全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
Vol. 24, No. 8
Aug., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)08-0833-14
脑锌代谢与阿尔茨海默病
郑　玮，王占友*
(中国医科大学基础医学院病理生理学教研室，沈阳 110001)
摘　要：锌是中枢神经系统含量最丰富的过渡金属元素之一，对维持中枢神经系统正常生理功能具有重要
作用，其稳态失衡与多种疾病有关。阿尔茨海默病是一种多病因神经退行性疾病，以 β-淀粉样斑块形成和
神经原纤维缠结为主要病理特征。研究表明，脑锌代谢紊乱在阿尔茨海默病发病过程中扮演重要角色，但
确切机制尚不十分清楚。综述了脑锌代谢和稳态调控以及锌和锌转运蛋白参与 β-淀粉样蛋白沉积与老年斑
形成的病理过程，并探讨了金属 -蛋白阻尼复合物如何通过恢复脑锌稳态延缓疾病进程、改善患者认知能
力的治疗策略。
关键词：阿尔茨海默病；锌；ZnTs；ZIPs；金属硫蛋白；β-淀粉样蛋白；Tau蛋白；金属 -蛋白阻尼复合物
中图分类号：Q581; R742 文献标志码：A
Brain zinc metabolism and Alzheimer’s disease
ZHENG Wei, WANG Zhan-You*
(Department of Pathophysiology, College of Basic Medical Science, China Medical University, Shenyang 110001, China)
Abstract: Zinc, an essential trace metal in the central nervous system, has numerous biological functions.
Alzheimer’s disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disease associated with pathological accumulation
of amyloid plaques and with the appearance of deposit of neurofibrillary tangles. Although many studies have
demonstrated that disruption of zinc homeostasis is involved in the pathogenesis of AD, the exact role of zinc in the
progression of AD remains unclear. In this review, we focus on current advances in brain zinc metabolism in the
processing of amyloid-β peptide generation and aggregation. Furthermore, we discuss how therapeutic strategies
aimed at restoring brain zinc homeostasis could delay and modify the progression of AD.
Key words: Alzheimer’s disease; zinc; zinc transporters; Zrt/Irt-like proteins; metallothioneins; amyloid-β; Tau;
metal-protein attenuating compounds
收稿日期：2012-04-19
基金项目：国家自然科学基金项目(81071004, 81000468)
*通信作者：E-mail: wangzy@mail.cmu.edu.cn
该实验室主要研究金属离子及其转运体在淀粉样蛋白沉积疾病病理生
理过程中的作用及相关机制，并探讨螯合剂类药物的可能治疗策略。实验室
现在主要研究方向是：利用转基因动物模型研究金属离子及其转运体与神经
退行性疾病发病的关系；利用转基因动物模型研究金属离子及其转运体与糖
尿病胰岛 β细胞内胰淀粉样蛋白沉积的相关性。
http://www.cmu.edu.cn/jcyxy/index_columns.asp?lmid=185
王占友
生命科学 第24卷834
锌是人体必需的过渡金属元素之一，具有广泛
而重要的生物学功能。锌是大约 200余种金属蛋白
酶功能活性区的组成部分，还是 DNA结合蛋白的
必需元素，参与 DNA的转录和翻译。锌指结构蛋
白是人体中最大的一个蛋白质家族，人类基因组中
编码锌指结构蛋白的基因达 200多个，占总编码蛋
