全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第12期
2010年12月
Vol. 22, No. 12
Dec., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)12-1241-06
收稿日期：2010-10-28
基金项目：国家自然科学基金项目(30870812) ；国家
重点基础研究发展计划(“973”项目)(2010CB912000;
2007CB947100) ；中国科学院上海生科院首席科学家
计划(SIBS2008006)
*通讯作者：E-mail: zjke@sibs.ac.cn
细胞因子与酒精性肝病
刘丽琼1,2，骆　嘉1，柯尊记1*
(1 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，营养与代谢重点实验室，上海200031；
2 上海中医药大学，上海201203)
摘　要：酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)的发生发展过程与体内多种细胞因子有关，尤其是肿
瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)在调
节肝细胞的凋亡过程中具有重要作用。TNF-α 可引起肝细胞凋亡与炎症反应等，抗 TNF-α 治疗能明显
减轻酒精引起的肝损害; TGF-β 具有增加细胞外基质的合成和抑制细胞外基质降解的作用，TGF-β1 升高
与肝纤维化密切相关。细胞因子可能是防治酒精性肝病的有效分子靶点。
关键词：酒精性肝病；肿瘤坏死因子 - α；转化生长因子；炎症反应
中图分类号：R573; R392.32 文献标识码：A
The role of cytokines in the progress of alcoholic liver disease
LIU Li-qiong 1,2, LUO Jia1, KE Zun-Ji 1*
(1 Key Laboratory of Nutrition and Metabolism, Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China; 2 Shanghai University of Traditional Chinese
Medicine, Shanghai 201203, China)
Abstract: Cytokines, especially tumor necrosis factor-α (TNF-α) and transforming growth factor-β(TGF-β), play
an important role in the mechanisms in the pathogenesis of alcoholic liver disease (ALD), such as steatohepatitis,
fibrosis, and cirrhosis. TNF- α and TGF-β are involved in the apoptotic liver cell death. TNF-α also takes part in
the inflammation related to ALD. TNF-α antibody can distinctly alleviate alcohol-induced liver injury. TGF-β can
increase extracellular matrix synthesis and inhibit its degradation; TGF-β1 is intimately related to the alcoholic
liver fibrosis. Cytokines are promising targets for preventing and treatment of the ALD.
Key words: alcoholic liver disease; tumor necrosis factor-α; transforming growth factor; inflammation
酒精性肝病 (alcohol-induced liver disease, ALD) 是
因长期、大量饮用含酒精的饮品所致的肝脏损害，
