全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第12期
2010年12月
Vol. 22, No. 12
Dec., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)12-1259-05
收稿日期：2010-05-31；修回日期：2010-06-30
基金项目：国家自然科学基金项目(30970985)
*通讯作者：E-mail:yhong@fjnu.edu.cn；Tel：0591-
22868211
瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)与炎性痛
贾　岳，洪炎国*
(福建省发育与神经生物学重点实验室，福建师范大学生命科学学院，福州350108)
摘　要：瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)是TRP超家族的成
员之一，是一种非选择性的阳离子通道。TRP V1 广泛分布于伤害性感受器上，并且在伤害性感受器中
起重要作用。T R P V 1 能够感受伤害性刺激，将之转化为动作电位，传至中枢形成痛觉。炎症时释放
的许多炎症介质都能够与 TRPV1 发生相互作用，产生疼痛或痛觉过敏，并且通过各种不同的信号通路
来调制 TR P V 1 的活性。深入研究 TR PV 1 的作用机制，有助于理解痛觉生理和开发新型镇痛药物。
关键词：T R P V 1 ；炎症介质；痛觉过敏
中图分类号：R971.1; Q432; R364.5 文献标识码：A
Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) and inflammatory pain
JIA Yue, HONG Yan-guo*
(Key Laboratory of Developmental Neurobiology and Neuroscience in Fujian Province,
College of Life Science, Fujian Normal University, Fuzhou 350108, China)
Abstract：Transient receptor potential vanilloid 1(TRPV1) is one of members of TRP superfamily. TRPV1 is a
non-selective cation channel. It is located in nociceptors and plays an important role in nociceptive processing.
TRPV1 can detect noxious stimulus and convert it into action potentials traveling to the central and forming pain
sensation. In inflammatory pain, a number of inflammatory mediators are released, which modulate TRPV1
activity through various signal pathways or interact with TRPV1 generating pain or hyperalgesia. Study on role
of TRPV1 and its mechanisms will help us to understand pain physiology and to develop new analgesic drugs.
Key words：TRPV1; inflammatory mediators; hyperalgesia
瞬时受体电位离子通道蛋白(transient receptor
potential ion channel protein, TRP)是存在于细胞膜或
胞内细胞器膜上的一类非选择性阳离子通道蛋白，
它们广泛分布于包括人类在内的哺乳动物中。TRP
家族中已有 T R P A 、T R P C 、T R P V 、T R P M 、
T R P M L 、T R P P 、T R P N 等 7 个亚家族，其中
TRPA、TRPV、TRPM 亚家族中的一些成员参与疼
痛的调节。TRP V 1 属于 TRP V 亚家族，其与配体