白基因的 1%左右 [1]。锌还具有调节细胞信号转导、
蛋白激酶和蛋白磷酸化酶活性等功能 [1]。锌在中枢
神经系统含量丰富，锌稳态的维持对发挥脑的正常
生理功能有着非常重要的作用。作为一种内源性的
神经递质，锌离子参与调节神经系统中兴奋性和抑
制性神经递质的突触传递 [2]。然而，在某些病理情
况下，过量的锌具有明显的神经毒性。在前脑局部
缺血小鼠的大脑皮层、纹状体、杏仁核中均发现神
经元内锌稳态异常，锌离子含量显著增多 [3]；应用
癫痫发作和脑外伤动物模型的研究表明，锌离子可
进入突触后神经元产生兴奋性毒性作用，引起神经
元凋亡 [4-7]。
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 是主要
发生在老年人的一种以认知能力进行性减退和痴呆
为临床特征的神经退行性疾病。AD的主要病理特
征包括细胞外 β-淀粉样蛋白 (amyloid-β peptide, Aβ)
聚集形成老年斑、细胞内 Tau蛋白过度磷酸化后聚
集形成神经原纤维缠结，以及选择性神经元死亡和
突触丢失等 [8-11]。AD脑内的老年斑有两种形式：
神经炎性斑块，以不溶性 Aβ在细胞外沉积为核心，
周围为变性神经元、失营养状态的神经突、活化的
星形胶质细胞和小胶质细胞；弥散斑块，细胞外有
不定形 Aβ沉积，但缺乏变性神经元、神经突和激
活的神经胶质细胞。越来越多的研究表明，在 Aβ
老年斑内可检测到包括锌离子在内的大量金属
离子，说明锌离子与 Aβ沉积和老年斑形成密切相
关 [12]。因此，近年来对脑锌代谢参与 AD发病机制
领域的研究取得了重要进展，已经成为 AD发病机
理与防治领域的主流研究方向之一 [13]。
1　脑锌代谢与锌稳态的维持(图1)
脑内大约 85%的锌离子与金属蛋白结合，15%
左右的锌离子呈游离状态 [14]。游离锌离子在大脑的
平均含量约为 150 µmol/L，约是血清锌离子水平的
10倍 [15-16]。游离锌离子主要聚集在一种被命名为锌
能神经元 (zinc-enriched neuron) 的轴突终末内 [17-18]。
锌能神经元主要是兴奋性的谷氨酸能神经元，一
些抑制性的 γ- 氨基丁酸能神经元也是锌能神经
锌离子进入神经元主要是通过电压门控钙通道 (activated voltage-gated Ca2+ channel, VGCC)、缺乏GluR2的AMPA受体通道
[Ca2+- and Zn2+-permeable GluR2-lacking AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptor, AMPARCa-Zn] 以
及ZIPs的跨细胞膜转运；锌离子外流的主要转运蛋白是ZnT1。Na+/Zn2+交换体 (Na+/Zn2+ exchanger) 超家族可根据细胞膜内外
的钠离子浓度差双向转运锌离子。胞质内的ZnT主要分布于细胞器膜上，参与高尔基复合体、溶酶体和内吞小泡对锌离子的
摄取；金属硫蛋白 (metallothionein, MT) 以不含锌离子的apo-MT和含锌离子的MT形式动态调节细胞内的锌稳态。
图1 神经元锌代谢与锌稳态的维持
郑　玮，等：脑锌代谢与阿尔茨海默病第8期 835
元 [19-25]。应用金属自显影技术结合电镜技术，证实
游离锌离子定位于锌能神经元的突触小泡中 [19]。突
触小泡内的锌离子浓度可达毫摩尔级，在神经冲动
传递过程中，锌离子随神经递质共同释放到突触间
隙，使局部锌离子浓度瞬间达到微摩尔水平，发挥
调节突触后受体的功能 [2,4]。细胞质内的线粒体、
高尔基复合体和溶酶体通过摄取细胞质内的锌离
子，参与调节细胞内锌离子稳态 [5,26-27]。近年来的
研究表明，三种重要的离子转运蛋白家族参与脑内
锌稳态的调节，包括 SLC30A家族 (solute-linked carrier
30A, SLC30A)、SLC39A家族 (solute-linked carrier 39A,
SLC39A)和金属硫蛋白家族 (metallothionein, MT)
等 [28] (图 1)。
1.1　SLC30A家族与脑锌代谢
SLC30A基因家族编码表达的蛋白为锌转运体
或锌转运蛋白 (zinc transporter, ZnT)，或称为 CDF
(cation diffusion facilitator)。迄今为止已发现 10个
ZnT家族成员，即 ZnT1~10，其中 ZnT1~9已经在
哺乳动物体内得到鉴定，且 ZnT1~7在脑内均有表
达。ZnT为跨膜蛋白，ZnT1~8具有相似的分子结构，
除 ZnT5外，均含有 6个跨膜结构域，在 IV和 V
跨膜结构域中有富含组氨酸 (ZnT6为丝氨酸 )的胞
质内环状结构，可能为锌离子的结合位点。ZnT家
族蛋白的功能是将锌离子从细胞质内转运出细胞或
