全 文 ：第25卷 第6期
2013年6月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 6
Jun., 2013
文章编号：1004-0374(2013)06-0566-08
白藜芦醇神经保护作用的研究进展
王礼鹏1,2，高召兵1*
(1 中国科学院上海药物研究所受体结构重点实验室，上海 201203；2 南昌大学药学院，南昌 330006)
摘　要：白藜芦醇属于多酚类化合物，是葡萄酒中的主要活性成分之一。白藜芦醇在脑缺血、脊髓损伤、
癫痫以及神经退行性疾病等中具有广泛的生物活性，其神经保护机制可能包括抗氧化、抗炎、抑制兴奋性
损伤、调控非编码小 RNA (microRNA)的表达以及相关信号通路的转导等。就自藜芦醇在神经系统中的生
物活性予以综述。
关键词：白藜芦醇；抗氧化；生物活性；神经退行性疾病
中图分类号：R964；R285.5；Q42 文献标志码：A
Recent advances in the study on neuroprotection effects of resveratrol
WANG Li-Peng1,2, GAO Zhao-Bing1*
(1 Key Laboratory of Receptor Structure, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences,
Shanghai 201203, China; 2 College of Pharmacy, Nanchang University, Nanchang 330006, China)
Abstract: Resveratrol, a naturally occurring polyphenolic compound, is one major active component in red wine.
Increasing evidence shows resveratrol has a wide range of bioactivities in the prevention and treatment of neuronal
pathologies including brain ischemia, spine cord injury and neurodegenerative diseases. Effects of resveratrol
include anti-oxidation, anti-inflammation, down-regulation of neuronal excitability, regulation of microRNA
expression and signal pathway transduction. Here, we provide a review of recent advances on resveratrol, primarily
focusing on the biological activity of resveratrol in neuronal pathologies.
Key words: resveratrol; anti-oxidation; biological activity; neurodegeneration
收稿日期：2013-02-21； 修回日期：2012-03-26
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2013CB910604)
*通信作者：E-mail: zbgao@simm.ac.cn
白藜芦醇是某些种子类植物 (spermatophytes)，
在抵抗病原菌、损伤等侵袭时产生的植物抗毒素
(phytoalexin)，广泛存在于葡萄科、百合科、豆科、
