全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 2期
2008年 4月
Vol. 20, No. 2
Apr., 2008
NMDA受体与 I组代谢型谷氨酸受体的相互作用
刘金变，江　伟*，王　莉
(上海交通大学附属第六人民医院麻醉科，上海 200233)
摘　要：谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统重要兴奋性神经递质，参与学习、记忆、药物依赖成瘾及
神经系统退行性疾病等多种病理生理过程。谷氨酸通过激活离子型(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)
发挥作用。业已有研究提示 iGluRs和mGluRs之间存在相互作用，但具体机制尚待阐明。本文从蛋白
分子结构、突触可塑性、相互作用可能涉及的信号分子和通路等方面综述了NMDAR与 I组mGluRs之
间的相互作用，旨在为深入研究谷氨酸受体之间的相互作用提供线索。
关键词：NMDA受体; 代谢型谷氨酸受体; 相互作用
中图分类号：Q 4 2 2；Q 7 1　　文献标识码：A
Interaction between NMDA receptor and group I metabotropic
glutamate receptor
LIU Jin-bian, JIANG Wei*, WANG Li
(Department of Anesthesiology, Shanghai Sixth People’s Hospital,
Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200233, China)
Abstract: Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the mammalian central nervous system.
Glutamatergic neurotransmission plays a critical role in the physiology and the pathology of various central
nervous system functions, including learning, memory, drug tolerance and chronic neurodegenerative diseases,
et al. Glutamate elicits synaptic responses by activation of both ionotropic receptors (iGluRs) and G protein
coupled metabotropic glutamate receptors (mGluRs). This article reviewed interactions between NMDAR(N-
methyl-D-aspartate receptor) and group I mGluRs in the aspects of morphology research, protein structure,
synaptic plasticity, signaling transductions pathway and NMDAR trafficking to give an important implication
to further understand how these receptors coordinate with each other.
Key words: NMDA receptor; metabotropic glutamate receptor; interactionEel: 021-64369191-8328, E-mail:
jiangw@sjtu.edu.cn
文章编号 ：1004-0374(2008)02-0279-04
收稿日期：2007-10-29；修回日期：2007-11-16
*通讯作者：E-mail: jiangw@sjtu.edu.cn
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统重要兴奋性神
