全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第11期
2010年11月
Vol. 22, No. 11
Nov., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)11-1192-04
收稿日期：2010-05-31；修回日期：2010-06-30
基金项目：国家自然科学基金项目(30400529) ；湖南
省杰出青年基金(04JJ1006) ；中南大学米塔尔学生创
新基金资助项目(08MX26)
*通讯作者：E-mail: tljxie@hotmail.com; Tel:0731-
84805449
多发性骨髓瘤与白细胞介素-6
王建军，洪丽萍，汤立军*
(中南大学生物科学与技术学院分子生物学研究中心，长沙410078)
摘　要：白细胞介素-6 是多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)瘤细胞生长和生存的关键因子，也是
MM 患者发病的主要因子。IL-6/IL-6R 系统通过不同通路影响多发性骨髓瘤瘤细胞生长并导致患者骨损
害、类风湿性关节炎等一系列并发症。针对IL-6/IL-6R 系统的治疗方法将给MM 的治疗带来重大的进展。
关键词：IL-6/IL-6R；gp130；多发性骨髓瘤
中图分类号：R551.3; R733.3 文献标识码：A
Multiple myeloma and interleukin-6
WANG Jian-jun, HONG Li-ping, TANG Li-jun*
(Molecular Biology Research Center, Institute of Life Science and Technology, Central South University, Changsha
410078, China)
Abstract: Interleukin-6 is a key growth and survival factor, which is involved in tumorigenesis of multiple myeloma.
The proliferation of malignant cells in multiple myeloma are affected through different pathways of IL-6/IL-6R ,
which also could lead to bone damage, rheumatoid arthritis and some other complications in patients. Treatment
of MM targeted IL-6/IL-6R system will provide a new therapeutic approach based on interruption of IL-6
mediated tumor cell growth in future.
Key words: IL-6/IL-6R; gp130; multiple myeloma
多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种浆
细胞异常增生的血液系统恶性肿瘤，在中老年人中
发病率较高，严重危害人类健康。MM 患者的临床
表现主要有贫血、骨痛、感染、出血、高钙血症
等症状。白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和IL-6R
表达水平与 MM 瘤细胞生长呈正相关关系，而且人
IL-6可促进骨髓瘤细胞生长，刺激破骨细胞产生溶
骨性病变导致骨质损害。本文综述多发性骨髓瘤与
IL-6 之间的关系。
1　IL-6及IL-6R生物学特性　
IL-6基因定位在7号染色体，其长度约为5.0 kb，
有5个外显子和4个内含子。人IL-6前体含212个
氨基酸，包括一段28 个氨基酸的信号肽。IL-6 经
翻译后需发生N 糖基化、O 糖基化以及磷酸化修饰
才能成熟。成熟IL-6含有184个氨基酸, 相对分子
质量为21～26 k。IL-6分子含有4 个半胱氨酸残基
组成的2 对二硫键，对其生物学活性极为重要。其
N 端23 个氨基酸残基不直接与IL-6 生物学活性有
关，但在维持整个IL-6分子的稳定中起作用[1]。IL-6
可由淋巴细胞如T 细胞、B 细胞和非淋巴细胞如成
纤维细胞、巨噬细胞等产生，并且以上细胞受到许
多因子如IL-1、IL-2、IFN-γ、血小板衍生因子