蓼科、伞形科等 70多种植物中，其中包括藜芦、
虎仗和觉明等药用植物，以及花生、草莓及葡萄等
食物。白藜芦醇引起科学家的关注源于一项流行病
学调查中发现的“The French Paradox”现象，即法
国人虽然摄入高脂、高胆固醇饮食，但心血管疾病
发病率却很低，一般认为这与法国人经常饮用葡萄
酒有关 [1]。随着对白藜芦醇研究的深入，发现此化
合物具有非常广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗心血
管疾病、抗炎免疫、雌激素样活性和神经保护作
用等。
1　白藜芦醇及其衍生物与抗氧化活性
白藜芦醇及其衍生物是以均二苯代乙烯 (C6-
C2-C6)为基本骨架的酚类化合物。白藜芦醇的化
学名为 3,5,4－三羟基茋 (3,5,4-trihydroxystilbene)，
分子式 C14H12O3，相对分子质量 228.24，有反式
(trans-)和顺式 (cis-)两种构象 (图 1)。
图1 白藜芦醇化学结构(3, 5, 4-trihydroxystilbene)
王礼鹏，等：白藜芦醇神经保护作用的研究进展第6期 567
反式构象是其稳定结构，且反式异构体的生物
活性强于顺式，毒性也低于顺式，有较好的耐受性
和安全性，但在血浆中溶解度相对较低 [2-3]。白藜
芦醇作为多酚类化合物，是很强的抗氧化剂，其酚
羟基是极好的氢或电子供体，形成的酚类游离基中
间体比较稳定，因其不存在适合于分子氧进攻的位
置，不会诱发产生新的游离基或者链反应 (图 2)。
通过对白藜芦醇及其类似物的氧化产物的分离鉴
定，已经确定白藜芦醇的抗氧化活性主要来自 4-
羟基 [4]。机体有多种抗氧化防御系统，抗氧化剂主
要是通过终止自由基链反应，清除自由基而保护机
体。此外，通过对白藜芦醇功能基团苯环进行结构
修饰，可获得具有较强抗氧化活性的诱导药，将苯
环上的羟基甲基醚化、糖苷化和形成二聚体后，能
在肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病中产生广泛
的药理效应 [5-8]。目前认为白藜芦醇及其衍生物的
心血管保护作用、神经保护作用等生物活性均与其
抗氧化活性相关。
除抗氧化活性外，近年来多项研究发现，白藜
芦醇可能以一种新的方式——调控非编码小 RNA
的表达而呈现多样的生物活性。人体中已鉴定出约
1 500个 miRNA (20~22 nt)。成熟的 miRNA与 RNA
诱导基因沉默复合物 (RNA-induce gene silencing
complex, RISC)相互作用，然后通过碱基互补与
靶信使 RNA (mRNA)配对，切割 mRNA或抑制其
转录，从而减低其编码蛋白的表达。miRNA与肿瘤、
心血管疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等
密切相关 [9]。在 SW480细胞系中首次发现白藜芦
醇对内源性 miRNA具有调控作用，不仅能下调致
癌 miRNA (miR-17、21、23a、23b、25、29、146a、
miR-520h等 )的表达水平，还能提高抑癌 miR-663
的表达水平。近两年研究发现，白藜芦醇对 A549、
16HBE-T、CL1-5、PCa前列腺瘤细胞中相应的
miRNA也有调控作用，并且以剂量依赖性方式抑
制 Akt，进而下调叉头框 c2 (forkhead box c2, FOXC2)
转录因子的表达，从而降低 A549、CL1-5细胞的
转移和侵袭能力，这对于控制肿瘤的恶化具有重要
的临床意义 [10-14]。另外，白藜芦醇还通过调控 miR-
133、miR-20b、miR-663、miR-30a，分别影响骨骼
肌细胞分化和转化、大鼠局部缺血 /再灌注损伤模
型的心脏保护作用、炎症反应进程、自噬基因