包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化
和酒精性肝硬化。ALD 是发达国家肝硬化的主要病
因。ALD 的发生机制比较复杂，包括氧化应激、线
粒体功能损伤、内质网应激和免疫/炎症反应等。酒
精直接刺激可使肝脏 Kupffer(库普弗)细胞释放大量
过氧化物，直接造成肝细胞损伤。新近的研究显
示，细胞因子代谢异常是ALD形成的重要特征之一[1]。
肝脏细胞持续的细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子-α
(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和转化生长因子-β
(transforming growth factor-β, TGF-β)的持续分泌能够
导致慢性炎症，也可以调节细胞凋亡，在酒精诱导
的肝细胞凋亡中具有重要作用[2]。本文就相关细胞因
子在ALD 发病中的作用作一综述。
1 　细胞因子概述
细胞因子(cytokines)是一类能在细胞与细胞间传
1242 生命科学 第22卷
递信息、具有免疫调节和效应功能的小分子蛋白质
或小分子多肽。细胞因子可分为以下三种类型[2] ：
(1)炎症细胞因子，如白细胞介素 (Interleukin, IL)，
包括 IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β、干扰素 - γ
(interferon-γ, IFN-γ)，它们可以刺激各种免疫细胞
的生长和成熟，激活巨噬细胞释放更多的细胞因子
而引起炎症反应发生；(2)细胞趋化因子，如 IL-8、
IL-18，其主要作用是诱导细胞迁移，细胞沿着趋
化因子浓度增加的信号向趋化因子源处的迁移；(3)
免疫调节细胞因子，如 IL-4、IL-5、IL-10，它
们都可以调节炎症、过敏反应[3]，其中IL-10 可以
通过抑制某种免疫细胞的增殖并促进其他细胞的增
殖来帮助调节免疫反应，减少炎症细胞因子的产
生，促进抗体的分泌，具有抗炎作用及肝保护功能[2,4]。
上述细胞因子在肝脏的损伤和修复过程中以及 ALD
的发生、发展中均发挥重要作用。
细胞因子引起肝细胞损伤的机制有两种：(1)直
接方式，即与肝细胞表面特异性受体结合产生有害
的细胞内信息，如TNF-α可与细胞表面受体TNF-R1
及 TNF-R2 结合诱导细胞死亡；(2)间接方式，即通
过激活其他细胞，被激活的细胞产生细胞毒性因子
而损伤肝细胞。细胞因子刺激肝脏巨噬细胞，即
Kupffer细胞，被激活的Kupffer细胞分泌TNF-α和
IL-1能刺激中性粒细胞释放毒性代谢产物，如一氧
化氮，从而影响肝细胞功能。同时 TNF-α 还能刺
激肝细胞分泌IL-8，IL-8可使中性粒细胞聚集于炎
症部位，加重肝细胞损伤。
2　主要细胞因子在ALD 发病中的作用
2.1　肿瘤坏死因子(TNF-α)
肿瘤坏死因子(TNF-α) 作为一个主要的炎症反
应调节因子，参与调控细胞活性、细胞增殖、细
胞毒性和细胞凋亡，TNF-α 也是维持正常免疫功能
的一个重要分子[5,6]。TNF-α对肝脏的作用具有双重
生物学效应，少量的TNF-α 具有重要的免疫及肝保
护功能，在肝细胞的再生过程中发挥重要作用；过
量的TNF-α可对敏感的肝细胞产生严重的毒性作用[7-9]。
TNF-α 作为一个关键的细胞因子参与各种肝脏疾病
的发生发展。长期大量饮酒可激活肝脏的Kupffer细
胞并产生大量的TNF-α，在酒精性肝病的发生发展
中发挥重要作用。ALD 具有显著的炎症反应和细胞
因子反应特征, 早期肝炎的特征是急性自身免疫反应,
即通过 TNF-α 的作用。TNF-α 在早期酒精引起的
肝损伤中被发现，是由于缺乏TNF-α 受体1的小鼠
肝脏对慢性酒精产生的影响是抵制的，如脂肪肝、
肝炎和细胞坏死[10]。研究者利用缺乏TNF受体1的
转基因小鼠及抗TNF-α 治疗酒精处理的小鼠和大鼠
作对照，使它们均暴露在慢性酒精中。该研究证实
了在慢性酒精诱导的肝损伤中，抗TNF-α 治疗可以
防止酒精性肝损伤，亦有力的证实了TNF-α 在酒精
性肝病的发展中具有重要作用[11]。
2.1.1　ALD时肿瘤坏死因子(TNF-α)的产生
TNF-α 的产生是肝脏损害发生的早期反应之
一，研究发现，急性酒精摄入对于炎症细胞因子
TNF-α 的产生具有抑制作用，而持续暴露于慢性酒
