全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第3期
2009年6月
Vol. 21, No. 3
Jun., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)03-0394-06
谷氨酰胺合成酶与Wnt 信号转导通路
彭春伟，燕　敏*
(上海交通大学医学院附属瑞金医院外科，上海消化外科研究所，上海市胃肠肿瘤诊治重点实验室，上海 200025)
摘　要：GS(glutamine synthetase)或GLUL(glutamate-ammonia ligase)，即谷氨酰胺合成酶，为人体内
重要的功能酶，催化谷氨酸与氨生成谷氨酰胺。在体内氮的代谢中，尤其在维持氨离子和谷氨酰胺的
稳定中发挥着重要的作用。GS 表达和活性的异常常会导致人体很多疾病的发生。近年来研究发现 GS 表
达和活性的异常与 Wn t 信号通路的异常密切相关。
关键词：谷氨酰胺合成酶; Wnt信号通路; 靶基因
中图分类号：Q51; R786　　文献标识码：A
Glutamine synthetase and Wnt-signaling
PENG Chun-wei,YAN-min*
(Shanghai Key Laboratory of Diagnosis and Treatment for Gastrointestinal Cancer, Department of Surgery, Shanghai
Institute of Digestive Surgery, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025,
China)
Abstract: GS is also called glutamine synthetase or glutamate-ammonia ligase, which is an important enzyme in
human body. It can catalyze glutamine from glutamate and ammonia. Besides, it plays an important role in nitrogen
metabolism, particularly in homeostasis of blood levels of ammonium ions and glutamine. The aberrant expression
and activity will cause many human diseases. Recent studies show that the abnormality of its expression and
activity has a close relationship with the aberrance of Wnt-signaling.
Key words: glutamine synthetase; Wnt-signaling; target gene
GS(glutamine synthetase)或GLUL(glutamate-am-
monia ligase)，即谷氨酰胺合成酶，催化谷氨酸与
氨生成谷氨酰胺，其在体内对氨的解毒以及维持酸
碱平衡、细胞信号转导和中枢神经系统中的谷氨
酸- 谷氨酰胺循环中发挥着重要的作用。近来研究
发现GS 作为 Wnt 信号通路的靶基因，Wnt 信号通
路中 β- 连环蛋白的异常激活常伴随着GS 的表达和
活性异常，从而导致许多人类疾病的发生。
1　GS 的分子生物学功能
1.1　GS基因的结构与生物功能　GS的基因定位于
1q25和 1q23[1,2]，但目前认为其定位于1q31[3]，长
约9kb，cDNA 长约1.1kb，GS 基因编码的转录子
至少有三种变异(GenBank entries‘ NM_001033044.
1’、‘NM_002065.4’和‘NM_001033056.1’)，
其中变异体3 和2 含有７个外显子，变异体1 含有
８个外显子，但在所有的转录子中都具有共同的编
码区[4 ]，如图 1 所示。
GS 基因编码的蛋白由 373 个氨基酸组成，相
对分子质量约为42k。GS蛋白在组织中主要分布于
肝脏、中枢神经系统中星型胶质细胞和肠、骨骼
肌、肺以及肾脏中，亚细胞定位于细胞质中[4,5 ]。
尤其值得注意的是其在肝脏中的分布特点，GS 蛋
白不仅在鼠的肝脏中局限分布于中央静脉周围的肝
小叶实质细胞中，在人类以及其他多种哺乳动物中
也有着同样的分布特点。GS 蛋白在肝脏中参与氨