转运至细胞器内，降低细胞质内的锌离子浓度 [29]。
在脑内，ZnT1定位于神经元的细胞膜上，可
将锌离子从细胞内跨膜转运至细胞外，抵御高锌环
境对细胞的毒性作用 [30-32]。研究表明，癫痫发作和
脑出血时，由于一氧化氮触发了神经元内锌离子的
释放，胞质内增加的锌离子反馈性地促进 ZnT1表
达，增加锌离子向细胞外转运，从而减轻锌离子对
神经元的毒性作用 [31-32]。ZnT2主要定位于酸性吞
饮小泡或溶酶体膜上，参与囊泡锌离子摄取 [33]。
ZnT2在脑内表达水平较低，有关 ZnT2与神经系统
功能的研究很少，有文献报道适量运动有助于提高
ZnT2在大脑海马的表达 [34]。ZnT3是脑内研究最透
彻的 ZnT家族成员。原位杂交结果显示，ZnT3主
要分布于大脑皮层和海马，尤其是海马齿状回颗粒
细胞的胞体和海马 CA1、CA3区的锥体细胞胞体中，
与兴奋性锌能神经元的分布基本一致 [35-36]。越来越
多的形态学证据表明，在脊髓、嗅球和小脑的一些
抑制性神经元也有ZnT3的表达和锌离子的聚集 [21-25]。
免疫电镜和金属自显影电镜研究结果显示，ZnT3
蛋白定位于海马苔藓纤维的圆形清亮的突触小泡膜
上，锌离子位于突触小泡内 [37]；进一步应用 ZnT3
基因敲除小鼠，发现该小鼠的大脑皮层、杏仁核、
嗅球和海马等处的锌能神经元轴突终末突触小泡中
几乎检测不到锌离子 [38]，说明 ZnT3的主要功能是
向突触小泡内转运锌离子，使锌离子聚集在突触小
泡内并在突触活动时释放到突触间隙，发挥锌离子
的神经调质功能 [39]。因此，ZnT3是维持锌能神经
元游离锌离子稳态的重要蛋白 [40]。此外，ZnT3基
因敲除小鼠由于突触小泡锌减少引起 GABA-A受
体介导的抑制性突触后电位降低，从而对红藻氨酸
诱导的癫痫发作更为敏感 [41]。颅脑外伤能引起
ZnT3基因敲除小鼠神经元胞质内锌离子显著增多，
伴有神经元大量死亡，说明 ZnT3可将胞质内的锌
离子转入并储存在突触小泡内，以减轻锌离子对神
经元的损伤 [42]。ZnT4主要在脑、乳腺和小肠上皮
中表达 [43-45]，定位于细胞内的高尔基体膜、溶酶体
和内吞小泡等胞质内囊泡膜上。研究表明，ZnT4
mRNA和蛋白表达均不受锌离子调控，但锌离子可
能影响 ZnT4的亚细胞定位，增加细胞外锌浓度可
使 ZnT4从高尔基体转移至囊泡，影响锌离子的转
运 [45]。ZnT5在机体内广泛分布和表达 [33]，有 ZnT5A
和ZnT5B两种形式。ZnT5A主要分布于高尔基体膜，
而 ZnT5B存在于细胞膜上，两者定位的不同决定
了两者在功能上的差异。因此，ZnT5既可将锌离
子转运进入高尔基体，调节细胞器对锌离子的摄取，
还具有将锌离子从胞内转运至胞外的作用。ZnT6
与 ZnT家族其他成员的区别是，ZnT6蛋白序列中
含有丝氨酸环，而非富含组氨酸的环，ZnT6具有
组织表达特异性，其 mRNA在肝脏、脑、肾脏和
小肠中表达较多，但 ZnT6蛋白仅在脑和肺中表达，
其功能是将胞质锌离子转运进入高尔基体和其他细
胞器。有研究发现，细胞外高锌环境可使 ZnT6从
高尔基体转移至细胞膜上，这种细胞定位的变化
更有利于其发挥转运锌离子的功能 [28]。ZnT7广泛
存在于哺乳动物的神经系统中，如大脑、脊髓、脊
神经节、视网膜和脉络丛等 [46-52]，我们实验室通过
对 ZnT7和高尔基复合体标记物 TGN38免疫荧光双
标实验发现 ZnT7存在于小脑、脊髓和脊神经节的
高尔基复合体上；免疫电镜显示 ZnT7定位于脉络
丛上皮细胞的高尔基复合体的形成面，这些结果提
示 ZnT7可能与锌离子在高尔基复合体内的聚集有
关，参与细胞内含锌蛋白质的加工和包装 [47,52]。目
前对 ZnT8的研究主要集中在胰岛 β细胞 [53-54]，有
研究发现人胎儿视网膜色素上皮 ZnT8 mRNA水平
生命科学 第24卷836
较高，但成人视网膜色素上皮 ZnT8几乎不表达 [55]。
在体外培养的乳腺细胞胞质内发现有 ZnT9表达，
推测其可能参与乳汁锌的分泌，但 ZnT9的亚细胞
定位尚不清楚 [56]。有学者根据 dbEST数据库 (human
expressed sequence tag database) 推测 ZnT10可能在
脑内有表达 [33]。最近英国和荷兰科学家们的研究
颠覆了人们之前对 ZnT10是锌转运体的认识。通
过对两个患有遗传性神经系统疾病伴高锰血症的家
系研究表明，ZnT10是此类多表型常染色体隐性遗
传性疾病的致病基因。ZnT10在肝和脑内高度表达，
是人类的锰转运体，当 ZnT10基因缺陷时可引起
锰在肝和脑中蓄积，这一发现成为了研究锰转运及
其在神经退行性疾病发生发展中作用的一个重要里
程碑 [57-58]。
1.2　SLC39A家族与脑锌代谢
SLC39A基因家族编码的蛋白为 ZIP (Zrt/Irt-
