全 文 ：第24卷 第7期
2012年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 7
Jul., 2012
文章编号：1004-0374(2012)07-0640-06
ILT受体在HLA-G参与免疫耐受机制中的研究进展
许惠惠，林爱芬，颜卫华*
(温州医学院附属浙江省台州医院中心实验室，临海 317000)
摘　要：免疫球蛋白样转录物 (immunoglobulin-like transcript, ILT)家族表达于髓系和淋系细胞表面，功能
上可分为抑制性或激活性受体两大类，通过与相应的配体结合诱导免疫抑制或免疫应答作用。ILT2/4受体
通过与其配体人类白细胞抗原 -G (human leukocyte antigen-G, HLA-G)相互作用，传递抑制信号，调节免疫
活性细胞的生物学功能或诱导耐受型 DC细胞 (tolerogenic dendritic cells, tDC)/ 调节性 T细胞 (regulatory T
cells, Treg)/ 髓系衍生抑制性细胞 (myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)的产生。就 ILTs受体在 HLA-G
免疫耐受机制中的研究进展作一综述。
关键词：ILT2；ILT4；HLA-G；信号通路；免疫耐受
中图分类号：R392.12 文献标志码：A
Roles of immunolglobulin-like transcript family receptors and
HLA-G binding in immune tolerogenic regulation
XU Hui-Hui, LIN Ai-Fen, YAN Wei-Hua*
(Laboratory Center, Wenzhou Medical College Affiliated Taizhou Hospital of Zhejiang Province, Linhai 317000, China)
Abstract: The immunolglobulin-like transcript (ILT) family of proteins are surface receptors expressed by myeloid
and lymphoid cells, including inhibitory receptors and activated receptors. Its interaction with corresponding ligands
could induce immunosuppression or immune activation in various condictions. The interaction of the ligand human
leukocyte antigen-G and ILT2/4 promotes immune suppressive activity and induces tolerogenic dendritic cells and
regulatory T cells or myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Here we discuss the recent studies on the roles of
immunolglobulin-like transcript family receptors in tolerogenic immune regulation with their interaction with
HLA-G.
Key words: ILT2; ILT4; HLA-G; signaling pathway; immunotolerance
收稿日期：2012-02-28； 修回日期：2012-04-04
基金项目：国家自然科学基金项目(31170879, 81102218)
*通信作者：E-mail：yanwhcom@yahoo.com
人白细胞抗原 -G (human leukocyte antigen-G,
HLA-G)最初发现在母胎界面的绒毛外滋养层细胞
中表达，在胎儿逃避母体免疫识别过程中发挥作用。