结合后，导致Ca2+ 内流，使细胞内Ca2+ 浓度增加，
进而激活一系列的细胞内信号。TRPV1 又称为辣椒
素受体或野香草受体 1，在 19 9 7 年被成功克隆。
TRPVl 广泛分布于伤害性感受器上，被辣椒素、伤
害性热刺激(>43℃)和酸性pH等所激活，在伤害性
感受的形成中起重要作用。
1　TRPV1 的分子结构
TRPV1 是 TRP 超家族的成员之一，是非选择
性的阳离子通道并且对 C a 2 + 的渗透性相对较高。
TRP 受体是一四聚体结构，每个单体包括6 个跨膜
区并且在第5、第6 跨膜区之间形成孔型结构，其
N 端和C 端均在胞质侧。TRPV1 的 N 末端包含三个
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锚蛋白重复序列区，C 末端包括 T R P 区，其接近
第6 跨膜区。锚蛋白重复序列包括大约33 个基序，
是按照细胞骨架蛋白锚蛋白命名的。TRPV 1 的第
1、2、3 跨膜区是脂质区，通过结合配体的脂溶
性部分，引起第 2 和第 3 跨膜区受体的构象改变。
第4 跨膜区的电压依赖性运动激活受体，打开阳离
子通道，使阳离子内流[1,2]。近来，TRPV1 上 2 个
磷酸化位点已研究清楚，即Ser-502和Ser-800。Ser-
502 是非选择性的多种酶的底物，包括蛋白激酶 A
(PKA)、蛋白激酶 C(PKC)和钙调蛋白激酶Ⅱ(CaM
Ⅱ)，而Ser-800 特异性地受PKCδ诱导而发生磷酸
化。
2　TRPV1 的分布
2.1　TRPV1 在外周的分布
TRPV1 主要位于脊髓背根神经节(DRG)及脑三
叉神经节(TG)中的初级感觉神经元。原位杂交和免
疫组织化学的研究结果显示，TRPV1 表达几乎完全
限制在DRG 和 TG 中被认为是伤害性感受器的中小
型神经元亚群内。在 DRG 神经元中，TRPV1 与降
钙素基因相关肽(CGRP)和 P物质(SP)以及酪氨酸激
酶受体A(TrkA)共表达[3]。DRG和 TG神经元的外周
端(痛觉神经末梢)和中枢端(脊髓背角浅层)均分布有
TRPV1。伤害性神经元感知外界伤害性刺激，并传
递信息到脊髓背角和三叉神经脊束核[4]，在神经源
性和炎性疼痛的发生中起重要作用。另外，TRPV1
在非神经元细胞也有表达，例如人表皮的角质形成
细胞、膀胱上皮细胞、平滑肌细胞以及免疫细胞，
提示它也参与机体的其他功能。
2.2　TRPV1 在中枢神经系统的分布
TR PV 1 通道在中枢神经系统中有较广泛的分
布。起初认为在中枢神经系统中TRPV1 不表达，但
随着示踪技术发展和特异性抗体的制备，发现
TRPV 1 存在于大鼠、猴、人的脑神经元和非神经
元细胞中[5]。TRPV1 存在于脑的多个部位，尤其在
蓝斑(LC)、内侧基底下丘脑(MBH)和下丘脑的视前
区，TR PV 1 的受体或 mR N A 密度较高。这些区域
被认为在感官功能包括痛觉感觉中发挥重要作用。
此外，下丘脑神经元、海马锥体神经元以及皮层等
也表达TRPV1，在这些部位该通道可能参与突触传
递的可塑性[6]。
3　TRPV1 在疼痛感受中的作用
疼痛与外周伤害感受器和脊髓背角神经元的敏
感化密切相关。许多因素可以促成痛觉敏感化的发
生与维持，例如神经营养因子、蛋白激酶和阳离子
通道等。TRPV1 通道在伤害性感受器中特异表达，
它可以被多种伤害性刺激所激活。由于伤害性感受
器被激活是疼痛感受产生的第一步，因此DRG被作
为疼痛机制研究的重要对象。
TRPVl可被辣椒素、伤害性热刺激(>43℃)和酸
性 pH 等特异性激活。敲除 TRPV1 基因小鼠，CFA
(完全弗氏佐剂)诱导的炎症热痛觉过敏下降，甚至
消失。提示TRPV1 是炎症和组织损伤诱导的热痛觉
过敏所必需的，表明TRPV1 是一个伤害性刺激分子
整合者[7]。
另一方面，由于辣椒素可以造成外周感觉神经
元的 C 纤维和 Aδ 纤维失敏而减轻疼痛，故辣椒素
在临床上被用来治疗多种疼痛，例如糖尿病性疼
痛、神经性疼痛和关节炎性疼痛[8]。但这些治疗产
生一些负作用，例如在治疗的初级阶段会产生的灼
烈痛等，可能阻碍对辣椒素的使用。因此，弄清
TRPV1 的作用机制对理解痛觉生理和开发镇痛药物
都有重要意义。
4　TRPV1 与炎性介质之间的相互作用
炎性痛是指由创伤、感染等引起的外周组织损
伤导致炎症时所发生的疼痛，主要表现为痛觉过敏
(由痛刺激引起的异常增强的痛反应)。炎症时，组
织可以释放多种炎症介质，研究表明，TRPV 1 受
到炎症介质的调节，例如缓激肽(BK)、前列腺素