like protein)。迄今为止，已经发现的 ZIP家族成员
有 15个，即 ZIP1~15。ZIP家族蛋白定位于细胞膜
和细胞器膜上，有 8个跨膜结构域，其氨基端和羧
基端均位于细胞外，并且在第 III和第 IV个跨膜结
构域之间有一个富含组氨酸的细胞内环状结构 [59]，
可能是金属离子的结合区，但尚无直接证据证实这
一推测。ZIP家族蛋白的第 IV、V跨膜区有丰富的
亲水性小孔，金属离子可通过这些小孔跨膜转运，
该区的组氨酸序列突变可能会导致 ZIP蛋白的功能
丧失 [28]。ZIP转运蛋白家族的主要功能是向细胞质
内转运锌离子，当细胞外 HCO3
−浓度升高时，可促
进 ZIP的转运功能，将锌离子与 HCO3
−协同转运至
细胞内 [60]。
ZIP家族成员在脑及周围神经组织广泛表达 [61-64]，
但有关 ZIP与神经系统功能的研究远不如 ZnT家族
的研究充分。ZIP1和 ZIP3双基因敲除能够降低红
藻氨酸诱发癫痫小鼠海马CA1区神经元变性死亡 [65]，
说明 ZIP1和 ZIP3通过跨膜转运锌离子使锌离子进
入并储存在神经元胞质内。ZIP4通过与组织型纤溶
酶原激活物相互作用，促进锌离子进入大脑海马神
经元胞体，进入神经元内的锌离子被溶酶体摄取，
降低过量锌离子对神经元的毒性作用 [63]。值得注意
的是，ZIP蛋白的亚细胞定位明显受到锌离子调控，
当细胞培养液中锌含量丰富时，ZIP1和 ZIP3会被
迅速内吞和降解，从而减少锌离子进入细胞；而当
培养液中锌缺乏时，ZIP1和 ZIP3就会从胞内转运
并驻留在细胞膜上，促进细胞对锌离子的摄取 [66]。
然而，ZIP家族在神经元和突触锌代谢中的作用尚
未见详细报道。
除了 ZIP家族蛋白参与细胞质的锌离子摄取以
外，神经元还能通过锌离子渗透性跨膜转运通道，
包括电压门控钙通道 (VGCC)、N-甲基 -D天冬氨
酸 (NMDA) 受体门控通道、缺乏 GluR2的 AMPA
受体通道 (AMPARCa-Zn) 和 Na
+/Zn2+交换体，使锌离
子从细胞外进入神经元细胞内 [67-70]。
1.3　金属硫蛋白家族与脑锌代谢
金属硫蛋白MT是一种富含半胱氨酸的低分子
量蛋白，在组织中的含量与锌水平密切相关，参与
机体锌的代谢和相关功能的调节。MT分子内巯基
与锌离子结合形成二个巯簇，不但能结合锌离子，
而且在一定条件下还可释放锌离子，以不含锌离子
的 apo-MT和含锌离子的MT形式动态调节细胞的
锌稳态，使锌离子含量保持在生理水平。锌离子一
旦进入细胞，会与 MT迅速结合 [37]。高等哺乳动
物 MT异构体分为 4大类，即MT-I~IV。中枢神经
系统中只有 MT-I~III三种亚型。MT-I和 MT-II主
要分布在星型胶质细胞、软脑膜、室管膜和脉络
丛上皮 [71-72]；MT-III主要分布在神经元内，包括海
马 CA1和 CA3区的锥体细胞、齿状回的颗粒细胞
以及大脑皮层神经元和小脑的蒲肯野细胞，可以将
锌离子转入突触小泡 [73-74]。
在神经系统中，MT的主要功能包括抑制神经
元生长及轴索形成、参与神经系统发育、神经元再
生以及神经元及其突触小泡的锌离子代谢等。MT
的氧化还原电位较低，使MT在氧化应激反应时可
被轻度氧化，以降低对锌离子的结合，使锌离子容
易与锌指及其他转录因子结合，促进抗氧化应答相
关基因表达，保护神经元 [75]。研究发现，MT-III基
因敲除小鼠海马区域锌离子浓度显著较低，对红
藻氨酸诱导的癫痫和突触后神经元损伤高度敏感，
而 MT-III转基因小鼠能抵抗癫痫和突触后神经元损
伤 [76]，这些研究提示MT-III可能影响突触小泡锌
离子释放到突触间隙的过程。
2　阿尔茨海默病脑内锌代谢异常
2.1　锌在阿尔茨海默病脑内沉积
对晚期 AD患者尸检标本检查发现，在患者
的海马、杏仁核和多个新皮质区域锌含量显著增
高 [17,77-81]。应用原子吸收光谱和微粒诱导 X射线发
射 (micro-PIXE) 等手段证实 AD患者老年斑内锌含
量高达 1 055 μmol/L，而在同年龄对照组的神经纤
维网内锌含量仅为 350 μmol/L[82]。Dong等 [83]将
郑　玮，等：脑锌代谢与阿尔茨海默病第8期 837
AD患者大脑老年斑分离出来后应用 Raman显微镜
观察并确定其结构和组成，发现锌离子与组氨酸残
基的分布一致。2006年，Religa等 [84]对 10例 AD
患者和 14例同龄对照组尸检皮质中锌含量进行检
测，发现 AD患者皮层中锌离子的含量是对照人群
的 2倍以上，绝大多数晚期 AD患者皮层锌离子的
水平显著增高，并且锌离子含量随着脑内 Aβ水平
增加而增高。应用金属自显影技术发现锌离子大量
聚集在 Aβ老年斑内 [85-86]，尤其是在神经炎性斑块
的 Aβ核心和失营养状态的神经元突起中富集 [85]，
