全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 4期
2008年 4月
Vol. 20, No. 4
Aug., 2008
线粒体融合蛋白Mitofusin在胰岛素
抵抗发生与防治中的作用
漆正堂1,2,丁树哲2*,贺　杰1
（1衡阳师范学院体育系，衡阳 421008 ;
2华东师范大学体育与健康学院，上海 200241）
摘 要: Mitofusin是线粒体融合的关键介导蛋白，与胰岛素抵抗及 2型糖尿病的发生与防治密切相关。
本文就Mitofusin在胰岛素抵抗发生与运动防治中的作用作一综述。
关键词：M it ofu s in；线粒体融合；胰岛素抵抗
中图分类号：Q44；Q244 文献标识码：A
Roles of Mitofusin on the pathogenesis, prevention and cure of insulin
resistance
QI Zheng-tang1,2,DING Shu-zhe2*,HE Jie1
(1 Department of Physical Education, Hengyang Normal University, Hengyang 421008, China;
2 College of Physical Education and Health, East China Normal University, Shanghai 200241, China)
Abstract: Mitofusin was a key regulator of mitochondrial fusion and closely related to insulin resistance and type
2 diabetes. Roles of Mitofusin on the pathogenesis, prevention and cure of insulin resistance were summarized
in the review.
Key words: Mitofusin；mitochondrial fusion；insulin resistance
文章编号 ：1004-0374(2008)04-0599-06
线粒体是细胞物质与能量代谢的核心，它不仅
是细胞的“动力工厂”，还是非常敏感多变的细胞
器[1]。Rizzuto等[2]利用计算机合成三维图象后发
现，细胞内线粒体相互连接，形成了巨大的、动
态的管网状结构，并且进行持续的重排组合，显示
出非常强的结构可塑性。线粒体管网状结构在细胞
不同生命过程中或外界环境刺激下发生频繁的融合
与分裂，它的数量和形态都是可变的[3]。线粒体可
以有椭圆形、片断状、长管状、网络状，不同形
状的线粒体频繁地融合与分裂，保持动态平衡[4]。
线粒体的融合与分裂必须均保持活跃才可以稳定线
粒体的形态。
管网状结构使线粒体成为一个高效的能量供应
系统，并有利于信息沟通，有利于膜电位的扩散和
线粒体内容物的交换。融合使线粒体之间可以进行
mtDNA 的交换，以修复衰老和环境因素导致的
mtDNA突变；线粒体分裂使得细胞内不同区域的线
粒体明确分工[5]，并保证线粒体在细胞分裂过程中
平均分配到子代细胞中[6]。总之，在细胞生命过程
中，线粒体进行着不间断的分裂和融合，两者之间
维持着动态平衡，这对细胞积极适应环境具有重要
意义。骨骼肌的运动适应在微观水平体现于肌细胞
对运动人体内环境的适应。骨骼肌细胞耗氧量、线
粒体物质转换率、活性氧(ROS)产生、能量输出在
收稿日期：2008-03-03；修回日期：2008-04-11
基金项目：上海市 2007年度浦江人才计划(44038470)
*通讯作者：E-mail: szding@tyxx.ecnu.edu.cn
600 生命科学 第20卷
运动中和运动后恢复期、长期训练后都应时而变，
高度动态的线粒体相比静态的更具优势。线粒体动
态的网络结构是骨骼肌运动适应的物质基础。运动
可通过线粒体融合、分裂来实现数目、形态、体
积的重塑。许多调节线粒体融合与分裂的基因已被
发现，多数是 D yna min(动力蛋白)超家族成员，
Mitofusin(Mfn)就是其中重要一员，它对线粒体的结
