全 文 ：植物生理学通讯 第 43卷 第 5期，2007年 10月 961
植物COP9信号复合体的结构特征和功能
祖未希 *，靳飞 *，印莉萍 **
首都师范大学生命科学学院植物营养功能基因组实验室，北京 100037
The Structural Characteristics and Functions of COP9 Signalosome in Plant
ZU Wei-Xi*, JIN Fei*, YIN Li-Ping**
Laboratory of Plant Nutrition Functional Genomics, College of Life Science, Capital Normal University, Beijing 100037, China
提要：文章介绍植物COP9信号复合体(CSN)的结构特征及其与 19S“盖子”结构相互关系，以及CSN参与的NEDD化 /
去NEDD化的过程研究进展。
关键词：COP9信号复合体(CSN) ；26S蛋白酶体；19S“盖子”结构；NEDD化 /去NEDD化；泛素降解
收稿 2007-05-16 修定 2007-09-04
资助 国家自然科学基金( 3 0 77 017 8)、北京市自然科学基
金( 5 0 4 2 0 0 4 )、北京市教委科技发展基金重点项目
(KZ20 0710 028 013 )。
* 共同第一作者。
** 通讯作者(E-mail：yinlp@mail.cnu.edu.cn；Tel：010-
6 8 9 0 1 6 9 2 )。
耶鲁大学邓兴旺小组于1992年在研究拟南芥
光形态建成机制的过程中，筛选到一系列突变
株，这些突变株中的相应基因座位(locus)的缺失
会导致暗中生长的植物呈现出一种类似于光下生长
的状态(Wei和 Deng 1992)。此现象称为“组成
型的光形态建成”(constitutive photomorphogenesis，
COP)。后来，他们又进一步分析鉴定出与“组
成型的光形态建成”密切相关的 COP9信号复合
体(COP9 signalosome，CSN) (Wei等 1994)。这
种复合体由 8个亚基组成，依次记作CSN1~8。此
种复合体可以通过泛素降解途径调节植物对光信号
的应答，从而使植物体能够完成从暗生长到光形
态建成的转换。其中，转录因子 HY5、HYH等
是植物体进入光生长的正调控因子( p o s i t i v e
regulator)，当植物体处于光照条件下时，HY5和
HYH 等受光信号激活后，启动一系列基因的转
录，植物进入光生长；相反，在黑暗条件下，
CSN 激活泛素降解途径，促使这类转录因子降
解，植物体仍然是暗生长(Wei等 1994)。Seeger等
(1998)在研究炎症反应的实验中，最早在人类细
胞中分离并鉴定了在功能上与CSN相似的蛋白复
合物，并借用其在拟南芥中的名称，命名为 SGN
复合体(signalosome complex)。SGN复合体也由 8
个亚基构成，按照分子量从大到小的顺序分别称
为 SGN1~8。下面就 CSN的结构和功能研究进展
作介绍。
1 CSN的结构特征
CSN具有 2个功能结构域：PCI和MPN结构
域。其中 PCI结构域存在于 26S蛋白酶体、CSN
和翻译起始因子 3 (elongation initiator factor 3，
eIF3)中，其名称由这 3 种复合体的英文缩写组
成，分别为 26S蛋白酶体(26S proteasome)、CSN
和 eIF3 (Schwechheimer和 Deng 2001)。同样，
MPN结构域的命名也与一系列结构域有关，它们
分别为L-脯氨酸类似物抗性基因(sigma 1278b gene
for L-proline-analogue resistance，Mpr1p，Shichiri
等 2001)、苯丙烯酸脱羧酶N端(phenylacrylic acid
decarboxylase N-terminal，Pad1p，Larsson等
2001)。MPN结构域一般存在于CSN5和CSN6中，
而 PCI结构域存在于其余的亚基，即 CSN1~4、
CSN7和 CSN8中。
PCI和MPN结构域的生物学功能正在深入研