淀粉样血管病变部位也可见到大量锌离子沉积
[85,87]。在 AD病变的易损伤部位，如海马和杏仁核，
均可检测到锌离子浓度异常升高 [17,77-81,88]，这些研
究结果提示锌离子与 Aβ沉积密切相关。
定位于突触前部突触小泡膜上的 ZnT3将锌离
子“泵入”并储存在突触小泡内，在突触兴奋过程
中，锌离子一过性释放至突触间隙，参与调节突触
信息传递；神经冲动结束后，突触间隙内的锌离子
被迅速转运至细胞内以保持细胞外低锌内环境的稳
定。因此，有学者推测诱导 Aβ沉积的锌离子可能
主要来自于神经传递过程中从锌能神经元释放的锌
离子或是重摄取及异常分布的锌离子 [89]。由于突触
间隙中锌离子的摄取是一个耗能的过程，因此，老
年人及 AD患者常出现的神经元线粒体能量代谢异
常以及 ATP耗竭，可能是导致突触间隙锌离子增多
的原因之一 [90]。
锌离子除了诱导 Aβ沉积以外，体外研究尚发
现锌离子能诱导 Tau蛋白过度磷酸化 [91]。晚期 AD
患者脑内锌离子的增加与神经原纤维缠结的出现相
一致，而且在存在神经原纤维缠结的神经元内锌离
子含量明显增高 [92]。总之，脑内锌离子大量聚集是
晚期 AD的一个显著特征，是 AD脑内 Aβ聚集和
痴呆严重程度的重要标志之一。
2.2　锌转运体在阿尔茨海默病脑内异常表达和分布
我们对 AD患者尸检脑片及 APP/PS1转基因
小鼠脑内的 ZnT进行研究，发现在 Aβ老年斑内存
在大量的 ZnT1、ZnT3~7免疫阳性反应产物，并且
ZnT蛋白在 APP/PS1转基因小鼠大脑皮层和海马内
的表达明显增高，因此，我们推测 ZnT可能通过影
响脑内锌离子代谢参与 AD病理生理过程 [85,93]。
Lovell等曾报道在 AD患者大脑杏仁核复合体内
ZnT1水平与老年斑数目及神经原纤维缠结的严重
程度相关，ZnT1在轻度认知障碍患者的海马旁回
中表达显著降低，但在颞上回和颞中回表达增多；
ZnT1在早期 AD和晚期 AD患者杏仁核、海马旁
回和顶下小叶表达明显增高，而晚期 AD患者颞上
回和颞中回 ZnT1表达下降 [94-95]。老龄时机体常处
于缺锌状态，但近期研究却发现用缺锌饲料饲养的
APP转基因小鼠，其脑内老年斑的体积并未如预期
出现缩小，反而明显增大 [96]，推测可能是由于老
龄时全身性锌缺乏抑制了 ZnT1的表达 [97]。由于
ZnT1能将锌离子“转出”细胞，ZnT1表达降低意
味着细胞内锌离子外排减少，导致神经元内锌离子
聚集 [98]。体外研究证明，用 300~600 μmol/L的锌
离子处理 15 min即可导致培养的大脑皮层神经元广
泛死亡 [99]。因此，在 AD早期当神经元胞质内锌离
子含量逐渐增高时，作为机体的代偿反应，ZnT1
表达开始逐渐增强；反过来，过表达的 ZnT1向细
胞外大量转运锌离子，促进了细胞外 Aβ聚集，最
终加速了 AD的病理进程 [95]。
ZnT3是目前研究最充分的与 AD相关的锌转
运蛋白。快速老化小鼠 (SAMP10) 大脑海马苔藓纤
维 ZnT3的表达明显降低，伴随着海马苔藓纤维
内的游离锌离子含量明显下降，影响其学习记忆能
力 [100]。利用 APP转基因小鼠与 ZnT3基因敲除小
鼠杂交后代的研究表明，ZnT3基因敲除使 APP转
基因小鼠脑内 Aβ沉积、老年斑形成及淀粉样脑血
管病变明显减轻，并且可溶性 Aβ产生明显增多 [101]，
进一步证明从突触小泡释放到突触间隙的锌离子参
与了 Aβ的聚集和老年斑的形成。流行病学研究表
明，在老龄人群中，女性 AD 患病率明显高于男性，
但其具体机制尚不十分清楚。近年来的动物实验研
究结果证实，卵巢切除的小鼠脑内 ZnT3的表达增
加，伴随着突触小泡锌离子聚集增多；而给予雌激
素处理的卵巢切除小鼠，其脑内 ZnT3的表达和突
触小泡锌离子的含量明显减少 [102]。在老龄雌性
APP转基因小鼠脑内，突触小泡锌离子含量、不溶
性的 Aβ和老年斑数量均明显高于同龄雄性 APP转
基因小鼠；但在 ZnT3基因敲除的 APP转基因小鼠，
老龄雌性和雄性小鼠表现为相同程度的 Aβ沉积和
老年斑减少 (与 APP转基因小鼠比较 )，未见明显
的性别差异 [101]。这些研究结果提示，由于老龄雌
性小鼠雌激素水平下降，使 ZnT3表达上调以及突
触小泡锌离子含量增加，使更多的锌离子释放到突
触间隙，最终促进了 Aβ的沉积和老年斑的形成。
此外，人们一直认为 ZnT3基因敲除小鼠不出现学
习记忆能力下降的表型改变，但直到最近，有学者
发现老龄的 ZnT3基因敲除小鼠表现出明显的突触
生命科学 第24卷838
功能异常及认知障碍等 AD相关症状 [103]，为进一
步研究 ZnT3通过调节脑锌代谢参与 AD的病理生
理过程提供了重要的线索。
在 Aβ聚集形成老年斑之前，有研究表明，Aβ
尚聚集在神经元内的囊泡中 [102-104]。由于 ZnT4主要