经递质，参与学习、记忆、药物依赖成瘾及神经
系统退行性疾病等多种病理生理过程。谷氨酸受体
分为离子型(ionotropic glutamate receptors, iGluRs)和
代谢型(metabotropic glutamate receptors, mGluRs)两
大类。离子型受体包括NMDA受体、AMPA受体
和 K A 受体，是配体门控离子通道受体，激活后
Ca2+、Na＋和K+通过。代谢型受体是G蛋白耦联受
体，分为三组，第 I组包括mGluR1、mGluR5；第
II组包括mGluR2、mGluR3；第 III组包括mGluR4、
mGluR6、mGluR7和mGluR8。mGluRs通过与G蛋
白耦联影响 iGluRs功能是生理条件下的一种重要调
节模式。本文就近年来有关NMDAR和 I组mGluRs
相互作用的研究综述如下。
1　NMDAR和 I组mGluRs相互作用的形态学和蛋
白结构研究
NMDAR和mGluRs在大鼠脊髓背角分布互相重
叠，共存于神经元细胞膜上，是脊髓背角NMDAR
和 I组mGluRs相互作用的解剖学基础[1,2] 。在海马
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CA1区，免疫金标记研究显示NMDAR和I组mGluRs
共同位于突触后膜。I组mGluRs排列于突触周围区
域靠近NMDAR的部位，这种结构对应于mGluRs
调节NMDAR的功能[3]。NMDAR位于突触后致密区
(PSD)，通过 PSD-95锚定于突触后特定部位，与
PSD 中其他蛋白质分子通过特定的结构域相互作
用。I组mGluRs通过 C末端特殊序列与Homer蛋
白结合，通过Homer蛋白作用于细胞内信号分子。
Shank是新近发现的突触后蛋白，通过 PSD-95结合
于NMDAR。Homer蛋白EVH1区域可和Shank蛋白
中 PPXXF结合，Shank和Homer蛋白的相互作用将
PSD内的NMDAR和 PSD周围的 I组mGluRs相耦
联，实现NMDAR和 I组mGluRs功能上相互影响[4]。
2　I组mGluRs影响NMDAR的电生理研究
很多电生理研究证实，I 组 mG l u R s 能增强
NMDAR的功能。海马、纹状体和下丘脑核等部位
的 I组mGluRs激活后增强NMDAR兴奋性突触后电
位。对纹状体棘状神经元的进一步研究发现，I组
mGluRs激动剂(S)-3,5-DHPG和mGluR5激动剂CHPG
增强mGluR1基因敲除小鼠的 NMDAR功能，而
mGluR5 基因敲除小鼠不表现上述两种激动剂对
NMDAR的增强作用。这说明纹状体棘状神经元调
节NMDAR的作用主要通过mGluR5实现，NMDAR-
mGluR5相互作用在调制皮质纹状体的最终兴奋性传
入中有重要作用[5]。
突触可塑性指突触结构及传递功能的可变性，
这些改变在神经系统发育、学习和记忆等高级脑功
能中具有重要意义。长时程增强(long-term potentiation,
LTP)和长时程抑制(long-term depression, LTD)是突
触传递功能可塑性的重要表现形式。三种 iGluRs
中，NMDAR在突触可塑性中的作用尤为重要。随
着mGluRs选择性激动剂和拮抗剂的发展及mGluRs
基因敲除等研究方法的应用，人们逐渐认识到
mGluRs在调节突触传递和NMDAR依赖性LTP诱导
和维持过程中的重要作用。皮质、海马、纹状体、
小脑等部位的 I组mGluRs都参与NMDAR依赖性突
触可塑性的调制。在海马 CA1区，LTP的诱导需
要NMDAR和mGluRs的共同激活[6]。mGlu5基因敲
除小鼠海马CA1区和齿状回NMDAR依赖通路上的
LTP明显减弱，与之相应的依赖于NMDAR的某些
学习和记忆功能选择性减退。形态学研究认为海马
CA1区神经元树突缺乏mGluR1，所以参与海马CA1
区NMDAR依赖性LTP诱导的更可能是 I组mGluRs
中的mGluR5[7,8]。另有研究指出虽然 CA1区锥形细
胞主要表达mGluR5，但这些细胞存在mGluR1的
mRNA，免疫组织化学能检测到 CA1区mGluR1的
低表达，mGluR1和mGluR5在调节CA1区兴奋性中
起着不同的作用[9]。细胞内游离Ca2＋浓度是影响LTP