精中可增加脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)的产生，
从而刺激TNF-α 的产生。 在ALD 时，对TNF-α 的
产生具有促进作用的两种主要刺激物，被认为是肠
源性LPS和ROI(reactive oxygen intermediate, ROI)。
在Kupffer细胞LPS可通过激活核因子 κB(nuclear
factor kappa B, NF-κB)，从而刺激TNF-α的产生；
ROI 亦可通过酒精的代谢激活 NF-κB，从而产生
TNF-α[1]。在血清中TNF-α 水平的持续增加可导致
炎症的恶化，并且可导致酒精吸收的增加[12]。
2.1.2　肿瘤坏死因子(TNF-α)与肝细胞内信号传导
肝细胞凋亡的发生主要通过两条通路，死亡受
体通路和线粒体通路。在肝细胞中这两条通路是相
互关联的，在死亡受体诱发的肝细胞凋亡中，
TNF-α和Fas配体(Fas ligand, FasL)被认为具有重要
作用，因此也被广泛研究[13,14]。由于TNF-α 在ALD
的发生中是一个重要的细胞因子，它可通过多种机
制促进凋亡，最后导致肝损害，因此了解 TNF-α
的信号传导通路具有重要作用[15]。
TNF -α 的信号传导主要通过两个细胞表面受
体，即 TNF-R1 和 TNF-R2。首先，TNF-α 三聚
体和 TNF-R1 的细胞外区域结合，并且从 TNF-R1
的细胞外区域释放抑制蛋白和沉默基因，这可以导
致 TNF-R1 细胞外区域的聚集，它可以被调节蛋白
识别，与TNF 受体相关的死亡区域可以募集其他的
调节蛋白受体反应蛋白(receptor-interacting protein,
RIP)、TNF-R2以及Fas相关的死亡区域( Fas-asso-
ciated death domain, FADD)，后者可以为TNF-R1募
集关键的酶，这对于引发信号传导具有重要作用。
F A D D 也包含有一个死亡效应区域，它可以募集
caspase-8，caspase-8 可以通过自我剪切激活，然
后导致其下游信号的激活，活化的caspase-8通过激
活Bid 等胞质内细胞色素c 释放诱导因子，导致线
粒体膜变化、细胞色素c释放；释放到胞外的细胞
1243第12期 刘丽琼，等：细胞因子与酒精性肝病
色素c激活procaspase-9，裂解的caspase-9依次激
活下游蛋白水解酶如caspase-3，诱导核凋亡[16,17]。
其次，TNF-α 也可以激活 JNK 通路，JNK 是 MAPK
家族的一部分，代表了与细胞死亡通路相关的
MAPKs 的一个亚群，在环境影响下主要由细胞因子
激活。一旦被激活，JNK 蛋白可由细胞的胞质进入
胞核，JNK 信号通路激活的主要标志是活性蛋白 1
(activator protein-1)转运因子的激活，部分是通过
c-Jun 及相关分子的磷酸化。许多研究发现JNK 信
号通路具有抗凋亡及前凋亡两种功能，最近的研究
显示，持续的肝细胞JNK激活可导致肝细胞凋亡及
肝损伤[18,19]。
此外，TNF-α 还可激活 NF-κB 信号通路，主
要依赖于I κB蛋白的磷酸化、泛素化及降解，NF-κB
可通过与其抑制剂I κB 相互作用而存在于胞质中。
NF-κB 是参与细胞凋亡与增殖调控的重要转录因
子，它可调节炎症反应、免疫应答和抗细胞凋亡
等。NF-κB 与肝损伤及ALD 中的炎症是联系在一起
的，现已证实在酒精性肝炎病人的单核细胞内NF-κB
是升高的[20]。TNF-α 能激活 NF-κB，反之 NF-κB
能增加各种炎症细胞因子的活性，比如TNF-α, 激
活的NF-κB 通过刺激各种炎症细胞因子对肝脏造成
损伤[21,22]。此外，NF-κB在不同的肝细胞内造成损
伤及纤维化的作用是不同的，激活的NF-κB 在肝细
胞内能增加损伤，然而在肝星状细胞内能抑制纤维
化[23]。
对慢性乙醇灌胃大鼠研究表明，Kupffer 细胞
中NF-κB 的 DNA 结合活性增强，NF-κB 的活化增
加，抑制NF-κB 的活化可以防止乙醇诱导的肝损伤
的发生[24]。Kono等[25]发现阻断酒精引起的肝组织内
氧化应激，抑制 NF-κB 的活性，可预防酒精所致
的肝损伤。TNF-α 信号转导的一个特征是凋亡与存
活信号通路之间相互交叉并存，研究发现NF-κB 激
活也可对细胞产生保护作用，凋亡信号增强或者
NF-κB 活性降低可引起细胞对 TNF-α 信号的敏感
性，增加细胞凋亡；NF-κB 活性增强可促进细胞生