定位于细胞内的溶酶体和内吞小泡等胞质内囊泡膜
上，其功能是将细胞质内的锌离子摄入囊泡中 [45]，
因此，在 AD患者大脑海马、海马旁区 ZnT4表达
明显增多，提示 ZnT4可能通过调节神经元囊泡内
的锌离子代谢，参与了 Aβ在细胞内聚集这一过
程 [95,104]。ZnT6在轻度认知障碍患者和不同阶段
AD患者海马、海马旁区表达也增加 [95,104-105]，由于
ZnT6及其他两个 ZnT——ZnT5和 ZnT7都主要定
位于高尔基复合体，负责从细胞质向高尔基复合体
中转运锌离子，同时高尔基复合体是 γ-分泌酶降解
APP形成 Aβ的重要场所 [48,102-103]，因此，ZnT5~7
在 Aβ形成和分泌过程中可能通过调节锌离子的分
布而发挥着重要的作用。
锌离子与 Aβ结合还受到星形胶质细胞释放的
MT-III的调节 [106]。AD脑内细胞外 MT-III水平降
低导致其与锌离子的结合减少，使更多的锌离子与
Aβ结合、沉积并形成老年斑。除此之外，对过表
达突变 APP、PS1和 Tau的三转基因小鼠皮层神经
元的研究发现，这些突变引起的活性氧自由基增多，
可以动员细胞外 MT中的锌离子，促进锌离子与
MT的解离，使得与 Aβ结合的锌离子增多，最终
促进 Aβ聚集 [107]。
3　锌参与阿尔茨海默病病理过程
3.1　锌参与Aβ的代谢和聚集
Aβ是 β-淀粉样蛋白前体蛋白 (amyloid precursor
protein, APP) 酶切形成的产物，有 3种分泌酶参与
了 Aβ形成的过程，即 α-、β-和 γ-分泌酶。α-分泌
酶的酶切产物为可溶性 APP，而 β-分泌酶和 γ-分
泌酶共同作用产生的水解产物则为 Aβ。生理条件
下，锌离子与 APP结合后，能改变 α-分泌酶的水
解能力，产生具有神经营养作用的分泌型 APP[108]。
锌离子通过激活锌依赖性金属蛋白酶，如脑啡肽
酶 (neprilysin, NEP)、胰岛素降解酶 (insulin-degrading
enzyme, IDE) 和基质金属蛋白酶 (matrix metallopro-
teinase, MMP) 的活性，促进细胞外可溶性 Aβ降解，
因此，健康人脑脊液中锌离子浓度与 Aβ浓度呈负
相关 [109]。然而，近年来的研究表明，用高锌饲料
喂养的 APP/PS1 (早老素 1) 小鼠，其学习记忆能力
显著减退，且脑内 APP蛋白表达增加，锌离子通
过影响 β-和 γ-分泌酶表达，促进 APP淀粉样蛋白
途径代谢及 Aβ沉积 [110]。锌离子与 Aβ结合还能导
致 Aβ发生过金属化 (hypermetallation)[111]，进而形
成寡聚体并沉积 [112-113]，锌离子还能削弱水解酶对
Aβ的降解作用 [114] (图 2)。
Aβ聚集是一个复杂的过程，并非只是从可溶
性 Aβ单体到丝状聚集物这样一个简单的叠加过
程 [115]。事实上，Aβ可以在不同机制的作用下产生
寡聚和纤维缠结两种状态，并且 Aβ寡聚体最终也
生理条件下，锌离子能够调节α-分泌酶 (α-secretase) 活性，促进APP非淀粉样蛋白途径代谢产生具有神经营养作用的分泌型
APP (sAPPα)；锌离子能激活脑啡肽酶 (neprilysin, NEP)、胰岛素降解酶 (insulin-degrading enzyme, IDE) 和基质金属蛋白酶
(matrix metalloproteinase, MMP)，促进Aβ降解。病理条件下，APP由β-分泌酶 (β-secretase) 和γ-分泌酶 (γ-secretase) 水解产生
Aβ，锌离子促进Aβ聚集成寡聚体并最终形成老年斑。
图2 锌离子参与Aβ的代谢和聚集
郑　玮，等：脑锌代谢与阿尔茨海默病第8期 839
并不一定会形成纤维缠结 [116]。Aβ有多重寡聚形态，
包括二聚体、三聚体、四聚体和由 15~20个 Aβ单
体构成的寡聚体等 [117-120]，所有这些中间状态的 Aβ
统称为可溶性 Aβ寡聚体 (soluble Aβ oligomer)[120]。
此外，两种不同类型的 Aβ寡聚体还能聚集形成复
合体，称为纤维前体寡聚体 (prefibrilllar oligomer)
和纤维寡聚体 (fibrillar oligomer)[121]。目前多数学者
认为，在 AD的发病过程中，Aβ寡聚体是导致 AD
的关键神经毒性物质，Aβ寡聚体通过抑制长时程
增强 (long-term potentiation, LTP)，影响突触的正常
功能并导致学习和记忆能力下降。令人感兴趣的是，
锌离子通过键接相邻两条 Aβ分子第 13位上的组氨
酸 (His13) 促进 Aβ聚集 [113,122]，抵抗蛋白酶对 Aβ
的水解作用 [114]。聚集态的 Aβ会形成具有毒性的可
溶性寡聚体中间产物 [123-124]，在神经元附近进一步
