全 文 ：第24卷 第7期
2012年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 7
Jul., 2012
文章编号：1004-0374(2012)07-0674-06
NF-κB信号和MAPK通路在椎间盘退变中的研究进展
刘玉亮1，殷　明2*，梁广胜1，董　理1，何丁文1
(1 南昌大学医学部研究生院，南昌 330006；2 南昌大学第二附属医院骨科，南昌 330006)
摘　要：椎间盘退变涉及诸多因素，其中由细胞外基质分解代谢和合成代谢失衡导致的基质减少发挥了很
大的作用，但这些变化的发生还没被全部阐明。由丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)和核因子 kappaB(NF-κB)
通路介导的细胞因子在代谢失衡中发挥重要作用，所以，研究细胞因子产生作用的信号转导通路对深入了
解椎间盘退变的原因及为其治疗提供了新的方向。对 NF-κB和MAPK信号转导通路及其在椎间盘退变中
的作用机制加以综述。
关键词：椎间盘退变；丝裂原活化蛋白激酶；核因子 κB；细胞因子
中图分类号：Q816；R681.53 文献标识码：A
MAPK and NF-κB signal transduction pathways in
intervertebral disc degeneration
LIU Yu-Liang1, YIN Ming2*, LIANG Guang-Sheng1, DONG Li1, HE Ding-Wen1
(1 Graduate School of Medicine, Nanchang University, Nanchang 330006, China;
2 Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China)
Abstract: Many factors involve in the intervertebral disc degeneration(IDD), the decrease of the disc extracellular
matrix induced by the imbalance between anabolism and catabolism plays a significant role in this procedure.
However, the reasons of these changes have not been fully elucidated. Cytokines mediated by the mitogen-activated
protein kinase (MAPK) and nuclear factor kappa B (NF-κB) pathways play a significant role in the metabolic
imbalance. Therefore, to study these signaling pathways provides a novel direction for understanding the causes and the
treatment of IDD. This article summarizes MAPK and NF-κB signal transduction pathways and their role in IDD.
Key words: intervertebral disc degeneration(IDD); mitogen-activated protein kinase (MAPK); nuclear factor kappa
B (NF-κB); cytokine
收稿日期：2012-03-25； 修回日期：2012-06-04
基金项目：国家自然科学基金项目(81160226)
*通信作者：E-mail: yinming0791@yahoo.com.cn, Tel:
0791-6298917
椎间盘退变是一个复杂的病理生理过程，细胞
外基质的减少在其发生及进展过程中起到了很大的
作用。退变的椎间盘细胞产生多种细胞因子，并且
其合成的分解酶如金属蛋白酶 (MMPs)、聚蛋白多
糖酶 (ADAMTS)等增加，而抗分解代谢的基质蛋
白酶抑制因子却没有与之相平衡的增加。另外 ,退
变椎间盘细胞合成的促合成代谢的生长因子如转化
生长因子 (TGF)、胰岛素样生长因子 (IGF)减少，
最终导致细胞外基质分解和合成的失衡，导致细胞
外基质减少。越来越多的研究证明，细胞外基质的
减少是由 NF-κB和MAPK信号通路来介导的，本
文主要对 NF-κB和MAPK信号通路生物学特性及
其在椎间盘退变中的作用进行综述。
1　椎间盘退变后外环境的变化
椎间盘退变可能与遗传、老化、不当压力负荷
史、营养传递不足有关 [1]，这几种因素在退变发生
后可干预性不强。退变椎间盘细胞增加细胞因子如
IL-8、IL-1α、TNF-α、趋化因子、IL-10等的分泌 [2]，人
退变椎间盘细胞分泌的MMP1、3、13和ADAMTS4
刘玉亮，等：NF-κB信号和MAPK通路在椎间盘退变中的研究进展第7期 675
增多，没有退变的椎间盘没有以上酶的分泌增多。
MMPs的分泌增多和金属蛋白酶组织抑制因子
(TIMP)分泌增多相平衡，而 ADAMTS4的抑制因子
却没有增加 [3]，最终导致退变椎间盘细胞的分解和
合成代谢失衡。有学者发现，在人椎间盘细胞的体
外研究中，由 IL-1诱导的非退变椎间盘细胞分泌的
基质蛋白酶增加，而基质蛋白及转录因子 (SOX-6、9)
相对于未加入组均减少 [4]，这样的改变在由 TNF-α
诱导的人椎间盘细胞中也能发生 [5]。但 Le Maitre
等 [6]研究发现，在人退变椎间盘中 IF-1和 TNF-α
均增加，但 IF-1分泌更多，两因子的受体表达也是
前者多。细胞因子之间多是通过自分泌或旁分泌后
而相互调节的 [7-8]，还有学者在人椎间盘的体外研
究中发现 IL-1影响椎间盘环境稳态是靠正反馈调节
自身的分泌来实现的 [4, 9]，那么细胞因子和细胞外
基质蛋白酶的分泌是靠怎样的通路进行联系的呢？
2　MAPK通路和NF-κB通路(图1)
MAPK通路和 NF-κB更早被研究者在关节炎中
发现，有些学者发现，在风湿病中，IL-1β可以诱导
多个磷酸化依赖的信号通路的激活，这些途径包括有
丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK)家族 (37~39)的丝氨
酸 - 苏氨酸激酶，即MAPK细胞外信号调节激酶 (ERK)、
c-Jun氨基末端激酶 (JNK)和 p38 MAPK [10-11]。Meng-
shol等 [12]研究兔软骨细胞发现，IL-1调节MMP-1、
13的表达是靠激活 c-Jun氨基末端激酶 (JNK)和
p38MAPK，激活后的MAPK共同激活活化蛋白 1
(AP-1)来调节目的基因的转录和表达，通过对
MMP-13的基因序列的分析显示，其上有 AP-1的
结合位点 [13-14]。 NF-κB的转录活性是靠 NF-κB抑
制剂的 IκB蛋白严格控制的，上游激酶 (IKK)被
IL-1β激活后磷酸化 IκB的两个特定的丝氨酸残基
(S32和 S36)，从而 IκB和 NF-κB的解离，使 NF-κB
转运到细胞核，它作为一种转录因子调节其靶基因
的转录和翻译 [15-16]。有学者研究发现，在人关节软
骨细胞中，分解代谢作用的MMP-13的表达是靠碱
性成纤维细胞生长因子 (bFGF)通过激活 IκB激酶
(IKK)-NF-κB和MEKK-MEK-ERK MAPK信号通路
使 Elk-1活化完成的 [17-18]，同样的通路调节也在
IL-1β诱导实验中得到证明，但非 ERK通路，而是
由 p38 MAPK和 JNK通路调节 [19]。
2.1　MAPK信号通路
