全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
Vol. 24, No. 8
Aug., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)08-0927-12
利用黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)
研究微量金属元素代谢
黄云鹏，周　兵*
(清华大学生命科学学院，生物膜与膜工程国家重点实验室，北京100084)
摘　要：微量金属参与了生物体许多化学反应过程，同时也可作为蛋白质的辅基或辅因子起作用，对机体
生长发育以及正常生物功能的维持具有重要作用；微量金属元素的代谢失衡与生物体许多疾病密切相关，
如威尔森氏病、门克斯病、铁色素沉积、肠变性皮炎以及一些神经退行性疾病。黑腹果蝇 (Drosophila
melanogaster)是遗传背景清楚、生活周期短、操作方便的模式生物，利用果蝇研究金属离子代谢以及金属
离子代谢与疾病的联系具有独特的优势，近年来，随着果蝇基因组测序的完成以及许多转基因果蝇株的建立，
果蝇也越来越多的用于金属离子代谢的研究。介绍了近年来果蝇在金属离子代谢研究领域的进展，以及其
与神经退行性疾病关系研究上的一些应用。
关键词：微量金属元素；铜；铁；锌；神经退行性疾病
中图分类号： Q584; R742.5; Q969.462.2　　文献标志码：A
Drosophila melanogaster as a model organism to study
the trace metal homeostasis
HUANG Yun-Peng, ZHOU Bing*
(State Key Laboratory of Biomembrane and Membrane Biotechnology, School of Life Sciences,
Tsinghua University, Beijing 100084, China)
Abstract: Trace metal elements, as the co-factors for enzymes, are involved in numerous biological processes, and
play structural roles in many proteins. Dyshomeostasis of metals may result human diseases, such as Wilsons
disease, Menkes disease, Haemochromatosis, Acrodermatitis enteropathica, and likely some neurodegenerative
diseases. Drosophila melanogaster is a well established model organism, which is widely used in various areas of
收稿日期：2012-04-19
基金项目：国家自然科学基金项目(30971568, 30871262)
*通信作者：E-mail: zhoubing@mail.tsinghua.edu.cn; Tel: 010-62795322
果蝇在遗传学研究上具有诸多优势，但应用于金属离子领域的研究进行得还
不多，我们实验室希望利用果蝇系统研究金属离子代谢机制以及它们与神经退行
性疾病的关系。过去 8年里，我们建立起了自己一套有特色的研究方向和方法，
并取得一些发现。这一领域的研究能和其它生物体中的离子研究相辅相成，加深
人们对微量元素代谢调节和作用的了解，我们也热切期望未来通过合作将所作出
的新发现应用至哺乳细胞甚至人体研究中。
http://life.tsinghua.edu.cn/faculty/faculty/343.html
周　兵
生命科学 第24卷928
1　微量金属元素
微量金属元素是指生物体必需的，与碳、氢、
氧等相比含量稀少的金属元素类型，常见的如过渡
态金属铜、铁、锰、锌，在生命活动过程中，这些
金属元素发挥着重要的作用，它们通常参与酶活性
中心的组成，作为酶的辅基或辅因子，或是参与稳
定蛋白质的空间结构，也可以参与生化反应过程 [1]。
微量金属元素的代谢异常与许多疾病密切相
关，人的威尔森氏病 (Wilsons disease)和门克斯病
(Menkes disease)便是由微量金属元素铜的代谢异常
所导致。威尔森氏病是由铜转运蛋白 ATP7B的隐形
突变所致，该基因的突变引起的机体铜代谢异常 [2]，
使过多的铜离子在肝、脑、心脏等处沉积，造成全
身性的铜中毒症状；而门克斯病是由铜转运蛋白
ATP7A的突变所导致 [3]，ATP7A的功能是将小肠
细胞的铜分泌至血液，该基因的突变会导致机体铜
离子缺乏，影响铜依赖性的生化反应及铜依赖性酶
的活性，造成机体发育异常，且导致神经退行性疾
病的发生。
微量金属元素锌，同样在机体正常生命活动过
程中发挥了重要的功能，其缺乏易导致儿童发育缺
陷，通过在食物中添加锌，可以挽救此类发育缺陷。