究之中。由于这 2个结构域只存在于多亚基的复
合体中，所以人们推测它们的功能可能是调控各
个亚基之间相互关系，从而调节整个复合体的稳
定性，保证复合体功能的正常发挥(Wei和 Deng
1999；Kim等 2001)。Tsuge等(2001)在研究裂殖
酵母 CSN第 1亚基(CSN1)的结构特征时，发现了
PCI结构域的生物学功能。在 CSN1亚基中，PCI
专题介绍 Special Topics
植物生理学通讯 第 43卷 第 5期，2007年 10月962
结构域位于氨基酸序列的C端一侧，CSN1亚基通
过该结构域与复合体中的 2~4号亚基相互作用，
并最终整合成为一个完整的复合体行使正常功能。
同时，CSN1亚基中靠近N端部分(CSN1-N)的结
构可以独立行使一些功能，如在感受某些上游信
号后，CSN1-N细胞定位发生改变，由细胞质进
入细胞核中。同时，CSN1-N还可以抑制一些启
动子的活性，如AP-1启动子等。由此可以推测，
在CSN1中， PCI结构域的功能是维持CSN1与其
他 7个 CSN亚基的有效整合，从而促使该复合物
发挥相应的生物学功能。S ch e e l 和 H of ma n n
(2005)用生物信息学的方法研究PCI结构域的结果
表明，PCI结构域并非是一个有单独意义的结构
域，而是由 2个亚结构域(subdomain)组成的复合
组分。在其 C端有一个称为“翼状螺旋”(winged
helix)的结构域，主要负责 2个 PCI结构域之间的
相互作用。而其 N 端存在一种四肽的重复单位
(tetratrico-peptide repeat，TPR)。在整个 PCI结构
域中，这种重复单位在结构域的内部就已存在，
并一直延伸至N末端。MPN结构域功能的研究也
取得了很大进展，此种结构域的作用主要是识别
一系列的下游底物并与之结合，激活下游特定的
生物学功能。如在巨噬细胞吞噬机制中，存在一
种控制巨噬细胞运动的抑制因子MIF (macrophage
migration inhibitory factor)，它可以和 CSN5在动
物中的同源物JAB1相结合，对信号转导及细胞周
期起调控作用。Burger-Kentischer等(2005)指出，
MIF与JAB1结合的位置，可能就是JAB1上的MPN
结构域。他们克隆到了一个核心MPN结构域(core
MPN)，此结构域位于 JAB1上53~142氨基酸的位
置上，虽然核心MPN结构域只是MPN结构域的
一部分，但其包含了MPN结构域的核心结构。酵
母双杂交和翻译产物在体外的共免疫沉淀的实验结
果显示，仅有核心MPN结构域的氨基酸序列区域
就能够结合MIF。同时，他们还观察到MIF也能
够与人类细胞中的 CSN6结合，这种结合方式也
是通过 CSN6上的MPN结构域完成的。Alves等
(2006)在真核生物的MPN结构域的研究中发现
MPN结构域在一定条件下能够结合锌离子，并且
可以有效地遏制蛋白质降解；他们还对MPN结构
域进行了缺失实验，发现MPN结构域的 8个N末
端氨基酸残基对MPN结构域的正确折叠以及稳定
性的保持是必需的。Gusmaroli等(2007)发现，在
拟南芥中，MPN结构域控制着 CSN复合体的组
装、复合体的稳定性及活性，并且还调控着一种
泛素连接酶的稳定性。实验证明，去除 CSN5的
MPN结构域可导致CSN复合体的不稳定以及最终
的亚基解聚。
2 CSN和蛋白酶体中的 19S“盖子”结构
CSN和 26S蛋白酶体中 19S“盖子”结构在
氨基酸序列和三维结构上都有明显的相似性
(Glickman等 1998)，这种相似性在 2种复合体中
呈现一一对应的关系，即CSN中的每一个亚基都
能在“盖子”结构中找到与之相对应的、具有
相似性的亚基(Serino等 2003) (图 1)。
图 1 26S蛋白酶体示意(Schwechheimer和Deng 2001)
26S蛋白酶体在结构上可以分为19S调节颗粒
(19S regulatory particle)和 20S核心亚基(core)，后
者是发生底物降解的区域。而 19S又可分为 2个
亚组分：“盖子”结构( LI D )，用来识别底物；
“基座”结构(base)，用来将底物去折叠。其中
