全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 2期
2008年 4月
Vol. 20, No. 2
Apr., 2008
未折叠蛋白反应的信号转导
李 明1,2，丁 健1，缪泽鸿1*
(1 中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室，上海 201203； 2 中国科学院研究生院，北京 100049)
摘　要：在内质网中，分泌性蛋白、跨膜蛋白和内质网驻留蛋白折叠成天然构象，经过修饰后，形
成有活性的功能性蛋白质。如果蛋白质在内质网内的折叠受到抑制，造成未折叠蛋白聚集，将引起内
质网应激, 激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)，使蛋白质的生物合成减少，内质网的
降解功能增强，从而降低内质网负担，维持细胞内的稳态。如果内质网应激持续存在，则可能诱发
细胞凋亡。研究表明，未折叠蛋白反应能在多种肿瘤细胞中发生，并能促进肿瘤细胞的生长。本文
对未折叠蛋白反应与肿瘤研究的最新进展进行综述。
关键词：内质网应激；未折叠蛋白反应；肿瘤
中图分类号：Q51;R73.23　　文献标识码：A
The signal transduction of unfolded protein response
LI Ming1,2, DING Jian1 , MIAO Ze-hong1*
(1 State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences,
Shanghai 201203, China; 2 Graduate School of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)
Abstract: In the endoplasmic reticulum(ER), secretory, transmembrane and ER-resident proteins are folded into
their native conformation，undergo posttranslational modifications and are finally transformed into their
corresponding functional forms. Disruption of protein folding causes ER stress and activates a signaling
network called the unfolded proteins response (UPR). UPR increases the biosynthesis capacity of ER chaper-
ones and foldases, and relieves the biosynthetic burden of the secretory pathway by down-regulating expres-
sion of genes encoding secreted proteins. Defects in protein folding if not corrected timely, could lead to cell
apoptosis. It has been revealed that UPR is highly activated in a variety of tumors types and could contribute
to tumor survival and growth.
Key words: ER stress; unfold protein response; cancer
文章编号 ：1004-0374(2008)02-0246-07
收稿日期：2007-09-20；修回日期：2007-12-10
基金项目：“863”计划资助项目(2006AA090304)
*通讯作者：E-mail: zhm@jding.dhs.org
蛋白质正确折叠需要一套复杂的内质网蛋白复
合体机制。在缺氧、氧化应激、异常糖基化反应