此外，人类的肠病性肢端皮炎 (acrodermatitis enter-
opathica)，也是由于锌吸收异常所导致 [4]。而锌的
过量摄取，可以造成人嗜中性白血球减少症及贫血
等疾病。
铁是人体中含量最多的微量金属元素，红细胞
血红素含有大量的铁作为其辅因子，机体铁代谢的
异常易导致严重的人类疾病，如铁色素沉积病、缺
铁性贫血等。铁色素沉积病 (haemochromatosis)是
由于 HFE基因突变所导致 [5]，该基因突变会导致
转铁蛋白 (Transferrin)与受体结合的亲和力下降，
使血浆中转铁蛋白携带更多的铁离子进入细胞，引
起机体铁沉积 [6-8]，进而引发相关病变。
2　模式生物黑腹果蝇
黑腹果蝇 (Drosophila melanogaster)是经典的
模式生物之一，其微量元素代谢过程与哺乳动物相
比有较高的保守性，哺乳动物许多微量元素代谢相
关的蛋白都能在果蝇中找到同源物 [9-10]，果蝇作为
模式生物，用其研究微量元素的代谢有其独特的优
势。首先，果蝇的生活周期较短 (图 1)，饲养方便，
十分利于大规模实验操作。其次，果蝇的遗传背景
清楚，研究历史长，实验室多，积累了很多突变株
系及相关知识。特别是近年来果蝇基因组测序已经
完成，研究人员建立了许多基因的过表达及 RNAi
转基因果蝇品系，保存在全球共享的资源中心，对
全世界研究者开放，这些全球范围共享的资源为果
蝇研究提供了极大的便利。再次，果蝇具有成熟的
遗传操作体系。以在果蝇中应用广泛的 UAS/GAL4
系统为例 [11]，该系统使得在果蝇体内表达或者敲低
目标基因变得方便快捷 (图 2)，极大地方便了金属
离子代谢机制的研究。
果蝇经历卵、幼虫 (1~3龄 )、及蛹至成虫，繁
殖周期在 12 d左右，成虫能活 3个月左右。
果蝇作为一个复杂个体，有其独立的一套金属
离子代谢调控体系，了解果蝇的金属离子代谢机制
能为更高等生物的金属离子代谢研究提供参考与借
鉴。果蝇和酵母、小鼠、人虽然各成系统，但是在
发育、代谢过程上，包括金属离子的代谢都是保守
相通的。目前，果蝇尚未大规模应用于研究金属离
子代谢领域，但果蝇作为一个成熟的模式系统，正
在为金属离子代谢机制的研究作出重要贡献。
图1 果蝇生活史
biological research, and is fast adopted as a new platform for metal studies. Here we reviewed the progress of using
Drosophila in metal research, including metal metabolism and its relevance to neurodegenerative diseases.
Key words: trace metal elements; copper; iron; zinc; neurodegenerative disease
黄云鹏，等：利用黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)研究微量金属元素代谢第8期 929
3　果蝇锌离子代谢的研究
人类基因组上有约 3%~10%的蛋白是锌结合
蛋白，这些蛋白包括许多转录因子和酶，参与了重
要的生物学过程 [12]。Palmiter和 Findley[13]对表达
大鼠肾 cDNA文库的 BHK突变细胞系进行了互补
筛选，鉴定了第一个具有锌转运活性的蛋白 ZnT1
(Zinc Transporter 1)，ZnT1能将锌离子转运出细胞
外；该蛋白属于 SLC30A转运蛋白家族，其成员
ZnT2和 ZnT3在随后的研究中也被鉴定出来，ZnT2
能将锌转运入分泌囊泡 [14]，ZnT3可以将锌离子转
运至突触囊泡 [15]。SLC30A家族的另一个重要成员
ZnT4的突变会导致 lethal milk鼠 [16]。ZnT4纯和突
变鼠母乳中锌的含量降低，导致幼鼠因锌缺乏而死
亡 [16]。ZnT4蛋白定位于囊泡 [17]，能将锌离子分泌
入母乳 [18]。目前已知的锌转运蛋白主要包括两个家
族，除了 ZnT1、ZnT2等所隶属的 SLC30A之外，另
外一个锌转运蛋白家族称为 SLC39A。通过同源比
对的方法，该家族的成员 ZIP2首先被鉴定出来 [19]，
人的 ZIP2能将锌离子转运入细胞内。在随后的研
究中，Eide实验室又鉴定了人的 ZIP1基因，在
K562红白血病细胞中的实验证明，人 ZIP1可以将
锌离子摄取入细胞 [20]。随着果蝇基因组测序的完成，
研究人员发现在果蝇基因组上存在 6个 SLC30A和
8个 SLC39A家族成员的同源蛋白 [9](表 1)。
锌离子的吸收和代谢是一个复杂的过程，过去
人们一直怀疑 ZnT1可能参与了食物锌的吸收，但
ZnT1敲除会导致小鼠胚胎致死 [21]，使得对其功能
的研究不能很好的开展。王小溪等通过对果蝇
ZnT1同源蛋白的研究发现，该蛋白主要定位于中
肠上皮细胞的基底膜；在人 Caco-2和果蝇 S2细胞
中的实验表明，果蝇 ZnT1能将锌离子排出细胞外，