Beclin 1的调控 [15-18]。上述研究工作为白藜芦醇用
于治疗骨骼肌功能紊乱、炎症、肿瘤以及自身免疫
性等疾病提供了重要线索，但目前仍停留于动物实
验，缺乏相关的临床证据。
2　白藜芦醇在神经系统中的作用
近年来，白藜芦醇在神经系统中的作用也同样
引起广泛关注。白藜芦醇在多种体内外模型中具有
明显的神经保护作用，并证明有多种机制参与其中，
包括清除超氧羟自由基、脂氧自由基、超氧阴离子
自由基等抗氧化作用以及胞内信号转导途径 [19-21]等。
2.1　白藜芦醇与脑缺血/缺氧
氧化应激损伤是脑缺血 /再灌注损伤的重要原
因，并在脑缺血 /再灌注损伤急性期各个环节中发
挥重要作用，而凋亡是脑缺血 /再灌注损伤后神经
细胞死亡的重要形式 [22-23]。多项研究表明，白藜芦
醇能有效对抗因脑缺血 /再灌注造成的神经损伤。
白藜芦醇预处理明显缩小脑梗死体积，可能机制与
基质金属蛋白激酶 9 (matrix metalloprotein kinase 9,
MMP9)的抑制有关 [24]。在缺血损伤后给予白藜芦
醇能有效减少梗死体积，并抑制缺血皮质中白细
胞介素 -1β (interleukin-2, IL-1β)和肿瘤坏死因子
(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的表达和小神经胶
质细胞的激活以及活性氧簇 (reactive oxygen species,
ROS)的产生，提示其作用机制之一与抗炎性反应
有关 [25]。Bcl-2、Bax和 Caspase-3等凋亡相关蛋白
参与了脑缺血 /再灌注损伤过程，在氧化性低密度
图2 白藜芦醇通过电子转移发挥其抗氧化活性
生命科学 第25卷568
脂蛋白诱发的小鼠脑血管内皮细胞损伤模型中，白
藜芦醇能抑制凋亡前蛋白 Bax从细胞质转至线粒
体膜，阻止凋亡因子 Cytc从线粒体上释放，降低
Caspase-3和 Caspase-9的活性，表明白藜芦醇是通
过抗细胞凋亡而发挥神经保护作用 [26-27]。在大鼠脑
局部缺血 /再灌注损伤模型试验中，白藜芦醇能上
调与氧化应激相关的核因子 E2相关因子 -2 (nuclear
factor erythroid-2-related-factor 2, Nrf2)和血红素加
氧酶 -1 (heme oxygenase, HO-1)的表达，降低丙二
醛 (malondialdehyde, MDA)水平，恢复超氧歧化酶
(superoxide dismutase, SOD)活性，从而减少梗死
体积和大脑水容量，改善神经症状 [28]。在小鼠永久
阻塞中脑动脉模型中进一步证实了上述结论，并发
现，如将小鼠的过氧化物酶体增殖物激活受体 α
(peroxisome proliferator-activated receptor α, PPARα)
基因敲除，白藜芦醇则不能减小脑梗死灶的体积 [29]。
PPARs是一类配体依赖的核激素受体，包括三个异
构体 PPARα、PPARβ和 PPARγ。PPARs在糖脂代谢、
细胞增殖和分化以及炎性反应中起不同作用，是重
要的药物作用靶点 [30-31]。PPARα过度表达不利于局
部缺血 /再灌注损伤后的心脏复苏，而低表达
PPARα则能对抗局部缺血后损伤 [32]。因此，调节
PPARα可能是白藜芦醇发挥神经保护作用的重要机
制之一。
2.2　白藜芦醇与脊髓急性及继发损伤
脊髓损伤和缺血是因外伤或外科手术造成截瘫
的常见原因，至今仍无有效的预防或治疗手段。鉴
于白藜芦醇对心脏、肾脏及脑等器官缺血损伤的保
护作用，人们期望白藜芦醇对脊髓损伤和缺血也有
保护作用。白藜芦醇对重物坠落 (weight-dropping)
诱发的大鼠脊髓损伤有保护作用，可显著改善神经
细胞超微结构的损伤，能对抗损伤造成的MDA水
平升高，还能通过提高 SOD活性抑制炎性细胞因