随着研究的深入，发现 HLA-G与经典 HLAⅠ类分
子在分子结构、剪接模式、表达分布以及免疫学功
能等方面明显不同 [1]：(1) HLA-G基因低多态性，
目前被WHO命名的等位基因仅有 47 个，所编码
的具有不同氨基酸组成的 HLA-G分子仅有 15 种
(http://hla.alleles.org/data/hla-g.html)；(2) HLA-G 初
始转录物经过选择性剪接，产生 7 种异构体，分别
为 HLA-G1~4四种膜结合型抗原及 HLA-G5~7三种
可溶型抗原；(3) HLA-G抗原在生理情况下，仅限
制性表达在少数免疫豁免组织，如胸腺、角膜、胰
岛及间充质干细胞等，但在病理情况下，HLA-G
分子能在多种恶性肿瘤微环境及器官移植术后、病
毒感染等病理组织中诱导性表达；(4)HLA-G属于
免疫耐受分子，具有免疫抑制功能。
HLA-G抗原通过与免疫球蛋白样受体相互作
用，发挥免疫抑制功能。目前已发现能够识别结合
HLA-G分子的免疫球蛋白样受体共有 3种：免疫
∙ 评述与综述 ∙
许惠惠，等：ILT受体在HLA-G参与免疫耐受机制中的研究进展第7期 641
球蛋白样转录物 -2 (immunoglobulin-like transcript-2,
ILT2/CD85j)、免疫球蛋白样转录物 -4 (immunog-
lobulin-like transcript-4, ILT4/CD85d)及杀伤细胞免
疫球蛋白样受体 (killer cell immunoglobulin-like receptor,
KIR2DL4/CD158d)。ILT2表达在所有的单核、树突
状细胞和 B细胞以及部分 T细胞和 NK细胞；ILT4
仅分布在单核和树突状细胞等髓样细胞；KIR2DL4
主要表达在 CD56bright NK细胞亚群。识别 HLA-G
分子的三类抑制性受体在初始型免疫细胞中处于低
水平表达状态，但在活化的免疫细胞或病理条件下
表达上调 [2]。
1　ILTs家族
1.1　ILTs的基因定位与分类
ILTs，又名白细胞免疫球蛋白样受体 (leukocyte
immunoglobulin-like receptors, LILRs)、单核 /巨噬细
胞免疫球蛋白样受体 (monocyte/macrophage Ig-like
receptors, MIRs)或 CD85，是多基因家族成员。编
码 ILTs家族基因定位于人染色体 19q13.4，与 KIRs、
白细胞相关免疫球蛋白样受体 (leukocyte-associated
Ig-like receptor, LAIR)、IgAFc受体 (FcαR/CD89)、NK
细胞激活受体 (NKp46)、CD3ζ链等遗传位点紧密
相连，横跨了至少 1 Mb DNA 长度，构成了白细胞
受体复合体 (leukocyte receptor complex, LRC)[3]。
ILTs家族成员包括：(1) ILT2、ILT3、ILT4、ILT5
和 LIR8，长胞浆尾含 2~4个免疫受体酪氨酸抑制
基序 (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs,
ITIMs)，通过招募蛋白酪氨酸磷酸酶 -1 (protein
tyrosine phosphatase-1, SHP-1)传递抑制信号；(2) ILT1、
LIR6α、ILT7、ILT8、ILT11，其短胞浆尾含免疫受
体酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based
activation motifs, ITAMs)，跨膜区含有一个带电荷
的精氨酸残基，通过与带有 ITAMs基序的 FcRγ交
联后传递激活信号；(3) ILT6，为可溶性分子，其
功能可能作为拮抗物与膜结合型 ILTs受体竞争相同
配体，从而调节免疫反应 [4]。
1.2　ILTs的配体
ILTs 受体对 HLAⅠ类分子具有较广的特异性，
如 HLA-A2、HLA-G和 HLA-F等。此外，HLAⅠ
类分子的同源物，如人巨细胞病毒编码的 UL18[5]
和 HLAⅠ类分子类似物 CD1d[6]也是 ILTs的配体。
这可能代表着病毒的一种诱骗机制，通过与抑制受