以及钙离子稳态失衡等情况下，未折叠蛋白质增
多。当超出内质网的处理能力时，可导致内质网应
激[1]。细胞自身通过改变其转录和翻译过程，减少
蛋白的合成，降低进入内质网的蛋白量，同时上调
内质网中分子伴侣和折叠蛋白的表达，增强内质网
的蛋白折叠功能；细胞还可以通过上调内质网蛋白
降解途径的相关基因表达，加速未折叠蛋白的降解
过程。内质网产生的这种适应性反应，称作未折叠
蛋白反应(unfold protein response，UPR)。在肿瘤
的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的快速生长和血
液供应的相对不足，肿瘤细胞处于缺氧和氨基酸、
葡萄糖供应缺乏状态，使分泌途径中的蛋白质糖基
化水平和 ATP的产生受到影响，引起未折叠蛋白
质在内质网中聚集，导致内质网应激和未折叠蛋
白反应，但是未折叠蛋白反应也能促进肿瘤细胞
的生长。
247第2期 李 明，等：未折叠蛋白反应的信号转导
1　未折叠蛋白反应
1.1　未折叠蛋白及其分子识别　在真核细胞中，所
有的分泌性蛋白质，在翻译后均通过内质网进入蛋
白分泌途径。在此途径中，内质网负责修饰和转运
合成的蛋白质到达正确的目标位置或细胞外区域。
在内质网中，蛋白质折叠成原始的构象，经过多种
翻译后修饰，最终形成具有活性的功能性蛋白质。
只有正确折叠的蛋白质才能分泌进入高尔基体，而
不正确或未折叠的蛋白质则停留在内质网内，继续
完成蛋白折叠过程，或者进入内质网降解途径(ER-
associated degradation, ERAD)，被转运至细胞浆
中，通过泛素 - 蛋白酶体系统降解[2]。
蛋白质的正确折叠需要内质网中蛋白质分子的
参与。其中主要有三类分子伴侣和折叠蛋白：热休
克蛋白家族(HSP)的糖调节蛋白GRP78；外源凝集
素类的钙联接蛋白 /钙网织蛋白(CNX/CRT) ；蛋白
二硫化物异构酶家族中的巯基氧化还原酶。这些伴
侣蛋白能快速与转运入内质网管腔的新合成蛋白结
合，参与新蛋白的折叠、寡聚化、成熟等翻译后
修饰过程 [ 3 ]。
GRP78也称为BiP(免疫球蛋白重链结合蛋白)是
内质网中的主要分子伴侣，在正常组织中表达水平
较低，但在肿瘤组织中表达水平很高[4]，参与了肿
瘤细胞的转移过程(包括黏附、迁移和侵袭)[5]。BiP
相对分子质量为 78 000，属于HSP 70家族，是内
质网应激反应的关键分子。BiP由N端的ATP酶结
构域和C端的待折叠蛋白结合结构域组成。短的疏
水肽链是 BiP的主要结合区域。BiP发挥功能需要
DnaJ的辅助完成。DnaJ为HSP40家族同源物，位
于内质网内，现已知有 5种蛋白：ERdi1－ 5。这
些成员N末端高度保守的J结构域能够与BiP相互作
用，激活 BiP的ATP酶活性，C末端能够结合待折
叠蛋白未折叠区域的 7个疏水氨基酸残基，保护待
折叠多肽片段，避免链内链间疏水基团相互作用引
起的错误折叠，再释放该片段进行折叠，形成 BiP
和多肽片段依次结合、解离的循环，亦称为 ATP
酶循环。在此循环中，BiP通过ATP酶结构域与ATP
形成BiP-ATP复合物。DnaJ与待折叠多肽结合，形
成DnaJ-多肽复合物，通过 J结构域与 BiP相互作
用，将多肽呈递给 BiP-ATP。形成DnaJ-BiP-ATP-
多肽复合物；DnaJ进而激活BiP的ATP酶活性，水
解ATP成二磷酸腺苷(ADP)，形成稳定的DnaJ-Bip-
ADP-多肽复合物；ADP随即与ATP交换，降低与
多肽的亲和力，促进 BiP-多肽复合物的解离，释
放多肽链[6]。因此，BiP结合未折叠蛋白的作用并
不是帮助其折叠，而是保持底物蛋白处于易于折叠
的状态。在生理情况下，BiP结合于内质网膜上的
感应蛋白 PERK、IRE1和ATF6，使其处于未激活
状态。当未折叠蛋白与 BiP结合增加时，导致 BiP
与感应蛋白结合减少，激活感应蛋白及其后的未折
叠蛋白反应。
除HSP70家族蛋白以外，HSP90家族蛋白也是
一类重要的伴侣蛋白。HSP90蛋白含有 3个结构
域：N端为 ATP酶结合域；中间为 ATP酶活性调
节结构域；C端为二聚化结构域[7]。与HSP70蛋白
作用类似，HSP90亦结合肽链中的疏水结构，结合与