的“盖子”结构与 C S N 在结构上有相似性。
Kapelari等(2000)用电子显微镜观察的结果表
明，2种复合物在大体上都呈现出一种非对称的
构型，并且都具有一个沟槽状的核心区域(图 2)。
这说明二者在核心结构上是相似的。由于CSN和
19S“盖子”结构的相似性，Wei和Deng (1999)
曾经推测，至少在某些情况下 CSN 会代替 19S
“盖子”结构，参与到 26S蛋白酶体的降解功能
中。Huang等(2005)的工作揭示，在体外CSN与“盖
子”结构竞争性地与 26S蛋白酶体发生直接相互
作用，之后 26S蛋白酶体具有了肽酶(peptidase)活
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性，即靶蛋白可能以更直接的方式被输送到 26S
蛋白酶体的“筒状”中心区域中，从而有利于
蛋白质的快速降解。这种竞争性的结合方式对泛
素降解途径起哪些调控作用，尚待研究。
CSN不仅与 19S“盖子”结构有相互作用，
还有研究表明，在离体条件下，CSN与 26S蛋白
酶体以及SCF (SKP1-Cullin-F-box)型泛素连接酶是
可以相互结合的(Peng等 2003)。在活体实验中，
将 Flag标签与 CSN2基因构建成 Flag-CSN2，并
在小鼠B8成纤维细胞(fibroblasts)中进行表达，这
种Flag-CSN2融合蛋白呈现持续性的表达。用Flag
进行捕获实验(Flag pull-down experiments)，可以
得到与 26S蛋白酶体相连的而完整的 Flag-CSN复
合物。除此之外，在蛋白质降解中起作用的Cullin
蛋白也在捕获实验中与Flag-CSN复合物一起沉淀
下来(Huang等 2005)。以上说明一个包含有CSN、
26S蛋白酶体和基于Cullin的泛素连接酶的大型复
合物的存在。
Ser i no 等( 20 0 3)将拟南芥、线虫、果蝇、
人、芽殖酵母和裂殖酵母中的 CSN 和 19S“盖
子”结构中每一对有相似性的亚基的氨基酸序列
进行分子进化树分析的结果(图 3)表明，不同物种
图 2 电子显微镜观察到的 CSN和蛋白酶体中 19S“盖子”结构
　　黑色箭头指向复合体中的沟槽状的核心区域，这是二者的共同特征(Ka pe la r i 等 2 0 0 0 )。RPN：r egu la tory p a r t i c l e non-
A T P a s e。
图 3 CSN与 19S“盖子”结构的相应亚基相似性的进化树(Serino等 2003)
　　at：拟南芥(Arabidopsis thaliana) ；ce：线虫(Caenorhabditis elegans) ；dm：果蝇(Drosophila melanogaster) ；hs：人(Homo sapiens) ；
sc：芽殖酵母(Saccharomyces cerevisiae ) ；sp：裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)。
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中的 CSN和 19S“盖子”结构在进化树上总是处
在 2个不同的分支(clade)上。也就是说，在进化
树中首先表现出来的是 2 种复合物本身的差异，
然后才是复合物所在物种的差异。根据这 6种物
种的进化地位，可以推测，在生命进化历程中，
CSN和 19S“盖子”结构的分化早于单细胞生物
和多细胞生物的分化。
还有一个问题应该引起注意，以芽殖酵母和
裂殖酵母为例，虽然二者在 8组进化树中的相对
位置较稳定，但在不同的进化树中仍然有细微的
差别。如在 RPN7、RPN8和 RPN12中，二者处
在同一个分支中，组成一个相对独立的基群(basal
group) ；而在 RPN3、RPN6和 RPN11中，只有
芽殖酵母单独地出现在进化树分支的最底层，在
进化上与裂殖酵母相对分开；另外，在 RPN5和
RPN9中，拟南芥与芽殖酵母和裂殖酵母处在同
一进化簇(cluster)中，表明在进化上这 2个亚基在
3种物种里有很高的同源性。综合这些资料可以
推测：虽然在总体上复合物的进化地位与它所在