子 IL-1β、IL-10、TNF-α、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,
MPO)的表达，影响凋亡相关蛋白 (Bax、Bcl-2、
Caspase-3)的表达，对抗脊髓损伤，提示其保护机
制可能是通过抗炎性和抗凋亡作用 [33-34]。在以兔为
对象的实验中也得到类似结果：白藜芦醇能减轻因
血管阻塞导致脊髓缺血 /再灌注而造成的损伤；生化
指标显示白藜芦醇可降低MDA水平，与大鼠实验结
果吻合，提示保护机制可能是通过抗氧化作用 [35]。
2.3　白藜芦醇与神经退行性疾病
阿尔茨海默病 (Alziheimer’s disease, AD)是一
种中枢神经系统退行性疾病，其特征性病理改变为
β淀粉样蛋白 (amyloid β, Aβ)沉积形成的细胞外老
年斑和 tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神
经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。
多项流行病学调查显示，适量饮用红葡萄酒
(300~400 mL/d)可降低老年人阿尔茨海默病的发病
率 [36-39]。白藜芦醇可能通过清除 ROS对抗 Aβ诱导
的神经凋亡，或直接促进Aβ在神经元内的降解 [40-44]。
白藜芦醇对神经细胞线粒体也有作用，可通过抑制
复合物Ⅲ抑制线粒体呼吸链，从而促进ROS的清除，
抑制 ROS的产生 [45]。在多巴胺能神经元毒素 1-甲
基 1-4-苯基吡啶处理的中脑切片，白藜芦醇能够抑
制多巴胺能神经元的丢失，并发现白藜芦醇呈浓度
依赖性抑制线粒体复合物Ⅳ和小胶质神经细胞的活
化，从而减少 ROS的积累 [46]。这些实验结果印证
了流行病学的调查结果。
Sirtuins是一类依赖辅酶Ⅰ的去乙酰化酶，在
基因沉默、DNA修复和 rDNA重组中起重要作用，
通过使转录因子 PGC1-α、PPAR γ和核转录因子 κB
(nuclear factor-kappaB, NF-κB)脱乙酰化而调节其活
性，进而调控哺乳动物细胞寿命的多条信号通路，
并与细胞的存活和代谢过程以及增殖、衰老、凋亡
等生命活动密切相关 [47]。白藜芦醇通过诱导 Sirt1
的表达，进而抑制 p53和 FOXO蛋白的活性以及阻
碍 NF-κB信号转导，保护 AD神经元免受 ROS、
过氧化氢、NO、Aβ以及其他胞内胞外的损伤 [48-50]。
更值得注意的是，白藜芦醇和葡萄糖以及苹果酸盐
混合药 (NCT00678431)正在进行Ⅲ期临床试验，有
望成为一种治疗轻度和中度 AD的良药 [51]。
帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)是一种以黑
质、纹状体内多巴胺能神经元变性死亡为特征的神
经系统退行性疾病。大量研究表明，遗传、老化、
免疫异常、氧自由基损伤、钙超载、兴奋性神经毒
性等诸多因素与多巴胺神经元变性死亡有关，其中
氧化应激引起的细胞凋亡是多巴胺神经元减少的重
要环节 [52-53]。因此，改善黑质多巴胺能神经元的氧
化状态可能是防治帕金森病的重要方法之一。白藜
芦醇在 PC12细胞中可减轻 1-甲基 -4-苯基吡啶造
成的氧化损害，并能使表达降低的多巴胺转运体恢
复到正常水平，可能对帕金森病有治疗作用 [54]。褪
黑激素能增强白藜芦醇的抗氧化作用，通过抑制泛
素化依赖的蛋白酶体途径提高 HO-1在初级神经元
和星形细胞中的表达水平，而 HO-1具有组织特异
性的抗氧化效应 [55-56]。此外，口服白藜芦醇可显著
改善注射海人藻酸引起的大鼠嗅脑和海马中的谷氨
王礼鹏，等：白藜芦醇神经保护作用的研究进展第6期 569
酸脱羧酶水平下降，逆转脂质过氧化反应终产物
MDA水平升高，并且呈浓度依赖性地抑制大鼠海
马神经元兴奋性突触传递和神经元自发放电，还明