体结合，使之免遭 NK细胞介导的攻击和杀伤。鼠
源性 ILTs受体被称为成对免疫球蛋白样受体 (paired
immunoglobulin-like receptors, PIRs)，与人 ILTs 受
体在基因序列、表达模式、配体、信号转导和免疫
功能等方面高度相似 [7-9]。
2　ILT2、ILT4与HLA-G复合物
HLA-G单体结构与经典 HLAⅠ类分子相似，
ILTs受体与 HLAⅠ分子 α3结构域结合传递免疫信
号。尽管 ILT2/4识别 HLA-G抗原的位置同样位于
HLA-G的 α3结构域，但 ILT2/4与 HLA-G α3结构
域的亲和力远远高于 HLAⅠ类分子。研究显示：
HLA-G α3结构域具有更多的疏水性结构，这可能
是 ILTs受体与 HLA-G抗原之间具有高亲和力的一
个重要结构基础 [10]。
ILT2和 ILT4识别并结合 HLA-G分子，但在
识别特异性及配体结合方式上有所区别：ILT2受体
识别 HLA-G与 β2m形成的复合体，并优先与 β2m
结合；ILT2分子 Tyr38 和 Tyr76 残基识别位于 HLA-G
的 α3结构域第 195~197残基形成的环状结构。ILT4
既能识别 HLA-G/β2m复合体 (主要结合在 α3结构
域 )，又能识别游离的 HLA-G分子重链，ILT4分
子 Tyr36 和 Arg38 残基识别位于 HLA-G的 α3结构域
Phe195和 Tyr197 [11]。大部分 ILTs受体能够与MHC-I
和MHC-II结构相似的分子结合是由于这些分子具
有高度保守的 α3结构域和 β2m结构。动物实验研
究显示：人类 ILT2受体能够与鼠源性MHC-I类分
子相互作用，抑制 T细胞免疫学活性，提示两个种
群之间具有高度同源的 β2m结构 [12]。
HLA-G诱导的生物学效应很大程度上受到自
身结构形式 (单体或二聚体 )的影响。HLA-G单体
的 Cys42 和 Cys147易发生二硫键修饰 (Cys42-S-S-
Cys42、Cys42-S-S-Cys147)，形成二聚体表达在细胞膜
表面，或以可溶型 HLA-G二聚体形式分泌于细胞
外。研究显示，HLA-G二聚体在空间排列上更易
于与 ILT2/4结合，同时能够与两个 ILT受体分子结
合，与 HLA-G单体相比，具有更高亲和力及较低
解离速率，并能提高 ILT受体的信号传递效率 [13]。
研究显示：HLA-G5二聚体与 ILT2受体亲和力远
远高于 HLA-G5单体，并能更有效地传递信号 [14]。
ILT4转基因小鼠体内研究发现：HLA-G5二聚体通
过 ILT4 受体抑制 DC 细胞成熟分化过程要比
HLA-G5单体更有效 [14]。上述研究表明，HLA-G
二聚体结构在 ILT受体介导的信号传递过程中起到
重要作用，在器官移植或肿瘤免疫治疗领域中将可
能作为潜在的免疫调节物 [15]。
生命科学 第24卷642
3　ILT2/4介导的信号转导途径
ILT2或 ILT4受体与靶细胞表面的 HLA-G抗
原结合，转导激活或抑制信号，从而调节 DC细胞
或 T细胞的免疫活性，在器官移植、自身免疫性疾
病、抗病毒感染及肿瘤免疫等方面发挥着重要的调
节作用。
迄今为止，ILT2/HLA-G相互作用活化的信号
转导途径主要参与调控 T细胞生物学功能，在 T细
胞趋化受体的表达及 T细胞周期等方面起重要作
用。可溶型 HLA-G(soluble HLA-G, sHLA-G)通过
与抑制性受体 ILT2相互作用引起 SHP-2、STAT5、
p70 s6k的磷酸化 /去磷酸化，最终下调 CD4+ T细
胞表面 CXCR3趋化受体表达，从而抑制细胞的趋
化作用 [16]。sHLA-G/ILT2诱导 SHP-2磷酸酯酶磷
酸化，并使 STAT5分子去磷酸化，导致下游基因沉
默。在 sHLA-G诱导的 T细胞表面 CXCR3受体的
表达下调过程中，SHP-2起到关键的作用 [17-18]。此
外，HLA-G5/ILT2受体相互作用引起 SHP-2磷酸化，
通过抑制 mTOR信号转导途径，使 T淋巴细胞周
期受到抑制 [19]。
ILT4/HLA-G相互作用活化的信号转导途径主
要参与调节树突状细胞的成熟分化过程。在 ILT4
转基因小鼠的研究中发现，ILT4受体与 HLA-G抗