ZnT1敲低的果蝇对食物缺锌很敏感，会引起其发
育异常。同时，在敲低 ZnT1的果蝇里，锌积累在
中肠上皮细胞，而身体其他组织的锌离子水平降低，
过表达 ZnT1则导致食物加锌对果蝇的毒性增强。
此外，在中肠特异敲低 ZnT1，也能使果蝇在缺锌
食物上致死，这表明果蝇中肠上皮细胞所吸收的锌
离子，通过 ZnT1介导通过肠细胞的基底膜，这些
结果证明 ZnT1在食物摄取锌的过程中发挥了重要
作用 [22]。机体锌离子稳态的维持，排泄和吸收过程
同样重要，目前已知 ZnT35C参与了果蝇的锌排泄，
该蛋白定位于果蝇的马氏管 (Malpighian tubules, 相当
于肾 )，食物多锌能诱导其表达升高。ZnT35C缺失
突变的果蝇对食物中锌的水平很敏感，与正常的果
蝇相比，其体内所积累的锌离子水平高出两倍左右；
当将 ZnT35C进行过表达时，果蝇能更抗锌的压
力 [23]。在 ZnT35C的基因组序列上，含有金属响应
元件 (metal regulatory elements, MREs)，故其表达水
平可受金属转录因子MTF-1(metal transcription factor
1)的正调节，表达MTF-1会使 ZnT35C的表达水平
也随之升高。目前认为MTF-1介导了 ZnT35C对机
体锌离子水平响应的信号通路 [23-24]。
foi(fear of intimacy)是果蝇体内哺乳动物 ZIP
的同源基因 [25]，该基因在果蝇胚胎发育、性腺发育
以及气管形成过程中起重要的作用 [26]。foi编码的
蛋白定位于细胞膜，在酵母和人 HEK293细胞中的
实验表明其能将锌转运入细胞内，具有锌离子转运
活性 [25]。其锌离子转运活性对性腺接合以及细胞黏
附分子 DE-cadherin的表达都很重要。与正常果蝇相
比，在 foi突变体中果蝇性腺 DE-cadherin mRNA水
平很低，foi能调节 DE-cadherin mRNA水平，进而
调控性腺发育过程中细胞的接合 [27]。
catsup(catecholamines up)是果蝇体内 ZIP家族
的另一个可能成员，在序列上与哺乳动物 ZIP7具
UAS/GAL4系统可以用来在特异的组织内过表达或者敲低某
一特定基因A的表达，将在特定组织表达的Gal4果蝇和携带
基因A的UAS-A果蝇杂交后，基因A将在后代果蝇特定组织
里得到表达。敲低实验利用同样原理，只需将UAS-A换成
UAS-A RNAi果蝇即可。
图2 UAS/GAL4表达系统
生命科学 第24卷930
有同源性，catsup参与了酪胺酸羟化酶 (tyrosine
hydroxylase)活性的调节，在儿茶酚胺类化合物合
成过程中起很重要的作用 [28]。
除了 ZIP和 ZnT家族的成员之外，在果蝇发
育过程中起重要作用的锌转运蛋白还有 TRPM，该
蛋白属于瞬态电压感受器通道蛋白家族 (transient
receptor potential protein)。目前已知果蝇体内只有
单个 TRPM基因，该基因所编码的蛋白具有锌离子
转运活性，其缺失突变会显著降低机体的锌离子水
平，并导致果蝇细胞变小，线粒体形态与功能异常，
进而影响果蝇幼虫的生长和发育，通过在食物中外
源添加锌离子能够挽救 TRPM缺失突变的表型。
TRPM的功能可能是影响细胞生长所需的 Class I
PI3K信号通路，参与细胞生长的过程 [29]。
4　果蝇铁离子代谢的研究
铁代谢研究具有悠久的历史，早在 1936年，
Lauberger就从马脾脏分离出了铁蛋白 (Ferritin)，该
蛋白含有约 20%的铁。Lauberger认为铁蛋白在机
体内可能行使了铁存储的功能。铁代谢异常会引起
严重的疾病，哺乳动物的铁转运蛋白 DMT1/Nramp2
(divalent metal transporter 1)介导小肠黏膜上皮细胞
及其他组织的铁吸收过程，DMT1的突变会引起鼠
缺铁性贫血 [32-34]。铁离子的代谢在不同物种之间存
在一定的差异，与哺乳动物不同，酿酒酵母 (Sac-
haromyce cerevisiae)细胞内不存在铁蛋白 Ferritin和
转铁蛋白 Transferrin，也未发现有转铁蛋白的受体。
酿酒酵母细胞膜上具有一套高亲和力的铁离子转运
系统，由亚铁氧化酶 Fet3(Ferro-O2-oxidoreductase)和
铁转运蛋白 Ftr1(high affinity iron permease)组成，
Ftr1需要细胞膜上的 Fet3将亚铁氧化成三价铁之后
才能将铁离子转运入细胞内 [35-38]。裂殖酵母 (S. pombe)
的亚铁氧化酶 (ferrous iron oxidase)基因 fio1+与铁离子
转运蛋白 (ferriferous permease)基因 fip1+，与酿酒
表1 果蝇ZnT、ZIP的同源蛋白及其功能
基因名或编号 功能或表型 哺乳动物同源蛋白及其功能、基因敲除表型[30-31]
名称 亚细胞定位 功能 基因敲除表型
CG17723 参与食物锌的吸收[22] ZnT1 细胞膜 往细胞外排锌 胚胎致死
CG5130 ZnT1 细胞膜 往细胞外排锌 胚胎致死