显抑制 CA1区椎体神经元海人藻酸诱导的电流，
对抗海人藻酸导致的海马区神经退行性变 [57-61]，这
些为白藜芦醇保护神经细胞免受自由基氧化和兴奋
性毒性提供了依据。
亨廷顿病 (Huntington disease, HD)是一种显性
家族遗传性疾病，由于基因突变或 CAG三核苷酸
重复序列扩增引起异常蛋白积聚结块，从而导致神
经细胞退化，属于基因动态突变病或多谷氨酰胺重
复病，其发病机制可能是由于能量代谢异常引起氧
化损伤而导致神经细胞的兴奋毒性凋亡 [62]。白藜芦
醇由于其抗氧化活性而发挥抗神经凋亡作用。另外，
白藜芦醇可干扰细胞周期，使细胞停滞在 S期，并
能调控线粒体介导的凋亡信号通路中凋亡相关蛋白
基因 (Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1)的表达，影响神经细
胞的凋亡 [63]。不仅如此，白藜芦醇能剂量依赖性地
激活神经细胞中的蛋白激酶 C (protein kinase C,
PKC)，其最大效应浓度和神经元保护浓度相近，表
明胞内信号转导通路参与白藜芦醇的抗神经细胞凋
亡作用 [20]。白藜芦醇在抗 Aβ毒性的同时可抑制酪
氨酸激酶及其下游激酶 ERK1/2的活性，提示酪氨
酸激酶信号转导途径可能参与白藜芦醇的神经保护
作用 [19,64]。这些都表明，白藜芦醇通过多种机制展
示抗神经凋亡作用，从而在亨廷顿病中发挥保护神
经元的效应。
除抗神经凋亡作用外，白藜芦醇可通过激活主
要能量代谢感应器 /效应器蛋白调控细胞进程，对
抗神经退行性疾病 [65-68]。在哺乳动物神经细胞体外
实验中，白藜芦醇作为 Sirtuins的激动剂，可对抗
突变的多聚谷氨酰胺所造成的蛋白质变性和细胞损
害、神经毒性，并使 Ku70蛋白 (参与 DNA损伤、
细胞存活 )去乙酰化，上述损害正与亨廷顿发病机
制假说相吻合 [69-71]；但也有学者将 Sirt1基因敲除，
发现白藜芦醇的活性被部分抑制，提示 Sirt1过表
达可能对于白藜芦醇的活性很重要，白藜芦醇可能
协调调控多种途径发挥药理效应 [72-74]。
2.4　白藜芦醇与癫痫和抑郁症
癫痫是一种由脑病变造成的脑细胞突然异常的
过度放电引发的脑功能失调疾病。癫痫发作时易引
起海马区齿状回神经元和椎体神经元退行性变化，
进而导致学习和记忆障碍，诱发持续性的认知功能
紊乱。除了控制神经元突发性异常放电，针对神经
元的保护也可能是治疗癫痫的理想方法 [75-78]。在探
讨白藜芦醇对大鼠海马神经兴奋性突触传递影响的
体外实验中，发现白藜芦醇可能通过多种机制发挥
神经保护作用：(1)抑制门控钾离子电流；(2)抑制
海马 CA1区神经元细胞电兴奋性；(3)通过抑制突
触后谷氨酸受体阻碍兴奋性突触传递 [57,59,79]，提示
白藜芦醇抗癫痫效应可能有抗氧化和抑制神经元兴
奋性等多种机制的参与。另有研究显示 ,癫痫能激
活雷帕霉素哺乳动物靶点 (mammalian target of ra-
pamycin, mTOR)，提高 NF-κB活性，促进炎症因子、
一氧化氮合酶 (nitricoxide synthase, NOS)、环氧合
酶 -2 (cyclooxygenase2, COX2)、IL-2的表达。进一
步研究发现，白藜芦醇通过激活 mTOR通路显著抑
制 NF-κB的活性以及炎症分子的产生，同时也证实
了白藜芦醇对 mTOR信号的抑制很大程度上是因为
腺苷酸活化蛋白激酶 (adenosine monophosphate acti-
vated kinase, AMPK)的活化，提示了白藜芦醇可通
过激活 AMPK/mTOR信号通路来抑制炎症反应，
从而发挥抗癫痫作用 [80]。
抑郁症是一种以情感病态变化为主要症状的精
神病，其发病机制被认为与脑内单胺类神经递质失
调有关，特别是去甲肾上腺素 (norepinephrine, NE)