构形态具有重要的调节作用[7]。
1　Mitofusin介导线粒体融合
哺乳动物细胞的线粒体融合至少需要两种外膜
GTPa se：Mfn1 和Mfn2 [8]，两者都附带 N 端的
GTPase活性域。Mfn1和Mfn2都含有保守的 7次疏
水重复序列——HR1和HR2，它们均暴露于胞质溶
胶[9]。虽然Mfn1与Mfn2 60%同源，但体外的线
粒体停靠(Docking)实验和Mfn1基因敲除实验证实，
Mfn1在线粒体停靠中发挥更直接的作用，与膜间
动力蛋白GTPase—— OPA1(optic atrophy 1)协同发
挥作用[10]。Mfn2在线粒体融合中是必需的，并与
Mfn1形成异二聚体。Mfn1和Mfn2的核酸结合属
性和水解性质都有很大差异，说明这两种 GTPase
调节融合过程的不同环节[11]。这些环节包括驱动线
粒体运动、移靠、组装融合孔，促进脂质双层融
合，最终引导线粒体内膜融合。Mfn1/2两次跨线
粒体外膜，均匀分布，N 端的 GTP酶结构域与 C
端的HR2结构域(coiled-coil结构域)都向着胞浆。线
粒体融合时，Mfn1/2聚集到融合位点，两个线粒
体的Mfn1/2通过 coiled-coil结构域相互结合成同源
或异源多聚体[12]，此过程依赖于GTP水解作用[13]。
OPA1定位于线粒体膜间隙及内膜，通过 siRNA抑
制OPA1表达可以引起线粒体片断化[14]，说明OPA1
也参与了融合过程。
然而，融合是否依赖 GTP水解作用，对这也
有不同意见。Margaret创建了一种Mfn2高度活化
的突变体(Mfn2RasG12V)，相对野生型来说，该突变
体Mfn2具有较高的核苷酸转换率和较低的GTP水解
活性。线粒体融合在该突变体内显著激活，说明
Mfn2水解GTP对线粒体融合并非必要，Mfn2可能
作为信号GTPase调节线粒体融合。Staurosporine诱
导细胞凋亡时，活化的 Bax被募集到Mfn2，阻止
线粒体融合；然而，在Mfn2突变体细胞中，Bax
活化和细胞色素 c 的释放被抑制，细胞凋亡被抑
制。Mfn2的高度活化状态保护线粒体免遭自由基
攻击。该研究表明Mfn2是一种信号 GTPase，调
节线粒体融合，Mfn2活化保护线粒体，稳定线粒
体膜的通透性[15]。Mfn2还可能具有细胞内信号活
性。大鼠Mfn2是一种重要的抗增殖蛋白，干扰Ras
信号通路，阻断质膜生长因子受体的信号传递[16]。
研究提示Mfn2和线粒体形态与细胞信号级联通路是
高度整合的。Florence 等[17]研究证实，内外膜存在
各自独立的融合机制，分别行使融合功能。膜泡与
靶膜的融合在很多调节性的胞吐时都需要SNARE复
合体和融合脂质，如磷脂酸。研究发现，一种磷
脂酶D超家族的古老成员(mitoPLD)在线粒体融合中
必不可少，mitoPLD位于线粒体外膜，通过水解心
磷脂为磷脂酸，促进Mfn依赖的跨线粒体膜连接形
成。尽管线粒体融合与胞吐融合由不同的蛋白质介
导，但潜在过程惊人地相似，都由常见的磷脂酸引
导膜融合[1 8]。
2　Mitofusin介导的线粒体融合缓解胰岛素抵抗
胰岛素抵抗(insulin resistance)是指周围组织(如
肌肉、脂肪)对胰岛素敏感性降低，对胰岛素促进
葡萄糖摄取的作用发生抵抗。胰岛素抵抗是糖尿
病、心血管疾病的共同危险因素。线粒体数量、功
能异常与 2型糖尿病之间关系密切。mtDNA缺失引
起线粒体数量和功能异常及衰老伴随的线粒体氧化
磷酸化能力下降都是导致 2型糖尿病的重要原因[19]。
Lowell和Shulman[20]通过磁共振波谱分析技术(MRS)
发现，即使轻微的线粒体损伤也可以导致胰岛素抵
抗和 2型糖尿病的发生。胰岛素抵抗是多种代谢性
疾病的前期表现，而线粒体损伤和功能异常又是胰
岛素抵抗的原因所在。Mitofusin介导线粒体融合，
在维护线粒体结构的完整性、参与线粒体代谢、修
复线粒体损伤、调控细胞凋亡中都发挥重要作用。
2.1　Mitofusin 介导线粒体融合能抗衡线粒体片断化
　细胞凋亡与线粒体片断化有关。细胞凋亡是衰老
性骨骼肌萎缩重要原因，老年人骨骼肌流失使罹患
胰岛素抵抗的易感性增加[21]。研究表明，Fzo1A/B