释放底物蛋白也需要ATP结合、水解和释放的循环。
除HSP70和HSP90以外，UDP-G糖蛋白葡萄
糖转移酶( U G G T )也参与了未折叠蛋白的识别。
UGGT主要识别两种特征的未折叠蛋白：暴露的疏
水序列和寡糖结构[8]。目前认为，新合成的蛋白进入
内质网后，UGGT主要识别Asn-Xaa-Ser/Thr序列中
与天冬酰胺连接的Glc3-Man9-GlcNAc2的N-乙酰葡萄
糖胺残基，而此残基能广泛地与蛋白质多肽骨架相互
作用，但UGGT识别蛋白的机制还有待深入研究。
1.2　未折叠蛋白反应及其通过内质网膜的信号转导
通路　内质网中过多的未折叠蛋白将激活细胞内重
要的信号转导途径，引发未折叠蛋白反应[9]。未折
叠蛋白反应可以将内质网管腔内蛋白折叠情况反馈
到细胞浆和细胞核内，诱导内质网驻留蛋白和折叠
相关酶的表达，增大内质网管腔来提高内质网的蛋
白折叠能力；也可以通过短暂下调，甚至关闭蛋白
质合成相关的转录[10]和翻译[11]，以降低内质网蛋白
质的生物合成，或者通过增强内质网蛋白降解来增
加未折叠蛋白清除能力[12]。在一些特定生理情况下
也发现内质网的蛋白折叠能力被饱和现象，比如 B
细胞分化为浆细胞的过程也能引起内质网应激和未
折叠蛋白反应[13]。
有三个主要的内质网跨膜蛋白传导未折叠蛋白
信号通过内质网膜。在内质网应激的情况下，跨膜
蛋白 IRE1/ERN1、PERK/PEK、ATF6在转录和翻
译水平介导三条不同的信号通路。由 PERK介导的
通路能很快减少蛋白质的生物合成，减少新生成的
蛋白质进入内质网管腔，避免内质网过度负荷。
IRE1和ATF6能提高编码内质网分子伴侣蛋白的基
因转录活性，从而能够增加内质网蛋白转运、折叠
248 生命科学 第20卷
和降解的能力。IRE1和PERK在未激活状态下，通
过其管腔内结构域与 BiP蛋白相结合。在内质网应
激时，由于内质网内大量的未折叠蛋白与 BiP蛋白
结合，导致 IRE1和 PERK与 BiP蛋白解离，从而
激活 IRE1和PERK。虽然BiP与 IRE1和PERK的亲
和力很低，但在内质网腔中，Bi P 蛋白量远高于
IRE1和 PERK。因此，正常情况下，IRE1和 PERK
处于未激活状态，但当游离的 BiP蛋白含量发生小
的变动时，也能导致 IRE1和 PERK的释放激活[14]。
ATF6的活性调节与BiP调节IRE1和PERK的活性类
似，主要的区别在于 BiP并不是调节ATF6上的寡
聚化区域，而是调节两个相互独立的、含量丰富的
高尔基体定位序列GLS1和GLS2。BiP与GLS1相
结合，不与GLS2结合。当没有与BiP蛋白结合时，
GLS2占主导地位，导致 ATF6活化，持续转移至
高尔基体。因此，通过GLS1与 BiP的结合，能使
ATF6失活。当未折叠新合成蛋白增多时，能使BiP
从 GLS1上解离下来，激活 ATF6[15]。
PERK是一个内质网 I型跨膜蛋白，具有丝／
苏氨酸蛋白激酶活性。N末端位于内质网腔， C末
端位于胞质。翻译起始因子 2的 α亚单位(eIF2α)结
合 GTP后能与蛋酰胺 tRNA形成 eIF2-GTP-Met-
tRNA iMet翻译起始复合物。在内质网应激时，PERK
可以磷酸化 eIF2α上的 51位丝氨酸。eIF2α磷酸化
后，能抑制翻译起始复合物中GDP与GTP的交换，
从而抑制蛋白质的翻译与合成。这种翻译水平的调
图1　未折叠蛋白反应通路信号转导示意图
缺氧、氧化应激等导致未折叠蛋白质过多，引起内质网应激，诱发未折叠蛋白反应。内质网应激时，B ip 蛋白从内质网
膜蛋白 IRE1、PERK和ATF6上解离下来，激活其各自的信号转导通路。激活的 PERK磷酸化 elF2，抑制一般蛋白质的合
成；引起细胞周期阻滞；增加 Bip蛋白的表达。IRE1 募集 TRAF2、ASK和 J IK蛋白形成三聚体，激活 JNK，随后激活
c-jun，并抑制 Bcl-2，诱导细胞凋亡；能促进 XBP1切割成XBP1S。ATF6与 Bip蛋白解离后，转移至高尔基体，被 S1P
和 S2P切割后激活，进入细胞核，激活UPR相关基因的表达。内质网应激也能激活内质网膜上的 caspase12蛋白切割活化，