物种的进化地位是一致的，但就每一个亚基而
言，它与相应物种的进化地位并不完全一致。这
种在进化上的不一致应该与每个亚基所具有的不同
生物学功能有关。从总体上看，各个物种的 CSN
在进化中都比 19S“盖子”结构更加保守，表明
C S N 在进化历程中出现得较晚，或其选择压
(selective pressure)更大(Serino等 2003)。
3 CSN的亚基
Dessau等(2006)在拟南芥中 CSN第七亚基
(AtCSN7)表达水平的研究中，将AtCSN7基因序
列中的核心片段(core fragment)导入到大肠杆菌
中，获得了表达产物，并对其作了纯化和结晶
(Kapelari等 2000)。除此之外，在复合体中某个
亚基与特定生物学功能之间关系的研究中，复合
体中的第五亚基(CSN5)受到最广泛的关注。Wei
和Deng (2003)认为，CSN具有金属激酶活性，其
活性中心主要位于 CSN5亚基中。Gusmaroli等
(2007)研究 CSN中含有MPN结构域的 CSN5和
CSN6亚基时，发现拟南芥中CSN5与CSN6的基
因可分别编码 2个蛋白亚基——CSN5A、CSN5B
和 CSN6A、CSN6B。就二者比较而言，CSN5A
和CSN5B在调控植物生长发育中的作用相对重要
些。此外，CSN5在其他一系列生物学功能中的
作用也很重要，如肿瘤的发生与抑制(Dessau等
2006)、抗病毒反应(Wang等 2006)、Ca2+通道功
能调控(Kameda等 2006)等等。当然，其他亚基
的生物学意义也有所阐释，如He等(2005)的研究
结果表明，CSN2在脉孢菌(Neurospora)对生物钟
节律的控制中有作用，这种作用最终是通过整个
CSN 来完成的；Tanaka 等(2006)的工作揭示，
CSN3和 CSN4在肝炎和肝癌发病机制中起作用，
CSN5也参与这种作用。
4 CSN的功能
目前一致认为，CSN的生物学功能主要体现
在它与E3-泛素连接酶(E3 ubiquitin-ligase)的相互作
用上；通过这种相互作用，CSN可以对整个泛素
降解途径的开启与关闭进行调控，从而控制与靶
蛋白相关的生物学功能。
4.1 泛素降解途径 泛素 -蛋白酶体降解途径是真
核细胞降解一些无用的或错误折叠的蛋白质及一些
膜蛋白的主要机制，它几乎参与了植物体的各个
生长发育阶段。近年来，针对与泛素降解系统有
关的蛋白质进行了很多研究，试图弄清各种特定
蛋白质的降解机制。
为了了解CSN与E3-泛素连接酶的相互作用
机制，需要简要回顾一下泛素降解途径。首先，
在ATP的参与下，游离的、非活化状态下的泛素
分子(ubiquitin，ub)在E1-泛素活化酶(E1 ubiquitin-
activating enzyme)的催化下被激活；活化状态下
的泛素分子被转移到E2-泛素结合酶(E2 ubiquitin-
conjugating enzyme)上；此后，由 E2将泛素分子
运送到 E3-泛素连接酶上(E3 ubiquitin ligase) ；在
E3的介导下，泛素分子通过靶蛋白上特异的赖氨
酸残基与靶蛋白结合。以上过程重复进行，泛素
分子不断地积累到靶蛋白上(即靶蛋白的泛素化)，
最终形成一种“泛素链”，这种特殊的标记能够
被 26S蛋白酶体识别，从而将相应的靶蛋白降解
(董发才和宋纯鹏 1999)。E3-泛素连接酶有很多种
类，其中有一类含有 Cullin蛋白，SCF型 E3-泛
素连接酶是其中的一种(董发才和宋纯鹏1999) (韩
晔和种康 2004)。目前已知 CSN是通过对 SCF型
E3-泛素连接酶的去NEDD化(de-neddylation)来调
控泛素降解系统的。
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4.2 CSN在NEDD化与去NEDD化中的作用 NEDD8
(neural precursor cell expressed and developmentally
down regulated 8)是与泛素分子同源的一种小分
子，它的作用是与 C u l l i n 结合，即 N E D D 化
(neddylation)，因为NEDD8分子有助于提高 SCF-