蛋白的超量表达也参与线粒体融合，使得健康细胞
长管状线粒体增加。在凋亡刺激下，Fzo1A/B蛋白
超量表达可抑制线粒体片断化和细胞死亡。与此一
致，Fzo1A/B或Mfn1/2的沉默导致线粒体变短，细
胞凋亡增加。Fzo1A/B蛋白的超量表达抑制细胞色
素 c的释放和 Bax/Bak的活化。Mfn或Drp1的沉默
导致线粒体对细胞凋亡刺激的敏感性发生相应的增
减。这些证据表明，参与线粒体融合、分裂的蛋
白质在线粒体水平调控细胞凋亡[22]。
601第4期 漆正堂，等：线粒体融合蛋白Mitofusin在胰岛素抵抗发生与防治中的作用
2.2　Mitofusin 介导线粒体融合能抗衡ROS的过量产
生 Mfn2的高度活化状态能保护线粒体免遭自由基
攻击[15]。高血糖刺激 ROS产生增加，被认为是糖
尿病和肥胖的主要病因。研究发现，超表达Mfn2
的细胞在高葡萄糖条件下 ROS的产生几乎没有增
加，而对照组细胞 ROS产生显著增加。免疫印记
显示Mfn2超表达使得细胞高葡萄糖条件下出现的
ROS低水平现象，不是因为抗氧化酶和线粒体解偶
联蛋白表达水平的上调。由于ROS可能来自线粒体
呼吸链的电子漏和质子漏，我们推测，Mitofusin介
导的线粒体融合能稳定线粒体膜的通透性，可能减
少了电子漏和质子漏的发生，从而抑制了高葡萄糖
条件下 ROS的过量产生。Time-lapse图像显示，暴
露于高葡萄糖条件下，细胞线粒体分裂，伴随小管
的缩短，出现片断化[23]。由此，我们将很有信心
地推测，现代饮食方式引发的高血糖是如何产生胰
岛素抵抗，并诱发 2型糖尿病的？高浓度葡萄糖条
件下，线粒体融裂的动力学改变是ROS产生增加的
原因，Mitofusin介导的线粒体融合可能是调控ROS
产生快慢的重要机制之一。
2.3　Mitofusin介导线粒体融合能抗衡线粒体物质代
谢能力的下降 线粒体氧化葡萄糖和脂肪酸能力下
降导致相应组织发生胰岛素抵抗。融合机制的丧失
导致线粒体碎裂增加，氧耗和电化学膜电位大幅下
降[1]。Mfn2的过度表达则引起呼吸链复合物、线
粒体氧化和细胞糖原利用增加[24]。在离体和在体模
型中，研究还发现葡萄糖氧化能力随Mfn2表达水
平变化而变化 [ 25 ]。肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、
运动以及减体重似乎都能调节骨骼肌Mfn2的表达水
平，运动和减体重上调M fn2 表达，肥胖、糖尿
病、TNFα/IL-6暴露则下调Mfn2表达[26]。说明：
Mfn2是参与线粒体代谢并最终诱发胰岛素抵抗的一
个重要分子[27]。Mfn2表达水平的这些变化如何改
变线粒体结构，能否抗衡病理条件，正在深入研究
中。
3　PCG-1α与Mfn2的转录激活
PGC-1α是过氧化物酶体增殖激活受体(PPARs)
家族中 PPARγ的辅激活子。PGC-1α被激活后，可
以诱导并协调与线粒体生物发生有关的基因表达。
PGC-1α被认为是运动降低2型糖尿病风险的关键分
子[28]。PGC-1α与Mfn1/2、OPA1、Drp1、Fis1
的基因表达、分选、运动以及活性调节必须在时空
上协同作用才能完成线粒体的安全融裂，实现线粒
体生物发生。近年来，关于 PGC-1α与Mfn2的协
同作用得到了许多直接和间接证据的支持。
Mfn2与 PGC-1α具有相似的表达特点，都是
在能量需求较高的组织，如心脏和骨骼肌中表达，
而且具有相似的调节线粒体代谢的作用。Mfn2对
于 PGC-1α 维持线粒体正常膜电位至关重要，但
Mfn2似乎并没有参与 PGC-1α促进线粒体生物发
生。PGC-1α能激活Mfn2启动子的转录活性，同
时需要基因上游-413/-398结合元件与ERRα(雌激素
相关受体)的结合。Mfn2功能丧失，降低了 PGC-
1α对线粒体膜电位的稳定效应。冷环境暴露能增
加骨骼肌Mfn2基因表达，并与 PGC-1α mRNA表
达上调同步。可以推测，存在一条包含 PGC-1α、
ERRα和Mfn2的信号调节通路，该调节通路很可能
参与了胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的病理生理过程
[29]。Pawlikowska等[30]研究发现，缺乏Mfn2可抑