浓缩。同时，在锌离子的参与下，Aβ寡聚体比 Aβ
单体更容易产生聚集 [114,125]。研究发现，在锌离子
存在的条件下，Aβ寡聚体更易于黏附于小鼠新鲜
海马组织切片的 NR2B NMDA受体亚单位上 [115]。
因此，锌离子对 Aβ寡聚体产生神经兴奋性毒性具
有重要的调节作用 [126]。
AD脑内锌离子的作用可能具有两面性。由于
Aβ寡聚体是 AD致病的关键神经毒性物质，而成
熟 Aβ高聚物或淀粉样蛋白沉积的神经毒性相对
较小。研究发现 AD脑内结合了铜离子的 Aβ寡聚
体产生的氧化应激可促进锌离子释放，诱导 Aβ
的进一步聚集并沉积，对神经元具有一定的保护作
用 [127]。因此，有的学者认为，在 AD的病理生理
过程中，Aβ沉积可能是机体的一种保护性机制，
能够削弱 Aβ寡聚体与铜离子和亚铁离子结合后参
与自由基损害引起神经变性的过程，因而锌离子可
能在 AD发病过程中具有一定的积极作用。
3.2　锌促进Tau蛋白纤维化
除了 Aβ脑内沉积以外，AD的另一重要病理
特征就是神经元及其突起内出现神经原纤维缠结。
神经原纤维缠结的主要成分是过度磷酸化的微管结
合蛋白 Tau。研究表明，Tau蛋白与金属离子结合
后引起自身构象的改变，从而促进其磷酸化 [128] ，
且更容易聚集形成神经原纤维缠结 [129-131]。目前对
铁离子和铜离子与Tau蛋白磷酸化的研究较为深入，
但对锌离子是否能够以及如何对 Tau蛋白聚集产生
影响的系统研究相对较少。Mo等 [132]研究了不同
浓度锌离子对体外重组的人 Tau蛋白微管结合核心
区片段 Tau244-372纤维化程度的影响，发现无论是处
于生理的还原状态还是病理的氧化状态，低浓度
(5~10 μmol/L) 锌离子能够促进 Tau244-372的纤维化程
度，且形成的纤维化 Tau具有明显的细胞毒性。进
一步的研究表明，锌离子可通过与 Tau244-372上的两
个半胱氨酸残基 CYS291和 CYS322以及两个组氨
酸残基 His330和 His362形成四配位结构，通过促
进分子间二硫键和 β-折叠间氢键的形成等因素，
导致 Tau蛋白纤维化 [132]。此外，尚有研究表明，
锌离子通过激活核糖体 S6蛋白激酶 (p70 S6)，正向
调控 Tau蛋白翻译，或者通过激活 Src途径下调蛋
白磷酸酯酶 2A (PP2A) 活性，导致 Tau蛋白过度
磷酸化 [133-134]。此外，锌离子还能通过激活 ERK信
号通路促进 Tau蛋白在第 214位丝氨酸 (Ser214) 的
磷酸化，最终影响微管聚合 [135]。然而，高浓度
(50~100 μmol/L) 锌离子反而降低了 Tau244-372纤维化
程度，诱导其形成无显著细胞毒性的颗粒状聚
集物 [132]。由于体外研究的局限，相关结果还需在
体研究进一步证实，也可能在 AD脑内高锌环境下，
Tau蛋白会以一种更紧密的方式聚集起来，具有更
强的神经细胞毒性。
3.3　锌参与神经元死亡
锌离子在细胞内过量聚集能影响糖酵解、抑制
3磷酸甘油醛脱氢酶 (GAPDH) 活性、破坏三羧酸
循环和线粒体电子传递链，从而抑制 ATP合成，影
响能量代谢，促进神经元死亡 [16]。线粒体能够摄取
锌离子，有助于清除细胞质内聚集的锌离子，在一
定程度上保护细胞尤其是神经元不受兴奋性毒性的
损伤 [136-137]。但是，锌离子在线粒体内过量聚集可
导致线粒体膜电位消失，并且使活性氧自由基产生
增多 [26,137-138]，诱导线粒体内膜上多种离子通道激活
引起线粒体膜通透性发生变化，使多种线粒体内的
促凋亡蛋白释放，如细胞色素C (cytochrome c, Cyt c)
和凋亡诱导因子 (apoptosis-inducing factor, AIF) 等 [139]。
锌离子增多还能激活蛋白激酶 C (protein kinase C,
PKC)、N-甲基 -D-天门冬氨酸 (NADPH) 氧化酶和
神经元一氧化氮合酶 (neuronal nitric oxide synthase,
nNOS) 的神经毒性，促进氧化应激损伤，诱发神经
元死亡 [140-142]。反过来，增多的活性氧自由基和神
经元一氧化氮合酶能促进锌离子与MT解离，解离
后的锌离子通过激活电压依赖性钾通道 Kv2.1促进
钾离子外流，引起细胞内钾离子浓度降低从而启动
神经元凋亡 [143]。同时，氧化应激能使锌离子和 4-
羟基 -2丙烯醛 (4-hydroxy-2-nonenal, HNE) 在海马
神经元的溶酶体内聚集。HNE是一种长链脂肪酸过
生命科学 第24卷840
氧化产物，在 Aβ: Cu复合物氧化还原反应时可以
产生，是 AD脑内脂质过氧化损伤的标记物 [144-146]。
HNE增多导致溶酶体膜通透性增强，促进锌离子和
溶酶体酶进入细胞质，引起神经元自噬。而细胞内