原相互作用后，通过招募 SHP-1和 SHP-2磷酸酯酶，
激活 IL-6/STAT3信号通路，抑制了 DC细胞的成熟
分化。同时，ILT4受体在 HLA-G的作用下招募
SHP-2磷酸酯酶并调控 NF-κB信号转导途径，导致
DC细胞内的 IL-6 mRNA表达量增加并分泌 IL-6
细胞因子 [14]。IL-6细胞因子的表达上调诱导免疫抑
制功能 /耐受型 DC细胞产生，也称为 HLA-G修饰
的 DC 细胞 (HLA-G-modified DCs)[20]。另外，在
IL-6基因敲除的小鼠体内发现：成熟 DC细胞数目
明显增加，提示内源性细胞因子 IL-6抑制了 DC的
成熟分化过程，并且 IL-6主要通过激活 STAT3调
控下游基因的转录 [21]。Kitamura等 [22]研究发现，
DC细胞通过 IL-6/STAT3信号通路控制细胞内的
MHC-II类分子 αβ二聚体的表达水平，下调MHC-II
类分子表达，抑制成熟型 DC细胞的分化。
4　ILT2/4与HLA-G的生物学功能
4.1　ILT2/4受体的表达调控
HLA-G分子与其受体相互作用过程中，可以
上调受体的表达。HLA-G通过刺激免疫效应细胞
上调膜表面 ILT2、ILT4、KIR2DL4等抑制性受体
的表达 [23]。吲哚胺 2，3双氧酶 (indoleamine 2,3
dioxygenase, IDO)通过降解色氨酸参与调控体外单
核细胞衍生的 DC细胞 (monocyte-derived dendritic
cells, MDDCs)分化过程，诱导 HLA-G和 ILT4在
DC细胞的表达 [24]。功能上，IDO引起色氨酸缺乏
的 DC细胞能够诱导 CD4+ naïve T细胞分化为 CD4+-
CD25+FOXP3+Treg细胞 [25]。免疫抑制剂雷帕霉素
(rapamycin, RAPA)能够下调 DC细胞表面 ILT2、
ILT3、ILT4抑制性受体和共刺激分子的表达，但不
影响 HLA-G的表达。RAPA诱导产生 tDC细胞，
具有低同种刺激能力，但不增加 FOXP3+ Treg细胞
数目 [26]。病理情况下，在感染 HIV病毒的患者 [27-28]、
乳腺癌患者 [29]等病理性组织中发现：HLA-G抗原
和 ILT2/4受体均表达上调，但相关机制尚需进一步
研究。
4.2　ILT2/4受体在HLA-G发挥免疫耐受中的作用
ILT2/4受体参与 HLA-G (主要指 HLA-G1、-G5
抗原 )直接调节机体免疫活性细胞的生物学功能 [1]：
HLA-G抗原通过与表达在 T细胞上的受体 ILT2/4
结合，传递抑制信号，有效抑制 T 细胞增殖及
功能丧失 [30-31]；通过 Fas/FasL途径诱导 CD8+ T细
胞凋亡；有效抑制 CTL细胞的免疫杀伤活性；
sHLA-G通过 ILT2受体下调 CD4+ T细胞表面 CXCR3
趋化受体而抑制细胞的趋化作用 [16]；抑制树突状细
胞等抗原递呈细胞 (antigen presenting cell, APC)的
成熟和活化，影响抗原递呈；HLA-G能刺激 APC
细胞分泌 TGF-β、IL-10等细胞因子，使 Th1/Th2
平衡移向 Th2；HLA-G通过与 NK细胞表面的 ILT2
受体相互作用，抑制 NK细胞免疫突触 (NK-cell
immunological synapse)的发生，严重影响 NK细胞
对靶细胞的杀伤能力 [32]。
4.3　ILT2/4参与HLA-G诱导产生调节性细胞
ILT2/4受体参与 HLA-G对免疫系统的间接调
节，是通过诱导产生调节性细胞发挥长效的免疫
耐受机制，这些调节性细胞包括耐受型 DC细胞、
调节性 T细胞 [33]和髓系衍生抑制性细胞 (myeloid-
derived suppressor cells, MDSCs)[34](图 1)。
耐受型 DC细胞的诱导产生是 ILT4受体与
HLA-G相互作用后最具有特征的例子 [14, 35]。目前
发现，ILT4/HLA-G介导的耐受途径只针对髓系 DC
细胞，但并不影响淋系 DC细胞的成熟分化过程。
DC细胞成熟 /活化状态的免疫调节机制是通过
HLA-G/ILTs刺激并破坏MHC-II的抗原递呈途径。
许惠惠，等：ILT受体在HLA-G参与免疫耐受机制中的研究进展第7期 643