CG6672 ZnT7 高尔基体 将锌转运入高尔基体
机体缺锌，生长
　发育受影响
SLC30A(ZnT) CG11163 ZnT4 囊泡 将锌转运入囊泡中 Lethal milk老鼠

ZnT2

将锌转运入囊泡，排

CG31860
ZnT3
囊泡 　
泄到细胞外
Znt3敲除引起
　 　Sezuire，无

ZnT35C
表达于果蝇马氏管， ZnT2
囊泡
将锌转运入囊泡，排 　Znt2敲除小鼠
　参与锌的排泄[23] ZnT3 　泄到细胞外

CG9428 ZIP1 细胞膜
介导细胞外的锌转运
无表型
　入细胞内

CG9430 ZIP2 细胞膜
介导细胞外的锌转运
无表型
　入细胞内

CG6898 ZIP3 细胞膜
将细胞外的锌转运入
无表型
　细胞内

CG4334

ZIP3 细胞膜
将细胞外的锌转运入
无表型
SLC39A(ZIP) 　细胞内

CG10006 ZIP5 细胞膜
将细胞外的锌转运入
无敲除动物
　细胞内
参与性腺发育以及气
ZIP6

将细胞外的锌转运入

foi 　管形成，是细胞膜
ZIP10
细胞膜 　
细胞内
无敲除动物
　锌吸收蛋白[25-26]

CG7816 ZIP13 高尔基 将锌排入细胞质中
Ehlers-Danlos
　syndrome like

catsup
突变引起Catecholamines
ZIP7 高尔基 将锌排入细胞质中 无敲除动物
　(儿茶酚胺类)水平升高
黄云鹏，等：利用黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)研究微量金属元素代谢第8期 931
酵母 Fet3、Ftr1具有很高的序列同源性，但是用
fio+并不能互补酿酒酵母 Fet3的缺失突变，只有将
fio1+和 fip1+两者在 Fet3敲除的菌株里共表达才能
发挥铁离子转运系统的功能 [39]。
果蝇吸收铁与哺乳动物可能具有相似的机制
(表 2)。Malvolio是果蝇体内 DMT1的同源蛋白，
最初的研究发现Malvolio的缺失突变导致果蝇味觉
的丧失，通过在食物中添加MnCl2或 FeCl2可以恢
复果蝇的味觉，表明该蛋白可能具有Mn2+离子和
Fe2+离子的转运活性 [40]。后来的研究证明Malvolio
在果蝇铁离子吸收过程中发挥重要作用。通过金属
含量的测定实验，研究人员发现该基因的缺失导致
表2 果蝇铜、铁等过渡态金属离子代谢相关蛋白
金属种类 果蝇基因 功能及表型 同源蛋白 同源蛋白功能
不同组织内表达, 将铜离子摄取进入
　细胞内，Ctr1A缺失突变，果蝇发
Ctr1A、 　育到幼虫早期死亡[46]，Ctr1B的缺失
Ctr1
敲除Ctr1，导致小鼠胚胎致死，Ctr1参与
B、C 　突变导致幼虫发育至2龄时死亡[47]， 　了哺乳动物细胞铜的摄取[49]。
　Ctr1C在雄性生殖细胞表达，与果
　蝇育性有关[48]。
参与了S2细胞排泄铜离子的过程，在 ATP7A参与小肠将铜排泄入循环系统，突
　果蝇体内可能参与了肠道细胞将铜
ATP7A/
　变导致铜离子在小鼠机体脑、肝等组织
ATP7 　离子释放入循环系统的过程，ATP7
ATP7B
　缺乏，而在小肠积累[52]；ATP7B参与细
　突变导致果蝇幼虫死亡，并且引起 　胞排泄铜离子，突变导致小鼠肝、肾、
　体色异常[50-51]。 　脑等组织铜离子的积累[53]。
铜相关蛋白 MtnA、B、 MtnA、B、C、D缺失，导致果蝇对
Mtn
参与锌、铜、镉等重金属解毒，也参与抗
C、D 　铜、镉、锌的压力敏感[54]。 　ROS保护机制[55-56]。
缺失突变导致果蝇对铜、镉、锌的压 调节MTN的表达，小鼠敲除MTF-1导致胚
MTF-1 　力敏感，该基因缺失的幼虫对多铜 MTF 　胎致死，在小鼠肝发育过程中起重要作
　和缺铜都很敏感[57]。 　用[58-59]。