的重要因素，NMDA受体激活后Ca2＋增加，引起细
胞内一系列级联反应，诱导形成LTP。I组mGluRs
通过相应的信号分子和信号通路作用于NMDA受体，
调节突触信号传递和突触可塑性，可能涉及的信号分
子及通路在下面叙述。LTP和 LTD的诱导和维持是
一个非常精细和复杂的过程，是各种 i G l u R s 和
mGluRs协调作用的结果，具体机制有待深入研究。
3　I组mGluRs影响NMDAR的信号传导通路研究
NMDAR与 I组mGluRs相互作用涉及多条信号
传导通路、多种信号分子。很多研究认为 I 组
mGluRs通过 PLC-PIP2-DAG-PKC信号通路调节
NMDAR功能，蛋白激酶C(PKC)是两种受体交互对
话的关键因素。与Gq蛋白耦联的 I组mGluRs激活
后活化 PLC(磷脂酶 C)，促进二磷酸磷脂酰肌醇
(PIP2)水解为三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。
DAG促进PKC的转位和激活，IP3促进内质网储存
Ca2+的释放，通过级联反应进一步激活 PKC。PKC
磷酸化NMDAR的NR1、NR2A和NR2B亚基 C末
端位点，解除Mg2+对NMDAR通道的阻滞，Ca2+内
流增多。三叉神经、脊髓背角和海马等部位的 PKC
活化后NMDAR通道开放频率增加，电流增大，但
这种调节对 NMDAR结构有一定要求。在重组细
胞，包含NR2A和NR2B的NMDAR表现PKC的正
向调节作用，而NR2C或NR2D亚基存在时则抑制
PKC作用的发挥[10]。mGluRs还可通过与之相连的
Homer蛋白作用于下游 IP3受体，刺激 IP3敏感性
钙池释放 Ca2+，增多的 Ca2+激动 Ca2+依赖性腺苷酸
环化酶，PKA活性增加。(S)-3,5-DHPG介导的热痛
觉过敏研究证实了PKC和PKA在调节NMDAR中的
作用，但 PKG作用不显著，可能与mGluRs和鸟
苷酸环化酶之间缺乏耦联有关[11]。Ca2+与钙调蛋白
(CaM)结合激活依赖于CaM的蛋白激酶(CaMK)，在
调节 N M D A R 功能中也起到一定作用 [ 1 2 ]。I 组
mGluRs拮抗剂CPCCOEt抑制八目鳗运动神经元I组
mGluRs增强NMDAR受体的作用，而 PKC、PKA
和 P K G 抑制剂则无此作用，说明在此条件下
NMDAR和 I组mGluRs的相互作用不依赖于 PKC、
PKA和 PKG[13]。在大脑皮质神经元，(S)-3,5-DHPG
281第2期 刘金变，等：NMDA受体与 I组代谢型谷氨酸受体的相互作用
通过Ca2+-钙调蛋白依赖性Pyk2/CAKβ和Src家族的
Src和Fyn激酶导致NMDAR亚基NR2A和NR2B酪
氨酸位点磷酸化增加，上调NMDAR受体功能，也
不依赖于 P KC。在这其中，(S) -3 ,5 -DHP G 调节
NMDAR的作用主要通过活化mGluR1实现，而不
是mGluR5。mGluR1可能控制这些激酶的基础活性
进而影响NMDAR磷酸化程度[14]。mGluR1对海马，
皮质、纹状体突触部位NMDA受体都有加强作用，
对培养的新纹状体和皮质的神经元却表现抑制作
用，这其中涉及的信号传导通路还需进一步探讨。
有学者将 I组mGluRs激动剂(S)-3,5-DHPG注入
大鼠纹状体尾侧，转录因子 cAMP反应元件结合蛋
白(CREB)和Elk-1及细胞外信号调节激酶(ERK1/2)磷
酸化增加。PKC抑制剂GF109203X明显抑制这种效
应，而 PKC激动剂TPA引起与DHPG相同的效应。
NMDAR非竞争性拮抗剂MK-801和竞争性拮抗剂
AP5及CaMK抑制剂KN62抑制TPA介导的CREB、
Elk-1及 ERK1/2磷酸化增加，说明在此部位 I组
mGluRs激动后活化 PKC，PKC通过NMDA/CaMK
敏感性信号通路导致 CREB、Elk-1及 ERK1/2磷酸
化[15]。NMDA作用于原代培养的胚胎 18d和出生后
1d的纹状体神经元NMDAR，能快速和剂量依赖性
增加CREB磷酸化水平(pCREB)，激动mGluR5通过
包括 P KC 在内的信号通路易化 NM DAR 介导的
pCREB增多，而mGluR1无此作用。NMDAR与 I