在 ILT4转基因小鼠研究中，发现 HLA-G/ILT4相互
作用后诱导产生耐受型 DC细胞，从而引起 T细胞
无能反应性或诱导产生调节性 T细胞，最终导致同
种异体皮肤移植的存活时间延长 [36]。肾移植患者中，
供体器官 HLA-G与耐受型 DC细胞表面的 ILT4受
体相互作用，诱导 Tr1细胞 (type 1 regulatory T cell,
Tr1 细胞 )产生 [15]，为器官 /细胞移植患者提供了
新的免疫治疗策略。HIV病毒感染患者外周血中，
sHLA-G含量显著性增高，与髓系 DC细胞上 ILT4
受体相互作用形成免疫调控网络，抑制髓系 DC细
胞功能，在 HIV-1感染者疾病进程中起关键作用，
这将有可能成为 HIV-1患者免疫治疗的靶点 [37]。
表型为 CD14brightCD11c+CD83+的耐受型 DC细
胞亚群 DC-10细胞，高水平表达 ILT2、ILT3、ILT4
抑制性受体和 HLA-G分子，及分泌细胞因子 IL-
10，其分化程度介于单核细胞和成熟型 DC之间。
DC-10细胞在 IL-10存在的条件下，通过 HLA-G1、
ILT4与 DC-10的配体相互作用，刺激 T细胞表面
HLA-G1和 ILT2相互作用，传递抑制信号，阻止 T
细胞激活并诱导 Tr1细胞产生 [35, 38]。
此外，ILT2与 HLA-G抗原相互作用后能促进
髓系衍生抑制性细胞MDSCs增殖，MDSCs细胞表
型为 CD11b+Gr1+的髓样细胞，能促使同种异体移
植物存活时间延长 [15, 34]。不仅如此，MDSCs细胞
在肿瘤发生的过程中出现异常的过表达现象，大量
的MDSCs细胞能抑制效应性 T细胞和成熟型 DC
的免疫活性，刺激抑制性 T细胞产生，导致肿瘤
细胞逃避机体的免疫监视。在 HLA-G+黑色素细
胞 (M8细胞系 )移植瘤模型的免疫活性小鼠中，
HLA-G能与人 ILT受体高度同源的小鼠 PIR-B受
体相互作用 [7-8]，参与调控小鼠天然和获得性免疫
应答 [8]；但是，两者受体的细胞表达类型有所差异，
鼠源性 T细胞和 NK细胞不表达 PIR-B，因此，移
植瘤小鼠模型中 HLA-G/PIR-B相互作用后，参与 T、
NK细胞的免疫调节作用可能是间接的。HLA-G/
PIR-B相互作用直接诱发机体外周血 CD11b+Gr1+-
PIR-B+ MDSCs细胞增殖，使 IL-4、IL-13分泌水平
上调，并通过细胞因子调节 Th1/Th2/Th17细胞间
肿瘤细胞上调表达HLA-G分子，通过与免疫活性细胞上的ILT2/4受体相互作用，诱导产生调节性细胞发挥长效的免疫耐受机
制，这些调节性细胞包括耐受型DC细胞、调节性T细胞和髓系衍生抑制性细胞(MDSCs)等。耐受型DC细胞还通过分泌细胞
因子IL-10，刺激T细胞表面HLA-G和ILT2相互作用，阻止T细胞激活并诱导Tr1细胞产生；MDSCs细胞也同样能阻止CD4+ T
细胞激活并诱导调节性T细胞的产生。
图1 HLA-G和ILT2/4受体相互作用诱导的免疫耐受网络调控机制
生命科学 第24卷644
的平衡，使平衡移向 Th2，最终导致肿瘤的发生发
展 [8]。上述研究结果为 HLA-G/ILTs在器官移植或
肿瘤免疫治疗领域中的探索提供了新的视野。
5　小结
HLA-G是体内一种重要的免疫调节分子，通
过多种机制诱导机体免疫耐受。HLA-G的免疫抑
制作用对机体的临床生理及病理现象可产生两种不
同的结局：HLA-G表达及其诱导的免疫耐受对妊
娠过程、器官移植或自身免疫病等，有利于保护针
对胎儿、移植物及自身抗原的免疫应答；相反，肿
瘤和病毒感染细胞上诱导性表达的 HLA-G分子，
抑制机体的抗肿瘤或抗病毒反应，促进肿瘤细胞
或病毒感染细胞的免疫逃逸。因此，针对 HLA-G
为靶点的免疫治疗应基于如下两条思路：首先，
在器官移植、病理性妊娠或并发症、自身免疫病
等通过上调 HLA-G表达，诱导免疫耐受；其次，
对 HLA-G阳性的肿瘤和病毒感染细胞可以尝试通
过直接阻断 HLA-G抗原与 ILTs受体之间的相互作
用，但真正用于临床还将面临许多挑战，仍需多中
心大样本及前瞻性的研究。
[参　考　文　献]
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