的代谢，其与氨代谢的另一途径——尿素的生成，
收稿日期：2008-12-30；修回日期：2009-02-09
基金项目：上海市科学技术委员会重点基础项目
(07jc14041)
*通讯作者：E-mail: ymrjym@yahoo.com.cn
395第3期 彭春伟，等：谷氨酰胺合成酶与 W n t 信号转导通路
在部分肝小叶中呈互补分布的特点，尿素生成部位
主要位于门静脉周围的肝小叶实质细胞中[4]。
在体内，GS 的主要功能是催化谷氨酸与氨生
成谷氨酰胺。GS 在氮的代谢，尤其在维持血中的
氨离子和谷氨酰胺的稳定中发挥着重要的作用。此
外，在中枢神经系统中的谷氨酸-谷氨酰胺循环，GS
也同样发挥着重要的作用，其催化兴奋性递质谷氨
酸转变成谷氨酰胺，从而避免神经元的过度兴奋而
发生中毒损伤。催化生成的谷氨酰胺在体内也有着
重要的作用，为体内转运氨的主要形式，参与体内
嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，同时谷氨酰胺是肠道黏
膜细胞代谢必需的营养物质，对维持肠道黏膜上皮
结构的完整性起着十分重要的作用。当肠道缺乏谷
氨酰胺时，肠道黏膜会发生萎缩、绒毛变稀、变
短，甚至脱落，隐窝变浅，肠黏膜通透性增加，
肠道免疫功能受损，从而导致肠道细菌移位或肠源
性内毒血症和脓毒血症。此外，谷氨酰胺还具有重
要的免疫调节作用，它是淋巴细胞分泌、增殖及功
能维持所必需的[5]。Gorovits等[6] 通过在损伤的视网
膜组织中给予外源性的GS，发现GS 具有神经保护
作用，可以抑制创伤、缺血等引起的神经元变性。
Matsumoto等[7] 研究发现GS可以保护脊髓，对抗低
氧诱导和 GABA A 受体激活的轴突抑制。
GS 的表达和活性异常会导致许多疾病的发生，
如 Häberle等[8] 发现GS基因的突变引起先天性的谷
氨酰胺缺乏，从而导致新生儿神经系统发育障碍，
发生死亡；Gunnersen和Haley[9] 发现测量脑脊液中
GS的活性可以作为阿尔茨海默病诊断的潜在生化指
标；Castegna等[10] 在阿尔茨海默病的病变脑组织中
发现GS被氧化修饰，活性下降；Visalli等[11] 研究发
现，HIV 感染引起的中枢神经系统病变中，HIV 通
过gp120影响GS的活性，从而导致谷氨酸-谷氨酰
胺循环破坏，谷氨酸蓄积引起星形胶质细胞的损
伤；Bidmon 和 Gorg[12] 在癫痫的模型中发现反复发
作的癫痫中GS 被硝化，活性下降；Chen 等[13] 在
原发性青光眼中发现 GS 活性的缺失。由此可见，
GS正常的生物活性对于维持机体的正常功能有着重
要的作用。除上述疾病外，研究中还发现一些肿瘤
组织中GS呈高表达，如Christa等[14] 在人原发性肝
癌中发现GS过度表达；Osada等[15] 研究发现GS表
达增高可能会增加肝细胞癌的转移潜力，其高表达
可以作为预测肝细胞癌复发的重要的指标；
Kuramitsu等[16] 发现感染HCV的肝癌患者中，GS表
达增加并且出现磷酸化修饰。肿瘤组织中 GS 为何
会高表达，目前推测认为，GS 的高表达可以使肿
瘤细胞不依赖宿主提供谷氨酰胺而自行合成，从而
为肿瘤细胞合成核苷酸提供原料，有利于克服不利
的生长环境，从而不断的增殖。
1.2　GS基因表达调控机制　GS蛋白在人体的许多
组织中都存在表达，而其在肝脏中异质性分布，从
而成为人们研究的热点。Kuo等[17] 利用原位杂交技
术发现，GS 的 mRN A 虽然在新生鼠的所有细胞表
达，但在成年鼠中只有中央静脉周围的肝细胞才表
达，其认为 G S 表达受空间和发育水平的调节。
Gebhardt等[18] 认为导致这种异质性分布的调节主要
发生在转录起始前水平。Fahrner等[19] 在鼠的肝脏
中发现在-2 520 － -2 148bp 之间存在一个增强子。
Gauntiz等[20] 发现在内含子1中的+157－+633bp
之间也存在一个增强子。而对于这两个增强子的作
用， Lie-Venema等[21,22] 研究发现在肝脏、附睾、胃
肠道和骨骼肌中，位于-2 520－-2 148bp之间的5
端的增强子在调控中起主要作用，而在肾脏、脑、
脂肪组织、脾、肺和睾丸中位于内含子1 中的增强
子可能主要调节GS的表达。Gauntiz等[23] 把5增强
子定位于-2 474－-2 459bp之间，并发现结合增强
子区域新的反式作用因子，相对分子质量约为
38k。而Werth等[24] 发现5端增强子至少含有两个
控制GS 表达的作用元件，一个是STAT5 激活作用
图1　GS基因转录子