进一步激活 caspase9 和 caspase3；内质网腔内的 Ca2+释放至细胞浆，Ca2+进入线粒体，引起 CytoC释放，导致细胞凋亡。
249第2期 李 明，等：未折叠蛋白反应的信号转导
控能有效地减少内质网内的新合成的蛋白质量，减
轻内质网负荷。
IRE1也是一个内质网 I型跨膜糖蛋白，在胞内
段具有激酶活性和RNA酶活性。在哺乳动物细胞中
有 IRE1α和 IRE1β两种亚型，IRE1α普遍存在于所
有的组织细胞中，而 IRE1β主要存在于肠上皮细胞
中[16]。内质网应激能导致 IRE1腔内结构域与BiP解
离，IRE1寡聚化，自身磷酸化激活其RNA酶活性[17]。
两者的底物都是X-box 结合蛋白 1 (XBP1) mRNA，
其编码碱性含有亮氨酸锌指结构的转录因子。IRE1
的 RNA酶活性切割XBP1 mRNA, 使其成为成熟的
mRNA，其编码的XBP1蛋白能增强分子伴侣蛋白
BiP等的转录活性[18]。
ATF6是一个内质网 II型跨膜蛋白(即N端位于
胞质，C端位于内质网内)。相对分子质量为 90 000，
具有内质网腔内、跨膜区和胞质区 3个结构域，其
N端胞内区域有一个碱性锌指结构(bZIP)的DNA转
录激活域，其 C端的管腔内结构区域能感受内质网
应激。在内质网应激情况下，ATF6以囊泡转移的
方式至高尔基体内，被高尔基体膜蛋白 S1P(site-1
protease)和 S2P(site-2 protease)切割后激活，发挥其
活性[15]。此三条信号传导通路中，PERK和 ATF6
通路是高等真核细胞所具有，而 IRE1通路则是在所
有真核细胞中普遍存在的。
1.3　未折叠蛋白反应相关细胞凋亡通路　未折叠的
蛋白长时间积聚在内质网，会对细胞产生毒性。因
此，如果 PERK、ATF6和 IRE1信号通路不能缓解内
质网应激状态，则会启动细胞凋亡程序。在内质网
应激诱导的细胞凋亡中，有多条相关通路参与其中。
第一条通路是 CHOP通路。CHOP/GADD153
(growth arrest- and DNA damage-inducible gene 153)
是一个转录因子，在内质网应激的ATF6和PERK通
路中被诱导表达[19]。CHOP含有一个N端转录激活
域和 C端的碱性锌指(bZIP)结构域。在细胞非应激
状态下，CHOP主要存在于细胞浆内，含量很低，
当细胞处于应激状态时能诱导大量表达并聚集于细
胞核内[20]。CHOP-/- 细胞在内质网应激时，细胞凋
亡较野生型细胞明显减少[21]，相反，过表达 CHOP
则能促进细胞凋亡[22]。以上提示 CHOP通路是调节
内质网应激诱导细胞凋亡的主要通路。CHOP能激
活GADD34、ERO1和死亡受体 (DR) 5等凋亡反应
蛋白。GADD34与蛋白磷酸酶 2C能促进 eIF2α的
去磷酸化，增加内质网伴侣蛋白的生物合成 [2 3]。
ERO1编码一个内质网氧化酶，使内质网产生一个
过氧化环境[24]。DR5编码一个能够激活 caspases蛋
白级联反应膜表面死亡受体[25]。此外，CHOP还能
调节其他基因的转录，比如Bcl-2家族蛋白。CHOP
与cAMP反应元件结合蛋白(CREB)形成二聚体能抑
制 Bcl-2蛋白的表达，这可以促进线粒体对于促凋
亡因素的敏感性[22]。
第二条通路是 IRE1-TRAF2-ASK1-caspase12通
路。IRE1在内质网应激时能募集肿瘤坏死因子受体
相关因子 2(TRAF2)，并与之结合于内质网膜上。
TRAF2能将细胞浆膜死亡受体与JNK和应激激活蛋
白激酶( S AP K )相偶联，激活凋亡信号调节激酶
(ASK1)，在TNF诱导的细胞凋亡中发挥重要功能[26]，
并且内质网应激不能诱导ASK1缺失的细胞凋亡[27]。
TRAF2能与 caspase12相互作用，切割 caspase12，
并激活 caspase9和 caspase3，引起细胞凋亡。同
样，内质网应激也不能诱导 caspase12缺失的细胞
发生凋亡，但对其他刺激仍能引起细胞凋亡，表明
caspase12是特异性的内质网应激诱导细胞凋亡的调
节因子 [ 28 ]。
第三条通路是 Ca2+通路。Ca2+在细胞凋亡的过
程中起到重要作用。Bcl-2家族蛋白参与了细胞内
