。
大鼠运动半小时后，肝脏、骨骼肌和脂肪组织
AMPK活性显著增加，肝脏和骨骼肌中MCD活性
提高 2倍，脂肪组织中提高 75%。给大鼠皮下注射
AICAR后也观察到同样现象 [40]。
2.4　AMPK-SREBP1通路
固醇调节元件结合蛋白 (sterol regulatory element-
binding proteins, SREBPs)是一类转录因子家族。它
是肝脏生脂基因表达的重要调控器，参与调节脂
肪酸、胆固醇、甘油三酯和磷脂的生物合成。
SREBP有 3个亚基 (SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2)
位于内质网膜上。在不同的动物组织中，它的功能
和丰度不同 [41]。肝脏组织中的 SREBPs主要是
SREBP-1c[42]。SREBP-1c优先作用于 FAS (fatty acid
synthase)、S14 (spot 14)来调控甘油三酯合成和积累。
研究证明，AMPK激活剂能使大鼠肝脏中 SREBP-1
mRNA与蛋白质表达量显著下降。SREBP-1失去对
FAS和 S14转录调控的能力，最终导致肝脏中脂肪
酸和极低密度脂蛋白的合成受阻 [43-44]。它的机理是，
AMPK能抑制 SREBP-1c启动子的活性，还能阻止
SREBP-1c前体物的裂解作用 [45]。2009年，Kim等 [46]
证实，抗氧化剂三白草酮 (sauchinone)激活 AMPK
能通过抑制肝 X受体 α(LXRα)参与的 SREBP-1c转
录，对生脂基因转录水平负调控。
2.5　AMPK-HSL通路
激素敏感酯酶 (hormone-sensitive lipase, HSL)
是脂肪酸代谢的关键酶，其在多种组织中都有表达。
HSL是一种相对分子质量为 8.4×104的蛋白质，催
化甘油三酯、胆固醇脂、维甲酸和类固醇脂等脂类
的水解反应。HSL受 β肾上腺素调控，与骨骼肌收
缩、能量流动相关。近些年研究证实，AMPK通过
对 HSL的磷酸化而抑制脂肪降解 [32]。由于 AMPK
使其 Ser-565位点磷酸化后抑制蛋白激酶 A (protein
kinase A，PKA)对 HSL Ser-563位点的作用，进而
抑制脂肪降解。Watt等 [47]对 8名男子做了测试，
受试者分成两个实验组，肌糖原水平分为高低两个
水平，在 70%的耗氧峰值 (VO2 peak)条件下持续
运动 60 min后，对其肺功能、血浆中的代谢物和激
素、肌肉代谢物、HSL活性、磷酸甘油脱氢酶的活
性、AMPK活性等指标分析后得出，人类骨骼肌运
动后激活 AMPKα2，能阻止血浆肾上腺激素增加对
HSL的激活作用。
3　AMPK在脂类营养代谢中的研究进展
3.1　AMPK在人类医学领域的作用
AMPK的研究主要集中在人类医学，只因其在
众多物质、能量代谢过程中具有强大的调控作用，
袁国铖，等：腺苷-磷酸激活的蛋白激酶在脂类营养代谢中的研究及应用第4期 371
并与糖尿病、肿瘤、代谢紊乱疾病密切相关。人们
希望寻找到某种效果好、副作用小的 AMPK激活
剂来人为地调控新陈代谢，为预防和治疗多种代谢
疾病提供了有力的靶位点。
在糖尿病治疗领域。现在已经发现的 AICAR
和二甲双胍均可以激活 AMPK，通过诱导葡萄糖转
运蛋白 4 (glucose transporter 4, GLUT4)的转移和表
达，促进周缘组织的葡萄糖摄取。哺乳动物雷帕霉
素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR)在
调控肝脏葡萄糖代谢中起到关键的作用。AMPK的
活化能够使 mTOR磷酸化，从而调控下游靶基因，
增加葡萄糖的转运，减少葡萄糖生成，改善胰岛素
