全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 9期 2015年 5月

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·专 论·
天然药物化学史话：维生素 B12
付 炎，李力更*，王于方，王 磊，史清文*
河北医科大学药学院 天然药物化学教研室，河北 石家庄 050017
摘 要：维生素 B12（vitamin B12，VB12）是一种水溶性维生素，对维持人体基本机能发挥着重要的作用。VB12发现于 20
世纪 40年代末，通过 X射线分析方法确定了其含咕啉配体的独特结构，随后科学家完成了 VB12的全合成。对 VB12的结构
确定和全合成战略等研究发展历史进行简要介绍，同时为科研人员在天然产物方面的研究工作提供一些思路。
关键词：维生素 B12；结构确定；全合成；咕啉配体；研究历史
中图分类号：R284 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)09 - 1259 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.09.001
Historical story on natural medicinal chemistry: vitamin B12
FU Yan, LI Li-geng, WANG Yu-fang, WANG Lei, SHI Qing-wen
Department of Natural Pharmacochemistry, College of Pharmaceutical Sciences, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China
Abstract: Vitamin B12, a water-soluble vitamin with a key role in maintaining normal function of the human body, was discovered in
the late 1940s. The unique structure with a corrin-ligand of vitamin B12 was elucidated by X-ray crystallography, while its total
synthesis was accomplished several years later. In this paper, the history of structural determination as well as the skeleton
construction strategies of the total synthesis of vitamin B12 has been described.
Key words: vitamin B12; structural determination; total synthesis; corrin-ligand; study history

维生素B12（vitamin B12，以下简称VB12）又称
钴胺素（cobalamin），是一种水溶性维生素，作为
一种结构独特的天然产物，对维持人体基本机能特
别是对于脑、肾上腺和神经以及DNA的合成和造
血功能发挥着重要的作用。植物和动物均不能自身
合成VB12，但是一些细菌和古细菌可以完成其生物
合成。乳制品、蛋、鱼、肉家禽和贝类是VB12 的
主要来源食物。VB12发现于 20 世纪 40 年代末，
1956年通过X射线分析方法，其含咕啉配体的独特
结构得到了确定。十几年后，科学家完成了VB12
的全合成。VB12的结构确定是利用X射线衍射法分
析复杂化合物立体结构的一个经典范例，VB12 的
全合成也被认为是有机合成史上的一座里程碑[1]。由
于对VB12研究的贡献，先后有 3 人获得诺贝尔化
学奖、1人获得生理学医学奖。本文在继重要天然
药物紫杉醇、银杏内酯、岩沙海葵毒素、河豚毒素、
奎宁的总结[2-6]之后通过对VB12的研究历史包括结
构确定、全合成等，以及生物活性做简要介绍，为
有关科研人员在天然产物研究方面的工作提供启
示，同时激发年轻科研工作者对天然产物化学研究
的兴趣。
1 VB12简介
VB12是一种含有 3 价金属钴（Co）原子的多
环系天然产物，是唯一含金属元素的维生素，也是

收稿日期：2015-02-27
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81072551，81202401）；河北省自然科学基金资助项目（08B032，C2010000489，H2013206211）；河
北医科大学教育科学研究重点课题资助项目（09zd-17，2012yb-40，2014yb-21）；教育部科学技术研究重点项目（212014）；第 54
批中国博士后科学基金面上项目（2013M540214）；第 46批留学回国人员科研启动基金资助项目（王磊）；河北省高等教育学会高
等教育科学研究课题资助项目（GJXH2013-141）
作者简介：付 炎（1986—），男，河北石家庄人，硕士，主要研究方向为天然产物中活性成分研究。Tel: (0311)86265634 E-mail: fuyan911@sina.com
*通信作者 李力更（1963—），男，河北唐山人，教授，主要从事天然产物中活性成分的研究。Tel: (0311)86265634 E-mail: liligeng@hebmu.edu.cn
史清文（1964—），男，河北沧州人，教授，博士生导师，主要从事天然产物中活性成分的研究。
Tel: (0311)86261270 86265634 E-mail: shiqingwen@hebmu.edu.cn
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 9期 2015年 5月