Ca2+的调节与释放。Bax和Bak在内质网应激时能改
变细胞内 Ca2+的稳态，引起内质网释放 Ca2+，提示
Bax和 Bak触发了内质网应激诱导的细胞凋亡[29]。
Bcl-2蛋白能增加内质网内Ca2+的储存(和)或防止凋
亡过程中Ca2+的释放， 以及细胞线粒体Ca2+的储存
能力，减少线粒体膜对Ca2+的通透性，减少细胞凋
亡的发生[3 0]。
1.4　未折叠蛋白反应降解途径　在细胞合成的蛋白
质中，有近 1/3的新生蛋白被降解。选择性地将蛋
白质转运出内质网腔，进入细胞浆，被蛋白酶体降
解的过程称为内质网降解途径[31]。
进入细胞浆的蛋白降解是由泛素 -蛋白酶体系
统完成。蛋白的泛素化是蛋白降解的关键步骤，由
泛素激活酶、泛素结合酶、泛素连接酶共同完成，
是一个蛋白级联反应，在内质网膜的胞浆侧上完
成。泛素激活酶 1(E1)水解ATP，形成一个高能硫
酯键，将E1上活化的半胱氨酸位点与泛素的羧基端
结合，激活泛素。激活的泛素随后被转移至泛素结
合酶 2(E2)表面。E2与泛素连接酶3(E3)共同将泛素
连接于底物蛋白的赖氨酸残基。在大多数情况下，
E3是一个底物连接因子，将底物蛋白与E2相联接，
250 生命科学 第20卷
有利于底物的泛素化，但E3家族中一种含有E6AP
同源 C末端(HECT)的酶能直接与泛素形成硫酯键，
将底物蛋白泛素化，而不需要 E2的参与。在完成
一系列的泛素化反应后，底物蛋白上形成泛素链，
被蛋白酶体上的 19S亚单位识别，进而被蛋白酶体
降解[32]。在这一过程中，错误折叠的蛋白质需要被
识别后才能进入降解途径。
在哺乳动物细胞中，可溶性的U-box泛素连接
酶(CHIP)能泛素化错误折叠蛋白，这些蛋白的胞浆
结构域能被HSP70和HSP90家族的细胞浆伴侣蛋白
所识别[33]。在内质网中，凝集素类伴侣蛋白钙联接
蛋白／钙网织蛋白(CNX/CRT)能将未折叠蛋白定位
于内质网管腔内，并协助其折叠[34]。而最终仍未能
正确折叠的蛋白能被内质网降解增强因子 α甘露糖
苷酶样蛋白(ER degradation enhancing α-mannosidase-
like protein, EDEM)和内质网甘露糖苷酶 I识别。目
前认为，甘露糖苷酶可将Man9GlcNAc2-低聚糖结
构转化为Man8GlcNAc2-低聚糖结构， EDEM能够
识别错误折叠蛋白末端的Man8GlcNAc2-低聚糖结
构，并协助其降解。EDEM和 CNX通过其跨膜区
域相互作用连接到错误折叠蛋白，触发蛋白降解信
号传导[2, 16]。BiP和其他的伴侣蛋白也参与错误折叠
蛋白的识别，但具体机制仍不清楚。
1.5　未折叠蛋白反应与肿瘤　实体肿瘤的一个特性
是在缺乏营养物质和氧供的情况下具有很强的侵袭
和远处转移能力。缺氧、营养物质缺乏、低氧和
PH改变等情况下肿瘤内微环境改变，这些病理情
况都能引起肿瘤细胞内质网应激和未折叠蛋白反
应，适应内质网应激是肿瘤存活的重要机制 [35 ]。
缺氧能十分显著地改变细胞的生物学性状，比如引
起细胞周期阻滞、依靠糖酵解途径产生能量、促
生长因子和血管生成因子的分泌增加、耐药基因的
表达促进细胞的运动和侵袭能力等。因此，肿瘤
组织内的缺氧状况是一种促进肿瘤生长的异质性刺
激因素。
细胞在缺氧情况下导致内质网错误折叠的蛋白
增多[36]，并能强烈诱导分子伴侣蛋白的表达，来促
进蛋白的折叠和错误折叠蛋白的降解。过表达一种
缺氧诱导的氧调节蛋白 150，不仅能减少缺氧诱导
的细胞凋亡，而且是细胞分泌正确折叠的血管内皮
生长因子( vascular endothelia growth factor，VEGF)
所必需的[37]。但在缺氧条件下，是什么机制能识别
或触发未折叠蛋白反应? 目前的一个假设是在缺氧条
件下，内质网的蛋白折叠能力在氧化还原状态下受
到影响。二硫键的形成和蛋白糖基化是蛋白折叠至
关重要的因素，在酵母中，分子氧是在电子传递链
的末端接受电子，催化二硫键的形成[36]。在严重缺
氧条件下，这个电子传递链功能受到影响，导致未
折叠蛋白增多，引起内质网应激和UPR。在哺乳动
物细胞中也存在类似的机制[35]。因此未折叠蛋白反
应是肿瘤细胞对这些变化适应性的表现，在肿瘤细
胞应激反应过程中起了重要作用。研究表明，缺氧