抵抗。同时，还有调脂和降低体重的作用，因而，
目前将二甲双胍列为肥胖的 2型糖尿病患者的首选
药物。
在肿瘤治疗领域。AMPK通过调控能量平衡，
一方面抑制能量消耗环节，另一方面促进能量的产
生环节。肿瘤细胞在不断增殖的过程中需要大量的
能量供应，而 AMPK抑制了肿瘤细胞的能量需要。
AMPK还可以通过抑制 mTOR通路，降低蛋白质
的合成，从而限制肿瘤细胞的物质和能量供应。利
用一定手段对肿瘤细胞进行定位的 AMPK激活成
为了癌症治疗的新思路。最近临床资料表明，患者
服用二甲双胍治疗糖尿病的同时可降低某些恶性肿
瘤的发病率和死亡率，包括前列腺癌和乳腺癌 [49-53]，
其作用机理可能与二甲双胍激活 AMPK后抑制了
mTOR的活性有关。
在脂质代谢紊乱类疾病领域，全球日益多发的
高脂蛋白血症、肥胖症、非酒精性脂肪肝等脂代谢
疾病普遍被认为是心脑血管类疾病的诱因。AMPK
能通过上节叙述的几个信号通路，降低脂肪酸、胆
固醇的合成代谢，同时增加分解代谢。在预防和治
疗脂质代谢紊乱类疾病时，对 AMPK的活性调节尤
为关键。二甲双胍还能促进脂质代谢，减少患脂肪
肝的风险。它能够使 AMPK磷酸化，促进脂肪酸的
氧化，促进骨骼肌中葡萄糖的摄取 [48]。目前二甲双
胍作为药物被用来治疗多种代谢紊乱性疾病 [44]。
3.2　AMPK在畜牧业中的作用
AMPK在畜禽动物营养领域越来越受到关注。
通过饲料中添加 AMPK激动剂或抑制剂有望调控
动物机体脂代谢水平，从而提高畜牧业的生产水平。
高胆固醇血症能引起动脉硬化，并诱发心脑血
管疾病，低胆固醇型鸡蛋备受市场推崇。陈晓春和
陈代文 [54]在产蛋鸡肝细胞培养基中添加 AICAR和
二甲双胍激活 AMPK，抑制了 HMGR、ACC的活性，
降低了产蛋鸡脂肪和胆固醇的合成，提高了产蛋鸡
生产性能。郑萍和陈代文 [55]发现热应激能激活仔
猪肝细胞 AMPK活性，促进脂质分解代谢，抑制
脂质合成代谢。余冰 [56]也证实，AMPK活性变化
能介导仔猪肝细胞脂质代谢的改变。
国外关于 AMPK研究应用到畜牧业生产的报
道还很少。Underwood等 [57]发现，AMPK的活性
与肉牛背长肌中脂肪含量成负相关。2009年，Mc-
Fadden和 Corl [58]以 MAC-T(牛乳腺细胞系 )为基
础建立了一个奶牛乳腺组织的体外模型。证明了
AICAR能够降低MAC-T的脂肪酸的从头合成。研
究证明，乳腺组织和MAC-T[59]中缺乏 AMPKγ3亚
基，且检测不到 α2亚基的存在。McFadden和Corl [58]
还首次在 MAC-T中检测到了 LKB1和 CaMKK。
他们利用离子霉素 (一种钙离子载体 )处理MAC-T，
结果导致 ACC的磷酸化水平显著提高；相反，抑
制 CaMKK则能彻底逆转 AMPK磷酸化。由此证
明牛乳腺细胞中，离子霉素能通过 CaMKK激活
AMPK抑制 ACC活性。Zhang等 [60]研究证实 AMPK
的活性调控同样在奶山羊的乳腺上皮细胞营养代谢
中发挥重要作用。
4　展望
目前已明确 AMPK在肝脏、骨骼肌中调控能
量与物质代谢方面的作用；但乳腺组织中 AMPK
的机理研究较少，尤其在奶牛乳腺组织中，因其有
别于肝脏组织，可能在物质代谢方面有着不同的调
控方式——乳腺利用乙酸作为主要的能源，而且乳
汁的合成是个耗能的过程。能源供应不足可能会通
过 AMPK导致 ACC磷酸化失活，从而抑制脂肪酸
的合成，影响乳品质。可以考虑通过调控 AMPK
的活性，揭示乳脂、乳蛋白的合成机理，从而最终
提高奶牛生产性能。
[参　考　文　献]
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