(PG)、神经生长因子(NGF)等，这些炎症介质在伤
害性感受器中主要通过激活一些激酶起作用，包括
PKC、PKA 和 Src。事实上，TRP V1 是这些激酶
在炎症热痛觉过敏中最重要的靶分子之一。虽然
TRPV1 与炎症介质之间的关系并不是完全清楚的，
但已被确认与炎症热痛觉过敏有密切联系。
4.1　TRPV1 与缓激肽的关系
组织受到伤害性刺激后，会产生缓激肽；注
射缓激肽到人的皮肤会引起剂量依赖性疼痛和痛觉
过敏，这些都表明 BK 能使伤害性感受器兴奋。而
TRPV1 能通过缓激肽影响伤害性感受，利用TRPV1
缺失型鼠，研究发现TRPV1 在 BK 诱发的伤害性感
受中起一定的作用，这不能简单地理解为是TRPV1
激活的结果，而有可能是被其他阳离子激活所调节[9]。
有证据表明，TRPV1的拮抗剂capsazepine可以使BK
诱发的动作电位显著减少[10,11]。在炎性条件下，脊
髓强啡肽的表达上调，并且产生痛觉过敏现象。注
1261第12期 贾　岳，等：瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)与炎性痛
射缓激肽受体的拮抗剂，这种现象被抑制，并且不能
够产生新的缓激肽，表明在病理条件下，强啡肽可以
通过激活脊髓缓激肽受体介导炎症热痛觉过敏[12]。
和野生型小鼠相比，TRPV1 敲除小鼠的 C- 纤维对
BK 反应下降，这都提示 TRPV1 敏化是通过 BK 起
的作用。BK在体内的生物学效应被G蛋白偶联受体
B1 和 B2 受体所介导。B1 受体在正常时表达不多；
但是在慢性炎症条件下可以被诱导产生，甚至过表
达[13]。B2 受体在神经系统广泛存在。B2 受体激活
后，磷脂酶Cβ(PLCβ)触发磷脂酰基醇二磷酸(PIP2)
降解成肌醇三磷酸(IP3)，以致细胞内钙浓度升高和
甘油二酯(D AG )释放。这反过来又激活 PKC。在
DRG 神经元的培养基中加入BK，发现PKCε迅速转
移到细胞膜，表明 BK 能激活 PKC ε。TRPV 1 激活
PLCβ/PKC ε通路，从而使细胞的兴奋性增高，是
B K 敏化伤害性感受器的重要的分子机制。而且，
BK通过B2受体活化PKCε导致TRPV1 两个丝氨酸残
基(Ser-502和Ser-800)的磷酸化，这反过来增强了
伤害性刺激介导的 TRPV1 通道敏感性，使 TRPV1
通道更容易打开[14]。
4.2　TRPV1 与神经生长因子的关系
N G F 是神经营养因子家族的一员，通过激活
TrkA 和 p75NTR 受体而发挥生理效应[15]。NGF 是
一种生长因子，促进组织修复，其本身实际上也是
促炎症介质。对成年大鼠足底注射 N G F，能迅速
产生超敏反应，且持续较久，直至数天。但是，给
TRPV1 敲除的鼠注射NGF 不能诱导热痛觉过敏[16]，
说明NGF诱导的痛觉增敏主要是通过TRPV1 激活而
起作用的。在人的皮内注射 N G F，同样会诱发痛
觉增敏。热痛敏在第1 天开始发生，到第3 天达到
最大并且能够维持21d，此后热痛敏开始消退；但
是此时机械痛敏却刚开始达到最大值，能够持续7
周，而且伤害性感受器的致敏作用发生在NGF注射
部位[17]。这种对热的致敏作用很可能是被TRPV1通
道的磷酸化所介导[18]。离体研究表明，NGF 能加
强DRG 神经元对热和辣椒素的反应[19, 20] 　；在培养
时持续使用 NGF，能使对辣椒素敏感的 DRG 神经
元增加。这些结果表明，NGF 可能增强 TRPV1 活
性及上调其在 D R G 神经元中的表达。然而，NG F
并不能增加 DRG 神经元 TRPV1mRNA 水平[21]。这
些结果提示，NGF 通过增强通道的翻译和转运而不
是基因的转录来调节 TRPV1 的表达。NGF 诱导的
痛觉敏感性增高至少经由两种通路起作用：其一是
PLC/PKC 信号通路，是TRPV1 的 S-502 和 S-801 两
个位点磷酸化引起的；其二是TrkA 依赖的丝裂原
活化蛋白激酶( M A P K ) 通路，它与 N G F 能上调
TRPV1 的表达有关。通过定向诱导，发现TrkA 的
Y760活化刺激磷脂酰肌醇3(PI3)激酶，通过PKCδ
激活Src。Src 激酶磷酰化TRPV1 的 Y200(TRPV1
的一个独立的酪氨酸残基)，导致TRPV1 通道向细
胞膜表面运输，膜上的离子电流因而增加，细胞兴
奋性得以增加。
4.3　TRPV1 与前列腺素的关系
前列腺素是分布广泛的伤害性介质。在 D R G