存。正常状态下，TNF-α 不诱导肝细胞凋亡；在
AL D 状态下，肝细胞不仅增加了 TN F-α 的产生，
而且酒精可致使肝细胞对TNF-α 诱导的细胞凋亡产
生易感性[26]。
2.2　转化生长因子(TGF-β)
2.2.1　转化生长因子β家族及其作用
转化生长因子β 家族主要有三种类型，TGF-βs、
activins、骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,
BMPs)，目前研究发现它们与各种器官的形成和发
育有关 。其中TGF-βs 可通过自分泌、旁分泌、内
分泌等方式在机体内控制一系列细胞反应。在许多
疾病的发生过程中，TGF-β 是一个重要的细胞因
子，因为它可参与体内多种生理过程，比如血管生
成、刺激细胞外基质的合成及降解；也可刺激间叶
细胞的分化及抑制造血细胞、内皮细胞、淋巴细胞
的分化[27,28]。
TGF-β 在体内的每个细胞都可以产生，它被合
成为一个大的前体分子的一部分，并包含有一个多
肽区域。分泌后，大量TGF-β 储存在细胞外基质，
可以由多功效的基质糖蛋白或血纤维蛋白溶酶释
放[29,30]，TGF-β 可以调节细胞的增殖和分化、胚胎
发育、创伤愈合及血管形成[31]。其中TGF-β1 是目
前研究最多的细胞因子。
2.2.2　TGF-β1 的作用与ALD
TGF-β1是目前研究最深入的与肝脏疾病密切相
关的细胞因子，它具有增加细胞外基质的合成和抑
制细胞外基质降解的作用[32,33]。TGF-β1 是 TGF-β 的
三个亚基之一，是多效的细胞因子，主要由外周血
单核细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞产生，目前
认为其主要有以下功能：诱导细胞外基质合成；创
伤愈合的主要成分；抑制细胞增殖；促进细胞分
化和凋亡[29]。它可促进星状细胞转化为成纤维细胞,
研究发现[31]TGF-β1 在各型酒精性肝病血清中均增
加，在实验动物及临床病人中均发现TGF-β1 升高
与酒精诱导的肝纤维化密切相关。此外，在酒精性
肝病病人中TGF-β1 mRNA 的表达亦明显增加[33]。
2.2.3　TGF-α 的作用与ALD
TGF-α 为一种促进细胞生长的因子，与肝细胞
生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)等具有相同功
效，即对肝细胞再生起重要作用，在肝细胞受损时
明显升高，反映了炎症、坏死、细胞再生。TGF-α
参与多种生理过程，包括自分泌、旁分泌生长控
制、血管发生、促进生长、炎症反应及细胞毒性[34]。
已有研究报道TGF-α 在酒精性肝病中是增多的，尤
其在酒精性肝炎中明显增多[35]。Mookerjee 等[36]发
现了TGF-α 在酒精性肝炎伴有高血压的发生中具有
重要作用。试管及体内试验证明，TGF-α 对肝细
胞生长有自分泌调节作用[37]。
2.3　白细胞介素-1和白细胞介素-6
白细胞介素(IL)-1、IL-6 是促炎性细胞因子，
酒精性肝病患者血循环中IL-1、IL-6 水平显著增
加，且与肝损伤的严重程度相关[34]。IL-1 主要由
1244 生命科学 第22卷
LPS刺激巨噬细胞产生，IL-1作为主要的调节因子
之一，它的过度表达可加重酒精引起的肝损害[38]。
TNF是 IL-1的诱导剂，应用特异性抗体中和LPS或
TNF 治疗，可降低病人体内的IL-1 水平和死亡率。
动物实验显示，乙醇使肝脏内IL-1β 水平增高[39]。
IL-6作为肝细胞刺激因子，可由单核细胞、淋
巴细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等
分泌，它可以刺激细胞的生长和分化、调节免疫反
应、调节造血功能及抑制肿瘤生长。近来认为IL-6
在肝细胞的再生过程中具有诱导急性期蛋白反应，
维持体内平衡的重要作用，尤其是在部分肝切除术
后。IL-6也具有保护功能，包括诱导肝细胞再生及
抑制肝细胞凋亡[40]。在酒精肝纤维化患者的外周白
血球IL-6含量与对照组相比显著增加[41]。IL-6敲除
小鼠实验证实，IL-6可诱导肝细胞增殖；IL-6可诱
导抗凋亡基因，对拮抗因子Jo2诱导的肝细胞凋亡
具有保护作用；下调前凋亡基因，比如caspase-3。
根据后面两个作用将IL-6归类为抗凋亡细胞因子[1]。
IL-6可以通过诱导抗凋亡的bcl-xl蛋白，对酒