制体外线粒体融合和延迟肌肉发生，胰岛素信号通
路可通过 PI3K途径诱导Mfn2含量增加，并促进胰
岛素诱导的肌肉和线粒体发生[30]。这些研究提示我
们，PGC-1α-Mfn2信号通路可能是运动诱导线粒体
增殖和缓解胰岛素抵抗的一种新机制。
PGC-1α与Mfn2之间的协同关系更多是在胰岛
素抵抗、肥胖、2 型糖尿病、减体重的研究中间
接建立的。PGC-1α及其靶蛋白Mfn2均参与线粒体
生物发生，维持线粒体网络结构[31]。Mfn2能增强
线粒体氧化葡萄糖和脂肪的能力[32]，PGC-1α能上
调胰岛素敏感的GLUT4的表达[33]。因此，PGC-1α
和Mfn2的协同作用能提高骨骼肌对胰岛素的敏感
性。PGC-1α和Mfn2在肥胖和糖尿病患者体内的表
达水平都有改变[26]，都以胰岛素抵抗为重要特征。
而且，PGC-1α与Mfn2表达都能通过体育锻炼后上
调，这一上调能改善胰岛素抵抗[34]。通过禁食减体
重能上调骨骼肌 PGC-1α mRNA表达，这一上调随
之能上调 M fn 2 表达，也能改善胰岛素抵抗 [ 35 ]。
Zucker肥胖鼠及肥胖患者和 2型糖尿病患者中Mfn2
蛋白和mRNA表达均降低，提示线粒体动力学异常
与胰岛素抵抗易患人群关系密切，具有显著的病理
意义[1]。在多个种群发现了 PGC-1α G482S多态性
与2型糖尿病相关[36]。2型糖尿病患者肌肉中PGC-1α
表达降低，同时由 PGC-1α负责调控的氧化磷酸化
基因表达下调。在 2型糖尿病直系亲属和糖耐量异
常人群中也发现同样的现象，提示 PGC-1α和氧化
磷酸化基因表达异常是糖尿病发病的早期事件[37]。
602 生命科学 第20卷
老年人群 PGC-1α含量降低，可能导致老年人群 2
型糖尿病患病风险增加[38]。由于胰岛素抵抗与线粒
体融裂关系甚密，我们认为，Mitofusin与 PCG-1α
在胰岛素抵抗、肥胖、2 型糖尿病、减体重和体
育锻炼中的协同表现应该不是偶然的，PGC-1α-
Mfn2之间未曾识别的信号通路可能是线粒体生物发
生与融裂之间的协调连接通路。
4　运动上调Mitofusin表达
通过体育锻炼抑制胰岛素抵抗是预防和治疗多
种代谢性疾病的重要手段之一。骨骼肌线粒体在体
育锻炼中的适应性变化与胰岛素抵抗、2型糖尿病
的防治关系密切。长期有氧运动训练可以促使骨骼
肌细胞内线粒体的生物发生，促使肌纤维从 II型向
I型转变，这种适应性的反应可以提高肌肉的氧化
能力，增加肌肉摄取和利用血糖的能力，从而缓解
或预防胰岛素抵抗。基于胰岛素抵抗、线粒体物质
代谢与Mitofusin之间的密切关系，我们推测Mitofusin
在运动干预胰岛素抵抗的过程中肯定有所表现。
Mfn2的基因表达在骨骼肌和棕色脂肪组织中
能被能量消耗增加的有关因素(如冷刺激、β3-肾
上腺素能激动剂)所诱导[29]。运动时能量消耗增加
能否诱导Mfn2表达呢？研究人员在运动前、运动
后 2、24h检测了Mfn1和Mfn2 mRNA表达水平。
此外，还检测了 PGC-1α和 ERRα等转录调节因
子的表达水平。结果表明，Mfn1、Mfn2和COXIV
mRNA表达水平在运动后 24h显著上调，然而，
PGC-1α和ERRα mRNA表达水平在运动后2h显著
上调。PGC-1α/ERRα与Mfn1/Mfn2的表达时差再
次表明，Mfn2基因表达可能受 PGC-1α/ERRα驱
动。PGC-1α不仅介导氧化磷酸化相关基因表达上
调，还能介导线粒体的结构对有氧运动的适应性
变化[39]。健康人经过一定时期体育锻炼后，Mfn2
基因的转录水平与肌肉的氧化磷酸化活性和PGC-
1α mRNA密切正相关。骨骼肌细胞Mfn2表达在
急性运动后由 PCG-1α和 ERRα转录因子激活[40]。
这些结果支持PGC-1α在线粒体生物发生和骨骼肌
图1　PGC-1α/NRF-1, 2与PGC-1α/Mfn2协同调控线粒体结构和功能
603第4期 漆正堂，等：线粒体融合蛋白Mitofusin在胰岛素抵抗发生与防治中的作用
氧化能力的改善过程中与Mfn2表达协同作用(图
1 )。
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