来源于(GeneBank)
396 生命科学 第21卷
靶位，可能主要由生长激素和细胞因子等介导的
通路激活 S T A T 5，从而增强 GS 表达；另一个是
LEF/T C F 家族结合元件，来自LEF/TCF 家族某种
蛋白独立结合靶位，从而沉默 STAT5 激活增强 GS
表达的作用，在调节GS 表达中两者相互沟通(见图
2)[25]。
除上述研究发现的增强子以外，Gaunitz等[26]
研究发现在鼠的GS阴性的肝脏细胞中可能存在某种
蛋白结合内含子 1 中沉默子，抑制其表达 GS，肿
瘤细胞中可能存在这种蛋白的缺失，从而自主合成
G S ，无需从外界提供谷氨酰胺。
G S 表达不仅受其自身基因调控序列的调控，
体内很多激素都可以调控其表达水平，如Abcouwer等[27]
发现糖皮质激素调节的GS的表达具有组织特异性。
Gebhardt等[28] 在原代培养鼠的肝脏细胞中发现，生
长激素参与 GS 的表达调控，而这种作用依赖于糖
皮质激素的允许作用。Harmon 和 Thompson[29] 在
激素敏感的人类的白血病细胞株 CEM-C7 中发现，
GS可以被糖皮质激素诱导高表达。Olkku和Bodine[30]
在人成骨细胞中发现了同样的结果, Kalariti等[31]
在成骨细胞样的骨肉瘤细胞MG-63 中也发现糖皮质
激素可以上调 GS 的表达。后续的许多实验研究在
各种细胞中都证实上述发现。Miller等[32] 发现GS还
可以被胰岛素和双丁酰环腺苷酸诱导，胰高血糖素
可以轻度下调GS的活性[33] 。Nolan等[34] 在切除垂
体的鼠中，发现生长激素可以显著提高 G S 的活
性，而在培养的肝细胞中，发现生长激素的作用依
赖于糖皮质激素的允许作用[28,35]。 此外，性激素也
可能参与GS的调节。Sirma等[36] 研究发现在雄性大
鼠肝脏中GS 的活性以及GS 表达阳性区域要比雌性
大鼠大。甲状腺激素在甲状腺功能低下的大鼠中可
以轻微诱导GS的表达[37] , 在培养的肝细胞中，仅
当培养基中给予生长激素和地塞米松刺激时，T3 才
能进一步地增加GS的活性[28] 。Wang 等[38] 发现 GS
可以被其催化生成的底物谷氨酰胺诱导表达下降，
其主要通过26S蛋白体调节GS的表达[39] 。 GS转录
水平的调节在哺乳动物中为主要机制，而其翻译水
平的调节并不起重要作用。GS 翻译后的修饰在调
节其活性中并不起主要的作用，但Osada等[40] 研究
发现在人肝癌细胞中出现 GS 泛素化修饰产物的聚
集。
2　Wnt信号通路途径
Wnt 信号途径最初源自于果蝇遗传分析研究，
并且在非洲爪蟾胚胎的实验模型中得到类似的结
果。该信号通路参与调控细胞的分化、增殖、迁
移以及哺乳动物生殖系统发育的多个重要过程。经
典的Wnt 信号通路主要成分包括：Wnt 家族分泌蛋
白、Frizzled家族跨膜受体蛋白、糖原合成酶激酶
图2　GS调控示意图[25]
上述图示阐述了在调控GS 基因表达的过程中，Wn t 信号通路与其他信号转导通路存在相互沟通。实箭头：直接作用或者
分子间相互作用；虚箭头：由几种已知或者未知的分子组成并相互作用所介导的间接复杂的作用；GSSEr -BP：鼠的谷氨
酰胺合成酶沉默子元件结合蛋白
397第3期 彭春伟，等：谷氨酰胺合成酶与 W n t 信号转导通路
3(GSK3)、APC、Axin、β-catenin 及 TCF/LEF 家
族转录调节因子。当 Wn t 蛋白与其细胞表面受体
Frizzled 家族跨膜蛋白结合，Wnt信号途径被激活
时，Frizzled激活散乱蛋白(Dsh/Dv1)，Dsh再激活
下游因子GSK-3β结合蛋白(GBP)，激活的GBP 能
识别并抑制GSK-3β的磷酸化活性，使GSK-3β不能
磷酸化β-catenin，导致β-catenin不能被泛素识别，
从而不能被蛋白酶复合体降解，使β-catenin在胞质
内稳定的累积。这种累积打破了细胞内原有β-catenin
出入细胞核的平衡，使得细胞核内的β-catenin大大
增加，与核内含有高迁移基团框(HMG-B0X)的 LEF/
TCF 家族成员结合，导致与转录抑制因子Groucho
的结合亲和力下降，从而解除抑制作用，而启动靶
基因的转录[41,42] 。具体如图3。
在目前已发现的Wnt蛋白中，有一些不产生内
源性β-catenin积累信号的Wnt，包括Wnt5a、Wnt11
等，通过其他方式转导信号，称为非经典 Wn t 信
号。主要包括以下三条通路：(1)Wnt/JNK 通路(平
面的细胞极性通路)，涉及到RhoA 和 JunN 端激酶