精引起的肝细胞凋亡具有保护作用，而且在肝细胞
内对酒精引起的氧化应激和线粒体损伤均具有保护
作用，表明 IL-6 作为有保护功能的细胞因子，可
以保护酒精引起的肝损伤[42,43]。
2.4　IL-8和IL-18
2.4.1　IL-8
IL-8又称中性粒细胞趋化因子，在ALD时具有
介导肝中性粒细胞浸润和继发促进乙醇诱导的肝损
伤作用，其中对酒精性肝炎的损伤最为明显。IL-8
主要由单核细胞、巨噬细胞、Kupffer 细胞及肝细
胞产生,能够激活嗜中性细胞、嗜碱性细胞、嗜酸
性细胞及T淋巴细胞[44]。酒精性肝炎患者血清 IL-8
水平明显增高。在肝脏内，增加的IL-8 水平不仅
是它对炎症浸润形成影响的结果，而且酒精及其代
谢产物刺激细胞产生IL-8[45]。IL-8水平可以反映酒
精性肝病的进展及严重程度，因此可作为酒精性肝
炎患者病程进展的一个预测指标[46]。
2.4.2　IL-18
IL-18是相对分子质量为18~19 k的多肽，结构
上与IL-12 不同，但某些生物学活性相同，并在多
种功能上有协同作用。IL-18 主要来源于单核巨噬
细胞，有增强宿主防御反应及抗肿瘤活性。Kupffer
细胞通过产生 IL-18而具有诱导肝细胞损伤的潜在作
用。内毒素通过IL-18 激活TNF-α 和Fas L 介导的
肝细胞毒性作用也是其造成肝损伤的机制之一。
长期酒精滥用可减弱肠道黏膜的防护能力，嗜
酒者血中内毒素水平是健康者的5 倍[47]。LPS 可通
过 caspase-1依赖性方式诱导Kupffer细胞分泌 IL-18。
Caspase-1缺陷鼠对痤疮丙酸杆菌和LPS诱导的肝损
伤有抵抗作用。IL-18以caspase-1非依赖方式释放
是产生肝损伤的必要条件。此外，在严重酒精引起
的肝硬化病人的外周血单核细胞内IL-18的基因表达
是明显增加的，同时血清IL-18 的含量与健康对照
组相比也是明显增加的[48]。
2.5　IL-10
IL-10 又称为细胞因子合成抑制剂，是一种由
多种细胞分泌的细胞因子，如辅助性 T 细胞(Th)
Thl 和Th2、单核细胞、巨噬细胞、B细胞等。IL-10
具有免疫抑制特性，能够调控细胞的增殖、分化及
免疫和非免疫细胞的活性[49]。研究证实IL-10具有
抑制炎症反应的功能[50]，它可以通过各种机制抑制
炎症反应，比如可以减少T细胞分泌IL-2，通过激
活单核细胞/巨噬细胞来减少IL-1α、IL-1β、TNF-α、
IL-8的分泌[51]。临床发现在ALD病人血清中IL-10
水平明显减少[52]。但是IL-10抑制肝细胞炎症反应
的机制还没有完全清楚，仍是探索的热点之一[53]。
3　小结
许多因素可改变肝细胞对酒精的敏感性，最终
导致酒精性肝损害。细胞因子在 ALD 的发生、发
展过程中具有重要的作用，比如细胞因子可促进免
疫系统的激活导致慢性酒精性肝炎，及促进肝细胞
凋亡的发生。在 ALD 过程中，不仅仅有炎症细胞
因子水平的增加，而且同时伴有单核细胞及Kupffer
细胞所产生的具有保护性的抗炎细胞因子的减少，
如IL-10[1]。IL-10不仅对调控TNF-α具有重要的生
理功能，也同时具有抗纤维化的作用。在许多与
ALD 相关的细胞因子中，尤其有两种细胞因子，即
TNF-α 和TGF-β 是引起 ALD 的重要细胞因子，在
ALD 的发生与发展中具有重要作用。内源性致炎因
子TNF-α 在肝脏主要由激活的Kupffer 细胞产生，
可以诱导成纤维细胞、平滑肌细胞及血管内皮细胞
产生 IL-1、IL-6、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子
(granulocyte/macrophage colony stimulating factor, GM
-CSF)、TGF-β 等细胞因子并能放大这种效应，与
炎症反应、脂质代谢关系密切。TNF-α 也可以导
致肝纤维化，由于它可以激活肝内Kupffer 细胞及
巨噬细胞，被激活的细胞可分泌TGF-β，TGF-β 是
一个关键的纤维发生调节因子[3]。研究发现，TGF-β
1245第12期 刘丽琼，等：细胞因子与酒精性肝病
在酒精引起的肝纤维化病人及实验动物体内的表达
都是增加的。因此，TGF-β 也为实验研究及临床
治疗干预提供了一个重要的靶点。
[参　考　文　献]
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