(platelet-derived growth factor, PDGF)、脂多糖、胰
岛素、儿茶酚胺等刺激后使 IL-6 表达增加，而糖
皮质激素、性激素、IL-4、IL-10 则抑制IL-6 表
达。人IL-6氨基酸序列与小鼠IL-6氨基酸序列有
1193第11期 王建军，等：多发性骨髓瘤与白细胞介素 - 6
42%同源性，并且人IL-6对小鼠单核细胞等有刺激
作用，且IL-6与粒细胞集落刺激因子(granulocyte
colony-stimulating factor，G-CSF)和IFN-β有较高同
源性，对骨髓造血细胞和髓样白血病细胞的作用也
有相似之处，均可促进新分离骨髓瘤细胞增殖。
IL-6作为一种具有多样生物学功能的细胞因子，除
了有免疫调节、抗肿瘤、抗感染等功能外，对造
血系统也有着显著的调节作用，特别是对机体血小
板功能的恢复以及骨髓造血功能的重建具有重要的
临床应用价值[2]。
细胞表面IL-6R以异二聚体形式存在，由一条
相对分子质量为80 k的α链和一条相对分子质量为
130 k的 β链(亦称为 gp130)构成。人IL-6Rα链基
因位于染色体1q21，其蛋白质产物为468个氨基酸
组成的肽链，其中含由19个氨基酸组成的信号肽，
穿膜区由28 个氨基酸残基组成，胞浆内区域由82
个氨基酸残基组成。gp130 是细胞因子受体超家族
的成员，其胞浆区域有277个氨基酸残基，近膜区
有两个保守的细胞因子受体家族基序box1和box2，
从近膜区开始依次有6 个酪氨酸残基(Y1～Y6)。IL-
6Rα链单独存在时与IL-6亲和力低，而gp130本身
并不结合IL-6，但gp130能够促进IL-6Rα链与IL-6
分子结合形成高亲和力复合物。gp130 不仅是组成
I L - 6 高亲和力受体成份，也是白血病抑制因子
(leukemia inhibitory factor, LIF)、抑瘤素M(oncostatin
M, OSM)、睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic
factor, CNTF)和IL-11等受体所共用的亚单位。IL-6R
广泛分布于诸如活化B 细胞、骨髓瘤细胞、骨髓基
质细胞、破骨细胞、N K 细胞、静止期 T 细胞、
单核细胞、嗜铬细胞瘤细胞、EBV 转化B 细胞、急
性淋巴母细胞白血病细胞等细胞膜表面。各细胞表
面的IL-6R结构相同，但IL-6在不同细胞中却会产
生不同的效应，这与细胞本身的特异性成分或信号
转导途径有关，如转染gp130 cDNA 小鼠pro-B 细
胞在IL-6分子刺激下可增强增殖信号的传递[3]。分泌
型白细胞介素-6受体(secreted IL-6 receptor, sIL-6R)
相对分子质量为 50 k。正常人尿、骨髓瘤细胞系
U266培养上清中发现有sIL-6R，且感染了Ⅰ型人类
嗜T淋巴细胞病毒(human T-cell lymphotropic virus
typeⅠ, HTLV-Ⅰ)的细胞也分泌sIL-6R。sIL-6R与
IL-12 p40亚基高度同源，而IL-6与IL-12的p35亚
基序列高度同源，因此，推测类似于IL-6/sIL-6R
复合物的 IL-1 2 分子很可能也是通过一种类似于
gp130 分子的作用方式而作用于细胞。
2　IL -6 与 MM 及其相互作用机制
研究证实IL-6是 MM细胞生长与生存的关键因
子，与 M M 的发病密切相关，而一些细胞因子及
免疫相关分子可通过调节IL-6/IL-6R受体系统影响
MM 的发病进程。MM 是以骨髓克隆性浆细胞异常
增多为特征的B 细胞恶性血液系统性疾病。研究表
明，初诊MM 患者血清IL-6 水平较正常对照组明
显升高；不同临床分期的MM 患者血清IL-6 水平
也有显著性差异，临床分期越晚，血清 IL-6 水平
越高，提示IL-6水平升高与高肿瘤细胞负荷和病情
活动有关[4]。IL-6 水平的升高与MM 的发生和病情
进展有关，并且IL-6 可以促进膜受体的表达，使
可溶性受体水平增高。有研究分析比较了正常人、
良性骨肿瘤患者、MM 稳定期患者及 MM 进展期患
者血清IL-6 和 sIL-6R 的水平，发现在MM 稳定期
至MM 进展期的过程中IL-6 和 sIL-6R 水平逐渐升
高，且可以达到良性骨肿瘤患者和正常人的10倍之
多，从而证实IL-6、sIL-6R 水平与疾病的严重程
度密切相关，可以作为患者病情和预后的一项重要
参数[5]。另有报道MM 患者治疗有效组血清IL-6水
平在治疗后明显下降，而治疗无效组的血清IL-6水