CG32446 ATX1
酵母细胞中的铜离子伴侣蛋白，将一价铜离
　 　子传递给ATP7A/B的同源蛋白CCC2[60]。

CG17753 CCS1
铜离子伴侣蛋白，将铜离子传递给超氧
　化物歧化酶SOD1[61]。
CG9065 COX17 铜离子伴侣蛋白，将铜离子传递给SCO1

CG8885 SCO1/2
　与COX11，由SCO1 和COX11将铜离子

CG31648 COX11
　传递给细胞色素C氧化酶(cytochrome c
　oxidase)[62-64]。

malvolio
具有铁、铜和锰的转运活性，缺失导 DMT1/ 介导小肠黏膜上皮细胞铁吸收过程，DMT1
　致果蝇味觉丧失[40, 65]。 Nramp 　的突变引起老鼠缺铁[32-34]。

Fer1HCH
参与细胞存储铁[67-68]，轻链5-UTR的突变

Fer2LCH

参与果蝇铁的存储，突变导致果蝇胚
　可导致遗传性的高铁蛋白血症白内障综

Fer3HCH

　胎致死[66]。
Ferritin 　合征(hereditary hyperferritinemia cataract
　syndrome)[69-70]，轻链C端突变导致
　Ferritinopathies[71]。
铁相关蛋白 tsf1
Transferrin
参与细胞摄取铁，通过受体介导的内吞途
tsf2 　径将铁离子转运入细胞内[72]。

CG4963 Mitoferrin
参与线粒体摄取铁，突变导致血红细胞不
　能成熟[73-74]。
CG32557
FE+T3
酵母细胞膜上的亚铁氧化酶，将亚铁氧化
CG5959 　成三价铁[36]。