组mGluRs相互作用影响 pCREB[16]。pCREB调节即
早基因和晚期基因的转录，导致蛋白质合成的相应
变化，参与中枢神经系统可塑性及疾病发生发展等
复杂的生理病理过程[17]。
有研究发现还存在不依赖于传统的NMDAR(激
活后 Ca2+内流增加)和 I组mGluRs激动剂[激活后通
过 PLC磷脂酶 C(PLC)-1/IP3/细胞内 Ca2+释放]介导
的 Ca2+信号传导通路。同时给予NMDA和(S)-3,5-
D H P G 共激活培养纹状体神经元的 N M D AR 和
mGluR5后，细胞外信号调节激酶(ERK1/2)磷酸化
增加通过与NMDAR相连的PSD-95和mGluR5相连
的Homer1b/c之间的对话实现。应用Tat肽阻断PSD-
95与NR2亚基的连接或小干扰RNA技术降低细胞内
Homer1b/c的表达后抑制NMDA/mGluR5受体共激活
引起的pERK1/2升高。而能减少Ca2+内流的MK-801
和 M g 2+、抑制细胞内 C a 2+ 效应的 C a 2+ 螯合剂、
PLCβ1抑制剂及内质网钙泵抑制剂毒胡萝卜素均无
此抑制效应，说明两受体共激活状态下 pERK1/2升
高不依赖于这些传统的信号分子，但具体途径尚不
清楚。pERK1/2表达增多后提高核内转录因子ELK-
1和 CREB磷酸化水平，易化 C-FOS表达，调节基
因转录，实现突触到细胞核的信息传递[18]。
4　I组mGluRs对NMDAR运输的影响
位于突触后致密区的NMDAR并非静止的，在
一些因素作用下NMDAR能插入或撤离突触膜，使
突触NMDAR数目和组成发生改变，对于动态调节
突触功能有深刻意义[19]。继激动PKC爪蟾卵细胞和
海马神经元膜表面NMDA受体表达增多的研究后[20]，
有学者推测mGluRs增强NMDAR的作用与NMDAR
运输有关。在爪蟾卵母细胞表达的重组受体中，膜
片钳、电荷转移测量、Western blots和免疫荧光等
方法均证实mGluR1α通过调节胞吐作用招募新的
NMDAR通道到胞膜表面。胞膜表面NMDAR通道
数目的增加影响神经传递,改变 LTP和LTD阈值[21]，
但不同脑区、不同神经元 I组mGluR对胞膜表面功
能性NMDAR的影响不同。激活海马细胞I组mGluR
引起突触NMDAR数目减少，NMDAR内化增多[22] ；
而激活大鼠新皮质中间神经元 I组mGluR对胞膜表
面NMDAR密度没有影响[23]。I组mGluRs具体通过
何种途径影响NMDAR运输及其意义还需深入探索。
5　NMDAR对 I组mGluRs的作用
NMDAR对mGluRs功能的发挥也有一定影响，
它们之间的作用是相互的。在体实验表明，
NMDAR阻断剂MK-801可以抑制mGluRs激动剂1S,
3R-ACPD注射入海马和纹状体后引起的神经毒性。
应用NMDAR竞争性拮抗剂CGS19755和NMDAR甘
氨酸位点拮抗剂CGP78608减轻 I组mGluRs激动剂
(S)-3,5-DHPG介导的热痛觉过敏[11]。电生理研究显
示，海马锥形细胞NMDAR激活后 1S,3R-ACPD介
导的内向电流增加。有资料表明，NMDAR激活后
能翻转mGluR5的脱敏，增强海马和皮质mGluR5介
导的效应[24]。NMDAR的这种作用通过钙调蛋白依
赖性的蛋白磷酸化酶 2B/calcineurin (PP2B/CaN)介
导。海马和全脑组织的mGluR5和CaN免疫共沉淀，
PP2B/CaN可能存在于NMDAR和mGluR5构成的信
号复合体中，CaN直接使mGluR5C末端被 PKC磷
酸化的位点去磷酸化，mGluR5功能恢复[25]。在表
达 NM DA 和 mG luR 5 的爪蟾卵细胞，低浓度的
NMDA(10µmol/L)易化mGluR5功能，高浓度的
NMDA(50－ 100µmol/L)引发的高电流(＞ 400nA)则
抑制mGluR5电流。原因可能是高浓度NMDA导致
282 生命科学 第20卷
mGluR5的PKC位点磷酸化，mGluR5功能降低，是
低浓度NMDA易化作用的闸点。NMDAR对mGluR5
影响的双重作用，可能防止两种受体过度激活引发
的毒性反应[26]。
[参　考　文　献]
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