锌离子螯合剂 N,N,N,N-四 (2-吡啶甲基 ) 乙二胺
(TPEN) 能阻断 HNE聚集和神经元死亡 [5]。
4　金属-蛋白阻尼复合物与阿尔茨海默病治疗
AD脑内金属离子代谢紊乱与神经元变性死亡
密切相关。因此，调节脑内金属离子代谢稳态已
经成为 AD治疗的重要策略之一。金属离子螯合
剂是一类通过螯合金属离子形成稳定的水溶性络
合物的一类有机或无机化合物。理想的治疗 AD
的螯合剂类药物，首先要能够通过血脑屏障，如
脂溶性的小分子化合物；其次对相应的金属离子
只需要具有较低的亲合力，不破坏机体的离子稳
态和正常功能 [147-148]；同时还应该具有无毒高效且
易被排出体外的特性 [149]。为了与其他具有高亲和
力的金属螯合剂相区别，医用金属螯合剂被命名
为金属 -蛋白阻尼复合物 (metal-protein attenuating
compounds, MPACs)[89]。能够螯合锌的MPACs主要
包括两种 8-羟基喹啉的衍生物——PBT1和 PBT2。
氯碘羟喹 (iodochlorhydroxyquin, clioquinol, CQ)，
又称为 PBT1，是一种可以通过血脑屏障，主要螯
合铜离子和锌离子的脂溶性小分子化合物。体外研
究发现氯碘羟喹能抑制金属离子介导的 Aβ聚集和
活性氧自由基生成 [150]。APP/PS1转基因小鼠胃饲
氯碘羟喹 9周，小鼠脑内 Aβ老年斑中的锌离子含
量降低，与对照组小鼠相比 Aβ沉积减少了 49%，
同时，转基因小鼠的认知能力下降的速度明显减
慢 [150]。II期临床试验表明氯碘羟喹能够稳定晚期
AD患者的临床症状，减缓认知能力减退的速度，
降低血浆中 Aβ1-42水平
[151]。本课题组最近的研究结
果表明，口服氯碘羟喹明显减少锌离子在 APP/PS1
转基因小鼠大脑老年斑内的聚集，同时，氯碘羟喹
可能还通过抑制 β-分泌酶和 γ-分泌酶活性，导致
APP的水解产物 Aβ明显减少，减缓 AD的病理生
理进程 [152]。
PBT2是近期合成的一种金属 -蛋白阻尼复合
物 [153]，与氯碘羟喹相比，其更容易透过血脑屏障。
动物实验研究表明，PBT2在数小时内即能显著降
低 APP/PS1转基因小鼠脑内可溶性 Aβ的水平，改
善转基因小鼠的认知能力，并且 Aβ沉积和 Tau蛋
白磷酸化也明显减少 [154]。此外，PBT2明显增加
APP/PS1转基因小鼠脑内突触小泡蛋白的表达，提
示 PBT2具有改善突触功能的作用 [154]。近期通过
对 78名 AD患者进行了为期 12周的 PBT2双盲随
机实验研究，结果表明口服 PBT2 (250 mg/d) 能明
显减少 AD患者脑脊液中 Aβ1-42水平
[147]；与服用安
慰剂的 AD受试者相比，服用 PBT2明显改善 AD
患者的认知能力 [155]。
到目前为止，有关金属 -蛋白阻尼复合物对
AD治疗机制的研究也取得了一定的进展。PBT2和
氯碘羟喹能与 Aβ竞争结合锌离子，形成可通过细
胞膜的脂溶性复合物，一方面促进锌离子随药物的
代谢排出体外，降低老年斑内金属负荷 [103,156]；另
一方面，PBT2能够将结合的锌离子和铜离子转运
进入细胞，激活磷脂酰肌醇 -3-激酶 (phosphatidy-
linositol 3-kinase, PI3K) 和c-Jun 氨基末端激酶 (c-Jun
N- terminal kinase, JNK)，引起 JNK介导的MMP活
性上调，促进 Aβ的降解 [154,156-157]。同时，PBT2将
锌离子向细胞内转运还能诱导糖原合成酶激酶 3α/β
(glycogen synthase kinase 3α/β, GSK3α/β) 磷 酸 化，
减少 Tau蛋白磷酸化，抑制钙神经素磷酸酶活性，
促进 cAMP反应原件结合蛋白和 Ca2+/钙调蛋白 -
依赖蛋白激酶活化，激活神经元保护性信号通路 [158]。
PBT2向细胞内转运锌离子和铜离子，进而发挥神
经元保护作用可能是其改善 AD患者认知能力的重
要机制。由于 PBT2和氯碘羟喹这一类金属 -蛋白
阻尼复合物不仅能有效降低 Aβ-Zn2+/Cu2+结合产生
的毒性作用，而且还能促进对神经元具有保护作用
的细胞信号转导 [157]，并非单纯的螯合剂，因此，
有学者将其称为“金属伴侣” (metal chaperones)[159]
(图 3)，近年来此类 AD治疗药物的研发备受重视。
[参　考　文　献]
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(MMP) 和糖原合成酶激酶3β (GSK3β) 的活性，促进Aβ降解并抑制Tau蛋白磷酸化。
图3 金属-蛋白阻尼复合物的作用机制
生命科学 第24卷842
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