CG30437 FET5
酵母细胞膜上与FET3类似的氧化酶，参
　与酵母液泡铁运输过程[75-76]。
生命科学 第24卷932
果蝇整体铁水平的降低，而其他金属的水平则不受
影响；在食物中添加 1 mmol/L的铁离子，可以回
复果蝇机体铁的水平；有趣的是，在食物中添加铜
离子会显著地降低果蝇中肠细胞的铁离子含量 [41]。
在哺乳动物系统中，亚铁氧化酶 Hephaestin可将肠
上皮细胞排入血浆前的亚铁氧化成三价铁，调控肠
细胞释放铁进入血液，Hephaestin的突变会导致铁
离子积累在肠道上皮细胞而不排入血液循环系统，
引起小鼠缺铁性贫血 [42-45]。推侧果蝇的多铜氧化酶
MCO3可能行使了类似于哺乳动物亚铁氧化酶的功
能，参与果蝇铁吸收过程的调节 [41]。
果蝇的铁蛋白与哺乳动物类似 [10, 77]，由重链
(heavy-chain homolog, HCH)和轻链 (light-chain homolog,
LCH)所组成，在铁蛋白上游序列同样存在金属调
控序列和 NF-κB潜在的结合位点 [10]。果蝇的铁蛋
白由重链和轻链构成含有 24个亚基的复合物，该
复合物能行使与哺乳动物铁蛋白相似的铁储存的功
能 [66]。铁蛋白的重链或是轻链的缺失都能导致果蝇
胚胎致死，破坏轻链的亚铁氧化酶活性中心也会导
致果蝇胚胎致死 [66]。此外，昆虫的铁蛋白据推测可
能也参与了机体内铁离子的运输过程 [78]，果蝇可通
过分泌途径将铁蛋白分泌至胞外 [79]。铁蛋白的过表
达会导致果蝇对食物缺铁敏感，添加铁可以回复其
表型 [66]。在机体的铁稳态维持过程中，铁蛋白起了
很重要的生理作用。通过 GFP 的蛋白 Trap实验，
研究者发现果蝇的铁蛋白主要在中肠的 Iron cell region
表达，食物中添加的铁离子可以诱导铁蛋白在中肠
细胞表达 [80-81]。利用普鲁士蓝染色技术，研究者发
现果蝇前中肠细胞的铁蛋白被诱导之后，结合有大
量的铁 [66]。哺乳动物小肠是否存在类似的现象目前
尚不清楚，但哺乳动物的铁蛋白表达也受铁离子诱
导 [82]。值得一提的是，果蝇的 Iron cell region在存
储铁方面起重要作用，行使着类似于哺乳动物肝的
功能；即使在食物中缺铁的情况下，中肠的 Iron
cell仍然维持有结合铁的铁蛋白 [83]，该区域的铁蛋
白其表达调节机制可能比较特殊，对铁代谢研究可
能有一定的启示。
虽然研究人员在 20世纪 90年代便已发现了果
蝇的转铁蛋白 [84]，但是其受体迄今未见有报道。随
着果蝇全基因组测序的完成，通过同源搜索的方法
并未发现在基因组上有转铁蛋白受体的同源物，这
说明果蝇体内可能不存在与哺乳动物“转铁蛋白 –
受体”类似的铁离子转运系统，具体细节尚待进一
步研究进行揭示。
5　果蝇铜离子代谢的研究
铜代谢的机制研究最早源于疾病基因的克隆与
鉴定。门克斯病是一类 X连锁的隐性铜代谢异常疾
病 [85-87]，该病是由于铜代谢基因MNK: ATP7A的突
变所导致 [3, 88]。MNK基因与细菌的铜转运 ATPase
类似 [88]，也是一个具有铜离子转运活性的 P-type
ATPase，具有往细胞外运铜的活性 [89]。威尔森氏病
致病相关的铜转运蛋白 ATP7B也是一个与MNK类
似的 P-type ATPase。酵母细胞膜上的铜转运蛋白
Ctr1，具有铜离子转运的活性，介导了酵母细胞对外
部环境铜离子的摄取 [90]。人的铜转运蛋白，是通过
在酵母中进行 cDNA互补实验发现的 [91]。随着果
蝇基因组测序的完成，研究人员发现在果蝇基因组
上具有 ATP7和 Ctr1等铜转运蛋白的同源物，随后
便在果蝇中开始了对这些同源蛋白的功能研究 (见
表 2)。
铜离子的吸收代谢过程在进化上十分保守。
目前已知果蝇体内主要的铜转运蛋白有 Ctr1和
DmATP7[47]，果蝇的Malvolio据报道也具有铜离子
转运活性 [65]。果蝇的铜转运蛋白Ctr1包括三个基因，
Ctr1A、B和 C，细胞实验发现 A和 B都具有铜离
子转运活性 [47]，A、B和 C三者在果蝇发育的不同
阶段表达，参与了果蝇胚胎发育过程中铜离子代谢
平衡的维持 [46-47]。Ctr1B在胚胎发育之后的幼虫和
成虫期也有表达。果蝇在缺铜的食物上，其体内
Ctr1B的表达会调节性的升高，而 Ctr1B的突变会
显著的降低果蝇幼虫机体内的铜离子水平，并影响正
常的发育过程，如果蝇腹部的色素沉积、tyrosinase
的活性等；在缺铜的食物上，Ctr1B的缺失突变会
严重影响幼虫的发育，果蝇幼虫发育到 2期时便死