(JNK)和细胞骨架重排，其主要作用是对胚胎发育
的阶段性调控。(2)Wnt/Ca2+ 途径：由 Wnt5a 和
Wnt11 激活，增加胞内Ca2+ 含量，激活蛋白激酶C
(PKC)、磷脂酶C (PLC)和转录因子(NFAT)。此外
研究还发现，Wnt5a 能够以不依赖GSK-3β的方式，
通过Siah2和APC降解β-catenin，从而调节经典Wnt
信号。Wnt/Ca2+ 途径可以和典型的Wnt/β-catenin信
号途径相互作用。(3)调节纺锤体定向和不对称细胞
分裂的通路。目前对该通路的研究较少[42] 。
Wnt 信号途径的成分在多种人类癌症中发现突
变，如APC(adenomatous polyposis coli)、Axin、
β-catenin等，这些突变使细胞无能力调节β-catenin
至适当水平，APC和Axin抑癌基因的隐性突变可导
致破坏复合体的缺陷，从而使β-catenin逃避降解；
而β-catenin的突变会产生功能异常的β-catenin蛋
白，也可以逃避破坏复合体的降解。这些突变最终
的结果是Wnt 靶基因的激活及细胞增殖失控导致人
类多种肿瘤的发生。如在家族性腺瘤性息肉病
(FA P )中，A PC 基因突变，息肉恶变成腺癌。在
肝癌中Axin基因发生突变，β-catenin突变，其水
平的升高在很多癌症中起重要的作用，包括结直肠
腺瘤和癌、恶性纤维组织细胞瘤、子宫内膜癌、肝
细胞癌、卵巢癌、前列腺癌等[41,43] 。
3　GS 与 Wnt 信号转导通路的关系
由于β-catenin为Wnt信号转导通路关键点，所
以目前文献研究中主要集中于GS与β-catenin的关
系，如Werth等[24] 发现GS基因中的5端增强子中
存在TCF/LEF-1 结合部位，但目前尚不能确定是活
化的 β- 连环蛋白结合 TCF/LEF-1 然后释放共同
图3　Wnt信号通路示意图
经典Wnt 信号通路：缺乏Wnt 配体时，由CKIα、GSK-3β、APC、Axin 组成的降解复合物将会使 β-catenin 高度磷酸化，
从而被泛素化和蛋白酶体降解。但当存在 Wnt 配体时，Wnt 与 Frizzled、LRP-5/6 受体结合形成复合物导致高度磷酸
化的 β-catenin 稳定不被降解，并与细胞核中TCF/LEF 蛋白结合从而激活转录。在经典的通路中，CKIα、GSK-3β、APC、
Axin 等起负调节作用，其他成分起正调节作用
398 生命科学 第21卷
的抑制因子作用于 GS 的沉默子，还是直接影
响 β - catenin/TCF/LEF-1复合体从而影响GS表达，
目前尚无定论。Loeppen等[44] 在苯巴比妥促进二甲
基亚硝胺(DEN)致肝癌发生的动物模型中也发现GS
的高表达与β-连环蛋白的突变相关。Cadoret等[45]
在肝细胞癌中研究发现GS 蛋白高表达与 β- 连环蛋
白激活有着显著的关联。Zeng等[46] 通过siRNA干扰
技术在人肝癌细胞中使得β-连环蛋白活性下调，发
现 GS 蛋白的表达水平同时也被下调，肿瘤细胞的
生长和活力均下降。Zucman-Rossi等[47] 和Austinat
等[48] 在肝细胞癌中研究也发现GS表达与β-连环蛋
白激活之间有着密切联系，并且发现在肝细胞癌
中，GS 可以作为 β- 连环蛋白突变的免疫组织化学
标记物。由于 GS 蛋白在肝脏中表达的特殊性，从
而使得GS与Wnt信号通路的关系在肝脏中关系成为
研究的热点，但Virginie等[49] 在胰腺实性-假乳头状
瘤(solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas, SPNP)
中也发现GS的表达与Wnt/β-catenin的激活有着显著
的相关性，上述研究结果表明 GS 为 Wnt 信号通路
的靶基因，Wn t 信号通路参与对其的表达调控。
4　结束语
综上所述，GS 蛋白不仅在正常人体中发挥着
重要的功能，而且其功能与活性的异常与人类许多
疾病相关，尤其作为 Wn t 信号的靶基因，在许多
肿瘤细胞中呈现高表达，从而使肿瘤细胞可以自身
合成谷氨酰胺，不依赖于宿主提供，有利于肿瘤细
胞克服不利的生长环境，大量的增殖，增强了肿瘤
细胞存活能力和侵袭性，导致肿瘤细胞易复发，下
调肿瘤细胞中 GS 表达量或者降低其活性，从而使
肿瘤细胞失去合成嘧啶和嘌呤碱基的原料，因此其
有望成为抑制肿瘤细胞增殖和复发从而治疗肿瘤的
新靶点。
[参　考　文　献]
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