平无明显变化。因此，MM 患者血清IL-6 水平变化
可以作为观察患者病情、治疗反应及判断预后的辅
助指标[6]。
目前两种主要流行假说分别认为IL-6 是由MM
细胞抑或骨髓基质细胞分泌产生。Kawano 等[7]于
1988年提出自分泌学说，认为骨髓瘤细胞本身分泌
IL-6，并促进自身的增殖。该学说的依据是：(1)
他们从体外建株的骨髓瘤细胞株胞浆中检测出IL-6
mRNA，其培养上清可测出IL-6 活性，在这些培养
上清中加入重组的IL-6 可促进MM 细胞增殖，加入
IL-6中和抗体则可阻断这种作用；(2)在体内新分离
的骨髓瘤细胞中发现有IL-6 mRNA的表达；(3)采用
免疫组织化学方法证实骨髓瘤细胞的IL-6R 含量是
正常细胞的100倍左右。Tomida 等[8]采用原位PCR
方法亦证实了骨髓瘤细胞中存在 I L - 6 m R N A。
Zhang 等[9]于 1989 年提出了旁分泌生长学说。该学
说承认IL-6可促进骨髓瘤细胞增殖，但体内骨髓瘤
细胞不能分泌IL-6，血清中升高的IL-6主要由骨髓
中的基质细胞产生。该学说的依据是：(1)在分离
骨髓瘤细胞的过程中，采用贴壁的方法逐步除去基
质细胞，其上清中IL-6 活性会逐步降低；(2)在建
立骨髓瘤细胞株的过程中加入重组的IL-6和粒细胞-
1194 生命科学 第22卷
巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage
colony stimulating factor, GM-CSF)可以更容易地获
得建株细胞，并且这些细胞株是IL-6依赖性的。他
们认为Kawano等的实验结果是由于采用的骨髓瘤细
胞中混有基质细胞、成纤维细胞等造成的。同时，
他们认为用骨髓瘤细胞株进行实验不能完全代表体
内真实情况，建株的细胞为适应环境可能发生了某
种进化而获得了分泌IL-6 的能力。
目前已经研究清楚，骨髓瘤细胞内生长信号的
传导取决于由2个IL-6分子、2个 IL-6Rα分子和2
个gp130分子形成的六聚体。IL-6与IL-6Rα和gp130
形成的复合物使JAK(Janus kinase)家族成员Jak1、
Jak2、TyK2 激活，启动信号转导途径，如 JAK-
STAT(signal transducer and activator of transcriptor)
途径和RAS-MAPK(mitogen activated protein kinases)
途径。其中gp130 近膜区两个基序box1和 box2对
其激活JAK是必需的，而gp130的酪氨基残基Y2对
于激活 RAS-MAPK 途径中的SHP-2(又称PTP1-D、
SHPTP-2、PTP2C 和 SyP)也是必需的[10]。SHP-2 激
活后通过连接蛋白依次使 SOS、RAS、ERK2 等信
号蛋白激活，促进细胞增殖。gp1 3 0 酪氨基残基
Y3～Y6中任一分子可激活Stat3，而Stat3激活后可
诱导bcl-2表达来阻止瘤细胞凋亡。Stat3与许多恶
性肿瘤的发生密切相关并且对IL-6 依赖性MM 细胞
的生存和生长是必不可少的。Loffler 等[11]研究表
明，IL-6通过活化Stat3，然后结合miR-21基因上
游增强子序列，从而调控 miR- 2 1 基因表达。MM
细胞中miR-21 高表达，从而抑制骨髓瘤细胞凋亡。
Podar等[12]研究表明，IL-6分子能促使骨髓瘤细胞
系、MM 患者分离出来的骨髓瘤细胞及IL-6 依赖的
B9细胞系中Stat1、Stat3及 Shc磷酸化，Shc磷酸
化后与信号蛋白 SOS 连接并磷酸化激活 MAPK，促
进骨髓瘤细胞增殖。Chatterjee等[13]研究表明，在
骨髓基质细胞存在的条件下，人 MM 细胞的存活不
依赖于IL-6/gp130/Stat3信号通路，而是通过MM患
者骨髓基质细胞的黏附分子、细胞因子以及受体得
以存活和增殖。
目前许多MM中关于IL-6及其信号转导的报道
均是以 MM 细胞系为研究材料而得到的结论，并未
综合考虑 MM 患者骨髓微环境所起的作用。骨髓瘤
骨病是 MM 患者常见的特征性临床表现之一，其骨
损害是由于骨髓基质细胞演变而来的成骨细胞过度
表达IL-6，从而激活破骨细胞所造成的。MM 患者
骨髓基质细胞在黏附分子、细胞因子及受体方面均
不同于正常人。MM 患者组织增生性的骨质破坏是
一种与破骨细胞活化因子(osteoclast activating
factor，OAF)作用相似的细胞因子分泌过高所致。
这组细胞因子主要包括IL-6、IL-1 和 TNF，它们