亡，这说明通过 Ctr1B摄取铜的方式在果蝇生长发
育的过程中具有重要的作用，该方式摄取的铜具有
重要的生理意义 [47]。Ctr1B 的表达受 MTF-1的调
控 [92]，其基因上游的MREs是MTF-1调控的靶点，
但是这些MREs只在铜缺乏的条件下受MTF-1的
调节 [92]。Ctr1C主要在果蝇的精囊，成熟的精子中
表达，该蛋白定位于生殖细胞的膜上，可能参与了
生殖细胞对铜离子的摄取，对雄性可育性的维持具
有重要作用 [48]。
果蝇中的 DmATP7是哺乳动物 ATP7A/B的同
源蛋白，介导了果蝇细胞的铜离子排泄 [50]。DmATP7
能将从食物中摄取的铜离子释放入循环系统，对食
物铜离子的摄取具有重要作用，为机体许多需铜蛋
黄云鹏，等：利用黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)研究微量金属元素代谢第8期 933
白以及神经发育过程所必需，DmATP7突变导致果
蝇幼虫死亡 [51, 93]。果蝇机体对铜离子水平的调控存
在着多种联合作用的机制，为了应对食物中过高水
平的铜离子，果蝇可以通过 DmATP7将多余的铜排
到细胞外，避免机体积累过多的铜，同时果蝇还具
有避开高铜食物的行为选择 [94]。酵母细胞在外界多
铜的情况下，其膜上的铜转运蛋白 Ctr1会被内吞降
解，从而避免细胞积累过多的铜；而哺乳动物和果
蝇的 Ctr1在外界多铜的情况下并不马上被降解，会
在一段时间内继续留在肠细胞膜上行使其功能，进
而引起铜的积累并诱导下游的响应机制，使金属硫
蛋白MTN(Metallothionein)等解毒因子表达水平升
高以响应重金属的压力 [94]。果蝇对铜等重金属压力
的响应，是通过金属转录因子MTF-1来完成的，金
属硫蛋白基因调控序列上的MREs是MTF-1结合
的靶点，MTF-1能提高MTN的转录水平，为重金属
特别是铜离子解毒提供重要的分子机制，MTN和
MTF-1的缺失会使果蝇对铜压力异常敏感 [57-58, 95]。
6　利用果蝇模型研究微量元素与疾病的关系
与哺乳动物相比，利用果蝇研究金属离子代谢
疾病起步较晚，但因果蝇所具有的优势，近年来正
在逐渐兴起。众所周知，长期接触过渡态金属对生
物体具有很大的毒性，Bahadorani和 Hilliker[96]利
用果蝇模型，对金属离子的生物毒性进行了研究。
研究发现，随着食物中铜，铁、锌、镉、锰等离子
浓度的升高，雌果蝇有避开高金属离子浓度产蛋的
行为；但是在一定浓度范围内，金属离子却可以促
进果蝇产卵。研究还发现，成年果蝇有避开高浓度
金属食物不取食的趋势。即使如此，重金属对果蝇
的寿命仍然有严重的影响，果蝇在重金属食物上的
寿命明显缩短，并且果蝇的幼虫对铜的毒性异常敏
感 [96]，这与之前报道的果蝇幼虫有避食高浓度铜食
物的现象相一致 [94]。
许多神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病 (Al-
zheimer’s disease, AD)、帕金森氏综合症 (Parkinsons
disease, PD)、亨廷顿舞蹈症 (Huntington disease, HD)
据研究都可能与金属离子之间存在重要的联系 [97-104]，
但这种联系的因果关系及机制还没有得到很好的阐
明。果蝇作为经典的模式生物，已被广泛的应用于
神经退行性疾病的研究，AD、PD、HD的果蝇模
型都已被建立和阐述。在果蝇中表达A-β 42 (amyloid
β 42)多肽是经典的果蝇阿尔茨海默氏病模型 [105]，
利用该模型，Sanokawa-Akakura等 [106]发现食物里
加铜或者过表达铜转运蛋白 Ctr1A都能使 A-β 42的
毒性增强，而将细胞内螯合铜的伴侣蛋白 Atox1突
变之后，A-β 42的毒性也会增强，细胞内铜离子的
水平与 A-β的毒性两者之间可能存在很大的联系；
另一方面，表达铁蛋白的重链可以有效的延长 AD
果蝇的寿命，对回复果蝇的运动能力也有很大的贡
献 [107]，另外，食物中加锌能增强 A-β的毒性，而通
过添加金属螯合剂或者过表达金属转录因子MTF-1，
以及表达金属硫蛋白等都能有效的减轻 A-β的毒
性 [108]，这对揭示金属离子在阿尔茨海默氏症中的
作用提供了很好的参考，但是对于金属离子在 AD
发病过程中的具体作用，其机制目前还不甚清楚。
弗雷德里希共济失调 (Friedreich’s ataxia)，是
一类发病率很高的共济失调症，该病是由于 FXN：
X25(编码 Frataxin)基因的突变所导致。在酵母中