E3的活性，所以它对整个 SCF-E3复合物功能的
行使起到一种促进作用。Wimuttisuk和 Singer
(2007)认为，NEDD8是通过给予 Cullin一个可识
别泛素结合酶的位点并激活Cullin复合体。而CSN
的功能恰恰在于将NEDD8从Cullin上去除，即去
NEDD 化。近年来，已有越来越多的证据表明
CSN的去NEDD化作用是调节E3连接酶活性必需
的。图 4说明 CSN与 SCF型 E3发生相互作用的
过程。
图 4 CSN的去NEDD化作用(Liu等 2002；Gill 2004；Robinson和Ardley 2004；da Silva Correia等 2007)
首先，被激活的NEDD8分子结合到 SCF的
Cullin上；将要被降解的靶蛋白与 SCF中的 F-box
发生特异性的结合，同时被多聚泛素化；接下来
在 CSN的参与下，NEDD8从 Cullin上去除，靶
蛋白从活性减低的SCF上脱落并被送到26S蛋白酶
体中予以降解。现在有研究结果显示，CSN不仅
可与 SCF中的 Cullin (CUL1)相互作用，它还可与
CUL3、CUL4相互作用(Gusmaroli等 2007)。2005
年，Figueroa等首先发现拟南芥的E3-连接酶中含
有 2个冗余的CUL3蛋白，并且这种新类型的E3-
连接酶BCR (BTB-CUL3-RBX1)是胚芽发育所必需
的(Figueroa等 2005)。Wimuttisuk和 Singer (2007)
在研究BCR-E3-连接酶与NEDD8的关系时发现，
NEDD8激活BCR是通过介导CUL3二聚体的形成
实现的，并且NEDD8参加到CUL3二聚体当中行
使功能。他们还提出，由 NEDD8介导的二聚体
形式可能是所有基于Cullin的泛素连接酶活性的调
节机制。Chen等(2006)也证实了在对光形态建成
的抑制反应中 CSN对含有 CUL4的 E3- 连接酶
(CDD-CUL4-RBX1)的活性有影响。泛素降解系统
可以通过NEDD化与去NEDD化作用来调节植物
体的生长发育，而激素在生长发育过程中起到的
是信号分子作用。有研究结果显示，泛素降解系
统对激素的合成、激素的级联反应以及植物的抗
病机制有调控作用。Dreher和 Callis (2007)发现，
在生长素、赤霉素、脱落酸、乙烯、茉莉酸这
些激素的信号转导途径中，对上游信号蛋白质的
降解可以在转录水平对下游信号分子进行调控。
他们同时还证明，泛素降解系统可以通过调节激
素的合成、转运及感应对上游反应进行调控。以
上说明，CSN在植物生长发育过程中起到了分子
开关的作用，它对泛素降解系统适时的开启或关
闭的调控，是保证植物正常发育必不可少的手
段。
5 CSN的上游调控因子
泛素降解过程是一个很复杂的过程，CSN只
是泛素降解途径中重要的调节因子之一，它还受
另外一些调节因子的调控。比如 NodI，它是一
种存在于细胞质中与先天免疫反应有关的受体。
NodI激活胱天蛋白酶(caspase)凋亡途径，NodI通
过它的CARD结构域与CSN6相互作用，使CSN6
亚基降解从而影响CSN的活性，最终影响 caspase
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的级联放大途径(da Silva Correia等 2007)。又如
SUMO (small ubiquitin-related modifier)小分子，它
在结构上与泛素具有很高的相似性，在一些情况
下，SUMO可以与泛素竞争底物(Gill 2004)，也
可以像泛素一样结合底物并对其功能进行调节。
还有CAND1 (Cullin-associated and neddylation-dis-
sociated 1) (图 4) (Yogosawa等 1996；Feng等
2004)，即 TIP120A，一种针对于 TATA框结合
蛋白的相互作用因子(TATA binding protein inter-
acting protein)，专门与未被修饰的 Cullin结合。
二者结合后，将抑制 SKP1与 Cullin的结合。而
与此相反，当 SKP1或NEDD8与 Cullin结合后，