MAPK信号通路如图 1示：MEK激酶 (MEKK、
MKKK或 MAPK激酶激酶 )、MAPK激酶 (MEK、
MKK或MAPK 激酶 )和MAP激酶 (MAPK)，该通
路可以被多种因素激活如炎症因子、生长因子、压
力的改变等，各通路的激活都是靠对下一层激酶的
丝氨酸 /苏氨酸残基的磷酸化实现的 [21]。在人体中，
图1　MAPK和NF-κB信号通路[20]
生命科学 第24卷676
已经发现至少三种不同的 MAPK信号转导通路，
包括 ERK(细胞外信号调节激酶 )、p38、JNK(Jun
N-terminal kinase) MAPK信号通路 [22-23]。
2.1.1　ERK通路
通过对人和动物椎间盘的研究发现 ERK可以
被 TNF-α、IL-1β、纤连蛋白片段等激活 [24-26]，激活
因子与细胞膜受体结合激活酪氨酸激酶，通过膜蛋
白将信号传递给 Ras蛋白，Ras蛋白与 GDP解离并
与 GTP结合，Ras-GTP与 Raf相结合，激活 Raf蛋
白，即MAPKKK (丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 )，
而后顺次磷酸化下游激酶的丝氨酸 /苏氨酸残基，
即通过 Raf-MEK1/2 (丝裂原活化细胞外调节激酶 )-
ERK1/2 (细胞外信号调节激酶 )传递信号，活化的
ERK激活 AP-1来调节目的基因的转录和表达 [27-28]。
2.1.2　p38 MAPK通路
人和牛椎间盘中 p38 MAPK 可以被 IL-1β、
TNF-α激活 [17, 19]，细胞外激活子通过与膜受体的特
异结合，激活MLK3 (mixed lineage kinase 3)，然后
顺次激活MKK3/4/6 (丝裂原活化蛋白激酶激酶 )及
p38 MAPK，激活后的 p38可以激活哪些转录因子
目前还不确定 [29]。
2.1.3　JNK通路
通过对人和动物椎间盘的研究发现，JNK可以被
TNF-α、IL-1β、TWEAK等激活 [26, 30-31]，使MEKK1/4、
MLK3等活化，然后磷酸化下游激酶的丝氨酸 /苏
氨酸的残基，最终使 JNK激活。JNK活化后可以
使核内转录因子 c-Jun氨基末端磷酸化。另外 ,它
同样可以激活 AP-1，促进目的基因的表达 [29, 32]。
2.2　NF-κB通路
NF-κB最早发现在 B淋巴细胞核中，因其与 Igκ
的轻链基因的增强子结合在一起而得名 [33]。NF-κB
的转录活性是靠 NF-κB的抑制剂 IκB蛋白严格控制
的，上游激酶 (IKK)被一些细胞因子、前炎症因子
等激活后磷酸化 IκB的两个特定的丝氨酸残基 (S32
和 S36)，从而使 IκB和NF-κB解离，然后激活 NF-κB
的转录活性 [34]。有学者发现，TGase (组织型转谷
氨酰胺酶 )介导的 NF-κB激活是通过使 IκBα聚合
成多聚体进行的，其中赖氨酸和谷氨酰胺残基是
IκBα用来聚合的基团，另外，TGase基因表达激活
子上有 NF-κB的结合位点，因此，TGase 2、多聚
体以及 NF-κB形成闭环调节 [35]。
3　MAPK通路和NF-κB通路在椎间盘退变中的
作用机制(图2)
3.1　MAPK通路与椎间盘退变
3.1.1　ERK信号转导通路与椎间盘退变
Ahn等 [2]研究发现，椎间盘退变的髓核细胞可
以分泌 TNF-α 等细胞因子，Seguin 等 [24]设计实
验在体外对胎牛髓核细胞进行 TNF-α干扰，发现
TNF-α通过 ERK通路使细胞短暂产生 Erg-1，Erg-1
与膜型基质金属蛋白酶 (MT1-MMP)基因启动子的
上游结合，促进MT1-MMP的表达，从而促进基质
金属蛋白酶 II(MMP-2)的分泌，导致细胞外基质的
分解与代谢活动的失衡，导致椎间盘的退变。
Seguind等 [30]研究发现，由 TNF-α诱导的牛髓核细
胞在加入 ERK特异性抑制剂后，多都被逆转，即
图2　MAPK和NF-κB 信号通路在椎间盘退变上的作用机制[20]