神经元中存在有5种前列腺素受体亚型，包括PGE2
的受体EP1~4 和 PGI2 的受体IP。对缺少IP、EP1
或者 EP3受体的小鼠给予疼痛刺激，可观察到这些
小鼠疼痛感觉和热痛觉过敏明显降低，提示 EP 和
IP 受体在炎症和疼痛中起着重要作用[2 2 - 2 4 ]。在
TRPV1 缺失型小鼠中，PGI2 不再能诱发热痛觉过
敏，表明TRPV1 在前列腺素诱导的热痛觉过敏中起
重要的作用。到目前为止，发现PGE2 和 PGI2 至少
激活两条第二信使通路增强 TRPV1 的活动。PGE 2
对 EP1 和 EP4 有高亲和性。EP1 受体与 Gq 偶联，
激活 PKC，而 EP4 受体与 Gs 偶联，激活 PKA。在
小鼠感觉神经元内，研究发现 PKA 被 AKAP150(A
激酶锚定蛋白)锚定是PGE2/PKA 依赖型TRPV1 调节
必不可少的[25]，已经证明PKA 对 TRPV1 的激活有
重要作用[26]。它们通过对通道上的特异位点进行磷
酸化来激活 TRPV1[27]。
4.4　TRPV1与内源性大麻素(anandamide)的关系
内源性大麻素激活cannabinoid 1(CB1)受体，参
与炎性痛觉过敏的形成[28]。有趣的是，TRPV1 和
CB1受体不仅高度共表达[29]，而且内源性大麻素和
Olvanil(一种合成的芳香草醛)结构相似，提示内源
性大麻素可能激活 TRP V 1。研究发现，在脊髓水
平，TRPV1 受体的激活在内源性大麻素介导的炎性
痛抗伤害性效应中起一定的作用，内源性大麻素能
够共同激活CB 受体和TRPV1 受体，通过释放抗伤
害性的内源性配体提高了镇痛效应[30]。事实上，在
炎症和病理条件下，TRPV1 阳性神经元的内源性大
麻素增加。在炎症时发现BK 和 PGE2 也能够促使内
源性大麻素转化为TRPV1活化剂[31]。毋庸置疑，内
源性大麻素确实参与炎性痛觉过敏。尽管 PKA 能
够敏化 TRPV1，CB1 受体对 TRPV1 起作用，但在
forskolin(一种腺苷酸环化酶激活剂)存在时降低了
PKA 对 TRPV1 敏化作用。当暴露在forskolin 时，
CB1 受体的激活减弱TRPV1 的活性[32]。因此，CB1
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活性对TRPV1 的作用可能有两个方面，在内源性大
麻素存在时为加强作用；在forskolin存在时为减弱
作用。
4.5　TRPV1与5-羟色胺(5- HT)的关系
5-HT是组织受到伤害或者炎症时产生的一种化
学介质。在外周，由血小板、肥大细胞和上皮细
胞在损伤处释放5-HT，作为对炎症和损伤的应答。
5-HT是一种前炎性化学介质，在人[33]和大鼠[34]，它
能使伤害性传入神经元兴奋并诱发痛觉过敏。5-HT
受体可分为7 个家族和13 个亚型[35]。在大鼠，刺
激脊髓5-HT受体增强了辣椒素诱导的P物质在脊髓
背角的释放；在小鼠的结肠感觉神经元 5-HT 增强
了TRPV1 的功能。辣椒素通过激活 TRPV1 通道还
可以造成体温过低，这种现象可以通过抑制5-HT的
重吸收被减弱，但是阻断5-HT2 受体这种作用被增
强[36]。PKC 介导的信号通路通过 5-HT2A 受体参与
5-HT 对 TRPV1 的增强效应，而PKA 介导的信号通
路是通过5-HT7 受体[37]。在炎症条件下，这些5-HT
受体的生物合成的增加导致TRPV1 功能的进一步加
强，进而导致在体内产生痛觉过敏。
5　结束语
TRPV1 能够把伤害性刺激转导为内向电流，这
是伤害性感受信息形成和传递的第一步。在伤害性
感受器末端，TRPV1 的磷酸化导致对许多不同刺激
的敏化作用，促成痛觉过敏的产生和维持，这种磷
酸化被许多信使所介导。在炎症时，BK 激活B1 和
B2 受体，通过 PKC 介导的磷酸化造成TRPV1 热阈
值下降；PG 通过激活 PKA 和 PKC 磷酸化 TRPV1；
而NGF 诱导的热痛觉过敏则通过PLC/PKC 和 MAPK
信号通路起作用。总的来说，炎症介质通过各种不
同的信号通路来调节 TRPV1 活性。TRPV1 是外周
伤害性感受的一个关键分子，在炎症时其活性受到
多种信号通路的调节。由于其在伤害性感受中有重
要作用，深入研究TRPV1 的作用机制有助于理解痛
觉生理和开发新型镇痛药物。
[参　考　文　献]
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