的实验揭示 Frataxin的功能可能是参与了线粒体的
铁运输过程 [109-110]。通过对共济失调患者的心内膜
心肌活检，研究者发现弗雷德里希共济失调症来源
的样品，其线粒体复合物的铁 -硫 (Fe-S)亚基活性
降低，铁 -硫蛋白顺乌头酸酶 (Aconitase)的活性在
患者身上也是降低的 [111]，Frataxin的突变与线粒体
铁稳态之间存在着很强的联系 [112]，该蛋白可能是
作为一个线粒体的铁离子伴侣或是运输蛋白参与了
铁 -硫的合成 [113-114]。在果蝇中的研究发现，敲低
果蝇的 Frataxin，会影响需要亚铁血红素 (Heme)的
蛋白或是需要铁 -硫中心的酶的活性，且果蝇体内
的铁稳态受到很大影响，对食物中多铁也变得很敏
感。有意思的是，Frataxin水平的降低对成年果蝇寿
命等行为影响显著，而幼虫发育受到的影响较小 [115]。
果蝇的 Frataxin在抗氧化过程中起很重要的作用 [116]，
其水平的降低会使更多的过氧化氢 (H2O2)产生，对
机体产生氧化压力。通过清除过氧化氢可以显著挽
救 Frataxin缺失对果蝇所产生的影响，在共济失调
症发病过程中，过氧化氢可能是产生破坏作用的重
要物质 [117]。
作为地球上含量丰富的微量元素，铝据报道与
神经退行性疾病特别是老年痴呆症之间存在着联
系 [118-119]，但是这种联系一直有争议，且对铝神经
毒性的机制一直未有深入的研究。Wu等 [120]在果
蝇中的研究发现，铝与果蝇的弗雷德里希共济失调
症存在相似的机制，但与 A-β引起的毒性无关。当
果蝇暴露于含有过量铝的食物时，会显著的缩短其
寿命，并伴随着运动能力的减退，同时伴随有神经
退行性病变。进一步的研究发现，果蝇暴露于含有
生命科学 第24卷934
铝的食物时，会破坏其体内铁离子的稳态。果蝇机
体的铁水平显著升高，同时伴随着大量的活性氧
(reactive oxygen species, ROS)产生，通过降低机体
活性氧的水平，或者降低体内铁的水平，都能有效
的降低铝的毒性。铝神经毒性的机理可能是通过破
坏铁平衡，进而产生过多的 ROS并对神经系统产
生破坏作用，这一研究对于揭示铝的毒性机制及其
与神经退行性疾病的关系有重要参考意义。
Parkin基因的突变是常染色体隐性遗传青少年
型帕金森综合征 (autosomal recessive juvenile park-
insonism, AR-JP)的致病因素 [121]，但对于 Parkin是
如何介导帕金森综合征的发病机制，并未得到阐述
或报道。Parkin突变的小鼠，其线粒体功能异常，
并伴随着氧化压力的产生 [122]；Parkin缺失的果蝇，
会引起线粒体功能异常，并使肌肉功能退化，进而
引起运动能力和寿命的异常 [123]，此外，Parkin突变
的果蝇对氧化压力也很敏感 [124]。Saini和 Schaffner[125]
通过在食物中加锌，发现可以很好的改善 Parkin缺
失突变所引起的寿命和运动能力等问题。通过过表
达金属转录因子MTF-1，也能够很好的挽救 Parkin
缺失突变的果蝇，不仅能延长其寿命，提升运动能
力，还能使线粒体和肌肉的形态得到恢复；过表达
人的金属转录因子 MTF-1，也具有挽救的效果。
MTF-1的作用可能是激活下游基因表达，使活性氧
得到清除，并使金属离子代谢回复稳态 [126]。
7　结语
金属离子在生物体内起着重要的作用，是生物
体必需的营养元素。在进化上黑腹果蝇许多分子通
路具有很高的保守性，许多通路与哺乳动物类似，
哺乳动物金属离子代谢基因在果蝇基因组上亦有许
多相关的同源物；另外，作为动物模型，果蝇与小
鼠相比，具有简单、容易操作的优点，而且其表型
容易观察。利用果蝇研究金属离子代谢，已经取得
了一定的进展，通过对果蝇 ZnT1功能的揭示，为
膳食中锌离子吸收的机制研究提供了很好的参考；
此外，金属转录因子MTF-1，金属螯合蛋白MTN
等如何参与金属离子稳态的维持，在果蝇的研究中
也得到了很好的揭示和阐述。近年来，利用果蝇研
究金属离子与神经退行性疾病的关系，也为金属离
子在此类疾病中发挥的作用及机制研究提供了很好
的参考，但是对于机体金属离子代谢调节的详细机
制、机体整体的吸收、排泄金属离子的调控机制以
及机体如何维持金属离子的稳态，目前了解的还很
不完全，有待于进一步阐明。相信果蝇作为很好的
模式生物，是酵母、小鼠模型的必要补充，必将在金
属离子代谢机制和功能的研究上做出更多的贡献。
[参　考　文　献]
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