刘玉亮，等：NF-κB信号和MAPK通路在椎间盘退变中的研究进展第7期 677
相对于对照组，聚蛋白多糖酶分泌减少，导致培养
基内聚蛋白多糖的分解片段也减少。Kim等 [36]发现，
在体外培养的牛髓核细胞中加入乳铁蛋白肽后，蛋
白多糖和胶原蛋白的分泌量相对于不加组明显增
加，其基质分解酶 (如 MMPs、ADAMTS)在转录
和翻译水平都高于对照组，基质蛋白酶组织抑制
因子 (TIMP)也相对增加，另外，转录合成因子
SOX-9的水平也增加，与氧化应激相关的 iNOS减
少， 加入 ERK抑制剂可以部分逆转乳铁蛋白肽
(LfcinB)的上述作用。Greg Anderson等 [37]研究发现，
纤连蛋白片段 (Fn-f)可以诱导产生兔椎间盘退变模
型，Xia和 Zhu[25]在体外用纤连蛋白片段 (Fn-f)诱
导人椎间盘细胞研究发现，Fn-f使 ERK1/2磷酸化
是依赖 PKC的，激活后的 ERK1/2使MMP9、13，
整合蛋白 α5、β1转录翻译增加，而胶原蛋白 2转
录翻译水平相对于对照组则减少。生成的MMPs可
以分解 Fn产生更多的 Fn-f，整合蛋白 α5、β1是
Fn-f发挥作用的受体，所以，这一通路在椎间盘
退变进程中形成恶性循环，加入 ERK、PKC的抑
制剂或使整合蛋白 α5、β1表达沉默都能逆转上述
变化。
3.1.2　p38 MAPK信号转导通路与椎间盘退变
在对由 IL-1和 TNF-α诱导的人类椎间盘细胞
退变模型的体外研究中发现，用 p38 MAPK抑制剂
可以降低由 IL-1和 TNF-α诱导的MMP-3、IL-6和
PGE-2的分泌 [38]。同样的结果也在兔椎间盘上得到
验证 [39]，IL-1使 COX-2 (环氧化酶 )、MMP-3、IL-1、
IL-6分泌增加，但可以被 p38 MAPK抑制剂所逆转，
另外，降低分泌胶原蛋白 1、2。蛋白多糖、胰岛素
样生长因子的作用同样可以被逆转。IL-1同样可以
少量增加金属蛋白酶组织因子 (TIMP-10)释放，
而 TGF-β和多功能蛋白聚糖的分泌不受影响，加入
抑制剂的对照组可以提高多功能蛋白聚糖的分泌，
另外合成因子 (IGF-1、TGF)也增加，但抑制剂对
TIMP-1、 MMP-3、COX-2 的分泌无影响。Seguin
等 [30]在由 TNF-α诱导的牛髓核细胞中发现，加入
p38 MAPK的特异抑制剂可以逆转 MMP1、3、13
的分泌增多。有学者研究发现，在加入了乳铁蛋白
肽 (LfcinB)的培养基内培养的牛髓核细胞比对照
组细胞分泌蛋白多糖的量增多，原因是 LfcinB抑
制了MMPs和 ADAMTS等分解酶的分泌，增加了
SOX-9等转录因子的分泌，同样 TIMP也合成增加，
加入 p38 MAPK的特异抑制剂可以逆转 LfcinB的
上述作用 [36]。人退变椎间盘细胞在体外用高压氧处
理后，发现 IL-1的表达降低，蛋白多糖和Ⅱ型胶原
的基因表达增加，p38 MAPK磷酸化水平降低，一
氧化氮、PGE-2合成也减少，MMP-3/ TIMP-1降低 [40]。
3.1.3　JNK信号转导通路与椎间盘退变
Seguin等 [30]在由 TNF-α诱导的牛髓核细胞中
发现，加入 JNK的特异抑制剂可以逆转MMP1、3、
13的分泌增多。有学者在鼠椎间盘细胞体外研究中
发现，肿瘤坏死因子凋亡微弱诱导剂 (TWEAK)和
TNF-α及 IL-1一样能形成退变模型，MMP-3和单
核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1)均分泌增加，加入特异
的抑制剂后发现两者的增加均被逆转，且MMP-3
的分泌是靠 JNK信号通路介导的，而 MCP-1是
NF-κB介导的 [31]。在体外培养由 IL-1诱导的人髓
核细胞内加入白藜芦醇 (resveratrol)发现 IL-6、IL-8
以及MMP1、MMP3和MMP13的转录和翻译水平
都降低，说明白藜芦醇有抗炎和抗分解代谢的作用，