为 MM 骨质破坏的主要媒介，刺激位于骨髓瘤细胞
周围的破骨细胞而导致骨损害。IL-1β 具有强OAF
活性，可以诱导骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞表达
CD54、CD56、CD44 等黏附分子，黏附分子的表
达又会促进瘤细胞在骨髓中增殖，然后这些单克隆
的浆细胞反过来促进IL-1β的表达及诱导IL-6旁分
泌，从而刺激破骨细胞导致溶骨性病变[14]。IL-6是
最主要的也是最直接的 OAF，而 IL-1、TNF 则通
过调节IL-6产生而发挥OAF的活性[15]。Roodman[16]
还发现IL-1β可通过前列腺素E2诱导IL-6的表达，
后者在体外可协助IL-1β促进骨的吸收。
IL-6亦在促进自身免疫反应和慢性炎症中发挥
着病理作用。类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,
R A)表现为多克隆性浆细胞增多症，自身抗体、C
反应蛋白(c-reactive protein, CRP)和血小板升高。RA
患者急性期血清以及关节的滑液中能检测到IL-6，
且滑液中IL-6、IgG以及血清中IL-6与CRP之间有
明显的相关性。另外，RA 患者体内 T 细胞、B 细
胞、滑膜细胞以及软骨细胞均可产生IL-6，且患者
存在一定程度的骨和软骨的破坏。这些提示 MM 细
胞产生的IL-6 可能会导致MM 患者伴有类风湿性关
节炎并发症的发生[17]。
3　IL-6 在 MM诊断及治疗中的应用
IL-6 是目前被认为对MM 疗效和预后有较大影
响的因素之一。 Thavasu等[18]比较了42例MM患者
治疗前后血清中IL-6的变化，约82%的患者经治疗
后IL-6水平有明显下降，而当疾病出现进展时其表
达又升高，表明IL-6作为判断疾病疗效的指标之一
具有重要意义。
IL-6 高表达能促进骨髓瘤细胞增殖，抑制由
Fas 抗原及地塞米松介导的骨髓瘤细胞凋亡，而蛋
白酶体抑制剂硼替唑咪(bortezomib)亦可抑制瘤细胞
增殖和诱导瘤细胞凋亡，其主要机制是通过特异性
抑制蛋白酶体26S亚基，阻止NF-κB 信号途径的激
活，使依赖于NF-κB 合成和分泌的IL-6水平降低，
从而抑制由 IL-6 诱导的RAS-MAPK 生长信号，阻
断细胞内信号系统，最终诱导细胞凋亡[19]。抗IL-6
的单克隆抗体CNTO328能通过抑制IL-6信号而增强
硼替唑咪的细胞毒作用，单独使用 CNTO328 或硼
1195第11期 王建军，等：多发性骨髓瘤与白细胞介素 - 6
替唑咪促使IL-6 依赖细胞株的凋亡率在8%～56%，
但两者联合使用会使约80% 的 IL-6 依赖细胞株凋
亡。另外，CNTO328 虽不能诱导非IL-6 依赖细胞
株出现凋亡，但能增强硼替唑咪的促凋亡作用[20]。
Rossi等[21]研究发现在自体造血干细胞移植的MM患
者中联合使用抗IL-6单克隆抗体与地塞米松，抗IL-6
单克隆抗体在体内能充分中和IL-6的活性，从而抑
制骨髓瘤细胞的增殖，促进瘤细胞的凋亡。Garban
等[22]对 16 例进展期MM 患者应用抗IL-6 单克隆抗
体、地塞米松和大剂量美法仑及造血干细胞移植联
合治疗，患者治疗后总有效率为81.2%，其中完全
缓解率为 37.5%，部分缓解率为 43.7%。
IL-6 刺激瘤细胞 JAK、STAT 途径活化是 MM
常见的信号异常，特别是瘤细胞内STAT3 分子的激
活，因而阻止 IL-6 与受体结合，抑制 STAT 二聚
体化，应用小分子与 STAT 的 SH2 结构域或 STAT
的 DNA 结合域结合均能抑制 STAT 的生物学活性，
这些新方法目前正处于试验研究阶段。如一种JAK
激酶抑制剂AG490 能抑制IL-6 介导的JAK、STAT3
和 ERK 的活性，阻断 IL-6 依赖的 MM 细胞增殖，
诱导细胞凋亡。
4　展望
大量实验结果表明，IL-6在细胞内复杂的细胞
因子调控网络中是不可或缺的，并在 MM 发生、发
展中起着举足轻重的作用，故而我们可以从IL-6及
其受体IL-6R 对 MM 展开机制与治疗方面的深入研
究。随着当前新型生物技术，如反义 R N A、干扰
RN A 及基因工程产品的运用，我们有理由相信以
IL-6及其受体IL-6R和gp130等作为靶点的药物筛选
和药物设计将为 MM 患者的治疗开辟新的途径。
[参　考　文　献]
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