CAND1将从Cullin上脱落(Liu等2002)。和CSN一
样，CAND1的缺失将导致底物的积累，不能被
正常降解。这些结果都暗示 CAND1可能与 CSN
在促进泛素化降解方面具有相似的功能，特别是
体现在对Cullin类型E3-泛素连接酶功能的优化上
(Zheng等 2002)。Shen等(2005)也发现了一种
NEDD特异的蛋白酶(NEDD8-specific protease
NEDP1)，它特异性地识别NEDD8，并将其由前
体形式(preNEDD8)转变为成熟形式(mature form)。
除此之外，NEDP1还能介导NEDD与相关结合蛋
白的分离，如 p53、Cullin。以上这些事实都说
明在泛素化降解途径中有很多起调节作用的因子，
而 CSN只是其中重要的一种；其他调节因子又可
以通过 CSN对泛素化降解施加影响，并最终决定
泛素化降解途径的开启与关闭。
6 结语
自从 1994年 CSN在植物中得到确认后，这
一复合体的结构特性与功能就一直备受关注。我
们认为今后这一复合体结构的研究可以集中在以下
3 个方面。
(1) CSN亚基结构域与功能研究。这是其分
子结构与功能研究中的一个重要方面。如蛋白酶
体的“盖子”结构(proteasome lid)、CSN以及
翻译起始因子eIF3这3种复合物的共性之一是其亚
基都包含有MPN和 PCI结构域，可见 3种复合物
之间有密切联系。人们在较早的时候就注意到，
该复合体中各个亚基的重要性是有所不同的，其
中包含有MPN结构域的CSN5和CSN6显得尤为重
要。C S N 5 对于整个复合体而言具有相对独立
性，CSN5单个亚基的突变就能引起 CSN突变体
所有表型的出现(Dohmann等 2005)。而 CSN5和
CSN6中MPN结构域的缺失将使CSN失去最重要
的去NEDD化功能(Gusmaroli等2007)。至于MPN
是如何协助CSN发挥作用，MPN和PCI结构域之
间有何种关系，E3是否都与 CSN的功能有联系，
这些问题都有待解决。
(2) CSN亚基定位与动态组装研究。在酵母
细胞中，细胞质中的 20S核心亚基和 19S调节颗
粒(包括“基座”和“盖子”两部分)可相互独
立地进入细胞核，然后组装成 26S蛋白酶体(Isono
等 2007)。虽然有关 CSN的定位还没有报道，但
根据上文提到的 CSN与 19S“盖子”竞争性地与
26S蛋白酶体直接相互作用，并激活 26S蛋白酶
体，所以 CSN 在大型复合物中的组装、定位以
及功能发挥中所起的作用等问题也值得深入研
究。
(3) CSN新功能的发现。植物在大自然中生
存环境各不相同，如何维持其内稳态，既能保证
吸收足够的营养元素，又不致吸收过多而造成毒
害，是植物必须解决的问题。越来越多的研究结
果表明，泛素降解系统在其中发挥了重要的作
用。例如，Arnaud等(2006)对调节植物体内铁稳
态的铁蛋白进行了研究，发现当环境中铁离子过
量时，铁蛋白的抑制子被泛素化，通过 26S蛋白
酶体途径降解，使得铁蛋白螯合过量的铁离子。
相反，在缺铁条件下，印莉萍等(2004)运用 cDNA
芯片的方法，对水稻在应对缺铁胁迫环境时的特
异性转录本进行了研究。结果显示在缺铁处理
后，有 2类上调表达的基因具有重要的意义，它
们分别是与泛素降解途径相关的基因——Cullin和
CSN，以及与胞吞作用相关的基因。考虑到在植
物中胞吞作用是植物营养吸收的重要机制之一，
越来越多的研究成果也显示了胞吞作用与泛素降解
途径之间的密切联系(印莉萍等 200 4；Rot h等
1998)。除此之外，Scoccianti等(2006)对三价铬
对植物的毒害作用进行了初步的研究，并且认为
泛素化与铬胁迫之间可能存在某种关联。实验表
明，环境中三价铬过量，会对种子的生长发育以
及植株形态产生毒害。泛素化途径就是用来降解
金属离子胁迫下所产生的被损坏的以及异常的蛋白
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质，以保证植物体正常的生长发育。在这些过程
中，CSN和泛素降解途径的关系以及CSN的新功
能有待研究。
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