但具体通过阻抑哪一通路来实现还不太明确 [26]。雷
公藤内酯 (TPL)是从中草药雷公藤提取而来，在
IL-1β诱导的人髓核细胞退变模型加入 TPL后，发
现前炎症因子 IL-6、8， TNF-α分泌降低，基质金属
蛋白酶MMP-1、3、13分泌减少，蛋白多糖及胶原
蛋白合成增加，上述变化是通过大力降低 p38的磷
酸化水平和轻微降低 ERK的磷酸化水平来实现的，
而 JNK的磷酸化水平并无变化 [41]。
3.2　NF-κB通路与椎间盘退变
Li等 [42]在牛髓核细胞的体外研究中发现，由
FGF2 (纤维母细胞生长因子 )介导的蛋白多糖的减
少是靠激活MAPK和 NF-κB来实现的，该通路不
但促进MMP-13的分泌，而且产生的头蛋白 (noggin)
可以阻抑由骨形态蛋白 (BMP7)介导的蛋白多糖的
合成代谢，NF-κB的抑制剂可以部分逆转此种变化。
Ellman等 [43]研究发现，在体外培养的牛髓核细胞
的培养液中加入非特异性蛋白激酶 C激活剂聚丙烯
酸甲酯 (PMA)或白介素 1 (IL-1)，细胞合成蛋白多
糖的量比不加组降低 35%，而加入咖马林 (Rottlerin)
即蛋白激酶 C (PKCδ)抑制剂不仅可以逆转蛋白多
糖 (PG)合成减少，而且可以增加由骨形态发生蛋
白 7 (BMP-7)介导的合成代谢。在 PKC的下游调节
通路中，NF-κB对由 IF-1诱导的基质分解酶的增
加起到决定性作用。加入 NF-κB的抑制剂可以减
少基质分解酶分泌的研究中发现，金属蛋白
酶 -3(MMP-3)和聚蛋白多糖酶 (ADAMTS-5)的分
泌与上面的抑制实验相符，说明两者的分泌是通过
非 IF-1介导的 NF-κB通路调节的。上面的结论在
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体外培养的牛椎间盘上也得到验证。另外，在对体
外培养由 TNF-α诱导的牛髓核细胞研究中，加入
NF-κB抑制剂后发现相对于对照组，加入抑制剂组
MMP-13和聚蛋白多糖酶分泌减少，组织内蛋白多
糖含量增加，释放入培养基的蛋白多糖片段减少。
体内 PKC基因敲除的小鼠和正常小鼠在对其饮食
习惯、行为、变胖的趋势等方面进行对比后发现 ,
两组皆无有统计学意义的差别，也无形态学和影像
学的差别。然后，分别对其椎间盘注射 IL-1，发现
基因敲除的小鼠椎间盘无退变，而对比组却发生了
和针刺模型一样的椎间盘退变。另外，对MMP-13
和 ADAMTS-5的测量发现，基因敲除小鼠的酶量
明显对比正常小鼠下降 [43]。国际腰椎协会获奖课题
发现，在老化退变的椎间盘内 NF-κB的活性相对正
常椎间盘增强，敲除 NF-κB亚基 P65等位基因的
椎间盘细胞胞内胞外蛋白多糖的量均较未退变的椎
间盘细胞有所增加，加入 IKK抑制剂后 (8K-NBD)
发现同样的逆转作用 [44]。
4　问题和展望
虽然现在 NF-κB和MAPK信号通路与椎间盘
退变的关系已经得到越来越多的关注和研究，但是
从基础研究到临床应用还有很多的工作要完善，例
如 (1)抑制剂除了对髓核细胞有影响，对纤维环细
胞和其他系统部位的影响也应进一步研究，PKCδ
抑制剂的应用可破坏肺黏膜屏障功能，导致肺水
肿 [43]，所以应进一步筛选出具有髓核细胞特异性
的抑制剂；(2)虽然各抑制剂都具有逆转分解代谢，
促合成代谢的作用，但仍不能达到正常细胞的代
谢程度，所以，抑制剂可以考虑与正常细胞保护
的组织工程技术联合应用，如转染端粒酶基因到
椎间盘细胞延缓正常细胞的衰老，延长其寿命；(3)
大部分实验都是在动物和体外进行，关于人体内的
试验的文献报道还不多，所以要在临床上应用的话
要考虑剂量、给药方式等诸多因素。随着 NF-κB和
MAPK信号通路在椎间盘退变中研究的不断深入，
这将为椎间盘退变的治疗开辟新思路和寻找到新
方法。
[参　考　文　献]
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