情况下的肿瘤细胞对目前的治疗方案更为耐受，肿
瘤细胞在低氧压下比正常氧压下对放射治疗更不敏
感[38]。在肿瘤细胞中过表达内质网伴侣蛋白能增强
细胞对DNA损伤剂依托泊甙的耐受力[4]。
XBP1是浆细胞分化所必需的[39]，在严重缺氧
的环境下，对肿瘤细胞的存活也是必需的 [ 2 3 ]。
XBP1是一个转录因子，含有 bZIP结构。分析人类
和酵母XBP1蛋白的 bZIP肽链序列表明，XBP1能
与另一个含有bZIP结构的蛋白ZF(Zhangfei, ZF)形成
二聚体结构[40]，并且也可能与ATF6相互作用，促
进未折叠蛋白反应相关基因的转录。现有的资料显
示，只有编码XBP1的mRNA是 IRE1核酸内切酶
底物。活化后的 IRE1切除XBP1 mRNA上的 26个
核苷酸，造成蛋白质翻译移码和终止密码通读，形
成活化的切割形式的XBP1(spliced XBP1, XBP1s)，
XBP1s是一个具有很强转录活性的转录因子[41]，能
调节包括许多内质网相关降解途径的基因，比如
EDEM，以及促进蛋白折叠的相关蛋白——蛋白质
二硫键异构酶(protein disulfide isomerase, PDI)等[42]。
Back等 [43]的研究显示XBP1的mRNA切割是以转录
依赖而非翻译依赖的形式在细胞浆内完成。因此，
稳定未切割形式的XBP1可能具有调节未折叠蛋白反
应基因的作用[44]。基因敲除小鼠胚胎成纤维细胞的
XBP1，或用小分子干扰 RNA(siRNA)干扰XBP1的
表达，能严重影响细胞在缺氧状况下的存活。
XBP1-/-肿瘤细胞虽然能正常表达VEGF和碱性成纤
维细胞生长因子(bFGF)，但移植裸鼠后却不能生
长，表明XBP1-/- 细胞不能在缺氧的条件下形成肿
瘤，其生物学性状发生明显改变[45]。采用蛋白酶体
抑制剂 PS341抑制 IRE1对XBP1的切割活化，能显
著诱导细胞在缺氧条件下的细胞凋亡[46]。过表达
XBP1不仅能逆转药物引起的细胞周期阻滞和细胞凋
亡[47]，也能激活细胞内 IGF1/Akt途径，减少细胞
凋亡 [ 4 8 ]。
251第2期 李 明，等：未折叠蛋白反应的信号转导
Koumenis等[49]观察到，缺氧能激活 PERK蛋
白，磷酸化 eIF2α。小鼠胚胎成纤维细胞稳定表达
PERK显性负相关等位基因，或PERK缺失的纯合子
小鼠胚胎成纤维细胞在缺氧条件下，磷酸化 eIF2α
减弱，蛋白质合成抑制减少，与野生型细胞相比，
在较长的缺氧条件下细胞存活显著减少。而将突变
的eIF2α(S51A)等位基因导入的小鼠胚胎成纤维细胞
后，由于 eIF2α(S51A)不能被 PERK磷酸化，这些
细胞表现为对缺氧的敏感性增加。缺氧 48h后几乎
没有细胞存活，而表达野生型 eIF2α的细胞相同条
件下的存活率为 40% [23]。这些结果表明，未折叠
蛋白反应在肿瘤的生长和迁移过程中起到关键的作
用。
2 展望
在肿瘤的发生发展过程中，未折叠蛋白反应能
促进肿瘤的生长，因此，以此途径为靶点开发化疗
药物，比如开发抑制未折叠蛋白反应上游信号传导
的小分子化合物，IRE1和 PERK的抑制剂等，或
者抑制蛋白质在细胞浆中的降解过程，有可能成为
新的肿瘤治疗靶点。多发性骨髓瘤中，细胞内质网
管腔显著增大，持续激活未折叠蛋白反应，化学抑
制剂如能减少其免疫球蛋白的分泌，和(或)增加未
折叠蛋白在细胞内的积聚，可以诱导细胞凋亡，如
蛋白酶体抑制剂 Bortezomib(PS-341，Velcade)，在
多种肿瘤细胞株和癌变细胞中能诱导细胞凋亡，显
著增强化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞
凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较
小。目前，美国 FDA已经批准其临床用于治疗多
发性骨髓瘤，但内质网应激和未折叠蛋白反应在肿
瘤发生发展中的作用还有待于进一步深入研究。通
过对未折叠蛋白反应生物学作用的进一步辩证探讨，
必将为一些相关疾病的诊断与治疗提供新的思路。
[参　考　文　献]
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