和 5-羟色胺 (5-hydroxy tryptamine, 5-HT) [81-82]。通
过胃管灌注食法给予抑郁模型小鼠白藜芦醇 (20、
40、80 mg/kg)，观察到白藜芦醇对运动没有影响，
但能减少抑郁症小鼠的不稳定时间，并呈剂量依赖
性地激活单胺氧化酶A (monoamine oxidase-A, MAO-A)
的活性，由此提出白藜芦醇的抗抑郁活性可能与
5-HT和 NE能活动有关。用白藜芦醇处理长期处于
压力状态下的大鼠，发现大鼠额皮质、海马区、下
丘脑区 5-HT水平显著上升，额皮质、纹状体 NE
和多巴胺水平提高，抑制了大脑 4区域，特别在额
皮质、海马区MAO-A的活性，而对MAO-B则没
有影响，表明白藜芦醇调节脑内单胺类递质的平衡
可能是其抗抑郁效应的主要机制之一 [83-84]。
2.5　白藜芦醇的抗衰老效应
神经系统是白藜芦醇发挥抗衰老效应的重要作
用环节。衰老是一切生命由遗传因素和内外环境互
相作用下的生物过程，是机体功能退行性下降及紊
乱的综合变化。热量限制和 Sirtuins活性增加能
延长有机体，如酵母、蠕虫、果蝇、哺乳动物的寿
命 [85-86]，近年来有学者证实了白藜芦醇可部分模拟
热量限制的抗衰老效应。此外，发现白藜芦醇可竞
争性抑制 cAMP磷酸二酯酶，激活 cAMP效应蛋白，
生命科学 第25卷570
引起 Ca2+内流增加进而激活 CamKKβ-AMPK途径，
导致辅酶Ⅰ及 Sirt1活性增加，进而改善年龄相关
代谢表型 [87]。用白藜芦醇喂养鱼类后，对后天学习
能力有显著的维护作用，并可预防与年龄相关的脑
功能退行性疾病。白藜芦醇干预可减少年龄依赖的
氧化生物标志物的堆积，进一步表明白藜芦醇具有
抗脑功能衰老的作用，但也不能排除白藜芦醇是通
过对神经系统的保护作用间接导致生物体寿命的
延长 [88-89]。更令人兴奋的是，白藜芦醇在体外对端
粒酶活性具有积极效应，这对于白藜芦醇抗衰老机
制的研究具有重要的指导意义，因为端粒酶功能障
碍与衰老密切相关，端粒缩短会促进细胞衰老或凋
亡。由于发现 Sirt1参与端粒的修复，提示白藜芦
醇可能通过激活 Sirt1来调节端粒酶活性 [90-93]。这
些都为抗衰老药物的开发提供了重要的实验依据。
3　结语
综上所述，白藜芦醇在神经系统、心血管、
肿瘤等重要疾病中呈现出广泛的生物活性，因而
受到广泛重视。在多种神经系统疾病动物模型中，
白藜芦醇均显示较好的神经保护作用。虽然抗氧
化是白藜芦醇神经保护效应的主要机制，但也有
其他机制参与，包括抗炎、抗细胞凋亡以及对细
胞信号转导通路的调节等。因此，对白藜芦醇神
经保护作用的深入研究可能为预防和治疗神经系
统疾病提供方案。然而，就白藜芦醇对神经系统
的作用而言，现有的研究结果还存在明显的不足：
(1)现有研究工作集中在形态学、生物化学和分子
生物学水平，缺乏白藜芦醇对于大脑的生理功能，
特别是在体神经电活动的实验证据；(2)虽已证明
包括抗氧化作用等多种机制参与白藜芦醇的神经
保护作用，但其相应的作用靶点和确切的作用机
制尚不明确；(3)虽然白藜芦醇在自然界广泛存在，
并作为食物被人类长期食用，支持其具有较低毒
性、耐受性和安全的特性，但更深入的毒性研究
对其作为治疗药物仍是必需的，如大剂量 (3 g/kg/d)
白藜芦醇可导致大鼠因肾毒性而死亡 [94]。白藜芦
醇较低的生物利用度也可能是影响其应用的因素
之一 [95]，但剂型改良可有效改善这个问题。最新
的一项研究报道，健康人每日服用 40 mg改良剂
型的反式白藜芦醇，可有效提升血药浓度到 0.1~6
µM[96]。因此，随着白藜芦醇对神经系统的整体影
响及分子机制的逐步阐明，其作为神经系统药物
应用的前景将更清晰。
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