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8种维生素中结构最大、最为复杂、最为独特的一
种。VB12分子式为 CoC63H88O14N14P，相对分子质
量达 1 355.38，是一种深红色晶体，熔点高于 300
℃，溶于水、醇、乙酸和丙酮，不溶于三氯甲烷和
乙醚[7]。VB12主要存在于动物的肝脏、牛肉、猪肉、
蛋、牛奶等动物性食品中。VB12在人体内因结合的
基团不同，可有多种存在形式，如氰钴胺素
（cyanocobalamin）、羟钴胺素（hydroxocobalamine）、
甲钴胺素（mecobalamine）和 5′-脱氧腺苷钴胺素
（5′-deoxyadenosy lcobalamin），后两者是 VB12的活
性型，也是血液中存在的主要形式[8]。
VB12的发现和研究经历：1821 年，恶性贫血
（pernicious anaemia）首次得到描述。19 世纪 50
年代，英国医生 Addison描述了一种致死性恶性贫
血，这种疾病与患者的胃黏膜受损以及胃酸过少或
无胃酸有关。1926年美国科学家 Minot和 Murphy
发现恶性贫血病患者可通过食用肝脏来治愈的例
子。但究竟是动物肝脏中的哪种物质发挥了治疗作
用，这个问题引发了科学工作者极大的研究兴趣[9]。
1929年，美国科学家 Castle提出“内因子（intrinsic
factor）”和“外因子（extrinsic factor）”理论来解
释恶性贫血的发病机制，推断在动物肝脏中含有
能治疗恶性贫血的外因子，吸收肝脏活性成分时
需要一种胃黏膜上的“内因子（intrinsicfactor）”，
而恶性贫血患者则缺乏这种内因子[10]。研究证明
恶性贫血症的“内因子”是胃壁细胞分泌的一种
糖蛋白，是人体吸收利用 VB12的关键物质。1934
年，3位科学家 Whipple、Minot和 Murphy（图 1）
因为研究恶性贫血疾病过程中分离出“外因子”
并命名为 VB12 而获得了当年的诺贝尔医学和生
理学奖，但直到 1948年才分离得到 VB12纯品[11]。
此后 VB12在奶粉、浓缩牛肉汁及多种细菌的培养
液中相继被发现[12]。1956年，英国科学家 Hodgkin
确定了 VB12 的晶体结构。 1959 年，瑞典
Eschenmoser 研究小组首先开始尝试 VB12的全合
成。1960年，德国科学家从钴啉胺酸（cobyric acid）
合成了 VB12[13]。1961年，美国 Woodward研究小
组开始进行钴啉胺酸的全合成。1964年，Hodgkin
因确定 VB12 的晶体结构等获得当年的诺贝尔化
学奖。1965年，Woodward研究小组和 Eschenmoser
研究小组开始合作进行 VB12的全合成。1972年，
宣告完成钴啉胺酸的全合成。1976年，宣布完成
VB12的人工全合成。

George Hoyt Whipple George Richards Minot William Parry Murphy
图 1 发现 VB12的 3 位科学家
Fig. 1 Three scientists found VB12
2 VB12的结构确定
VB12被发现命名之后的数十年间，其化学结构
一直未得到确定，极大地限制了对 VB12的研究。英
国著名的结构化学家 Hodgkin（图 2）一生致力于
重要生理活性天然产物的结构研究，她在继完成
青霉素的晶体结构测定后，在 1956 年终于利用
X 射线衍射法测定了 5′-脱氧腺苷钴胺素的晶体
结构 [14-17]，即完成了 VB12 晶体结构的确定，从而
为实现 VB12的人工合成奠定了基础。Hodgkin教授
也因为在化合物结构研究方面的卓越成就荣获
1964年度诺贝尔化学奖，成为英国历史上第 1个获
得诺贝尔奖的女性科学家，也是国际上继居里夫人
（Madame Curie）母女二人后第 3位获得诺贝尔化学
奖的女性科学家。


图 2 Dorothy Mary Hodgkin 教授
Fig. 2 Prof. Dorothy Mary Hodgkin
Hodgkin 教授对中国有着深厚的感情，曾经 8
次访问中国。1972年，在日本京都举行的国际晶体
学大会上，Hodgkin 教授在大会上热情介绍中国科
学家的工作，首先向全世界宣告中国已经独立地分
析出胰岛素结构。1975年，她在英国《自然》杂志
上发表了一篇题为中国的胰岛素研究的文章。正是
Hodgkin 教授的肯定和热情推荐，使中国科学家在
当时那段几乎与外国隔绝的困难时期做出的成就获
得了国际同行应有的承认。Hodgkin 教授对中国科
学家于 1978 年正式加入晶体学的国际科研共同体
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也起到了重要作用，对我国晶体化学发展给予了不
遗余力的支持。
结构研究结果表明，VB12是一个奇特的含有钴
离子的类八面体天然化合物（图 3），主要由以下 3
个部分组成。首先，其中心 4个吡咯（parolee）以
4个 N原子与中心金属钴离子相连，形成了一个平
面咕啉环（corrin ring）；其次，5,6-二甲基苯并咪唑
（5,6-dmiethylbenzmi idazole，DMBI）以 N-7原子与
钴离子相连成为 VB12分子的低位配基，同时 DMBI
通过磷酸基团和氨丙醇（aminopropanol）相连，氨
丙醇则与吡咯环上的丙酸侧链通过共价键相连；此
外，腺苷（adenosyl group）或甲基（methyl group）
与钴离子相连组成 VB12分子的上位配基；此外，母
核中还有 9个不对称碳原子。咕啉环轴向上方的配
基不同，形成了不同类型的 VB12类物质。羟基与咕
啉 环 中 的 钴 离 子 相 连 形 成 羟 基 钴 胺
（ hydroxycobalamin），同样，脱氧腺苷（ 5′-
deoxyadenosyl）、甲基、氰基与钴离子相连分别生成
腺苷钴胺（deoxyadenosylcobalamin）、甲基钴胺
（methylcobalamin）和氰钴胺（cyanocobalamin）等。

N N
N N
NH2
O
Co
O
NH2
NH2
O
H2N
O
H
H2N
O
NH
O
O
PO
O
O
O
OH
N
N
CN
HO
NH2O

图 3 VB12 的化学结构
Fig. 3 Chemical structure of VB12
3 VB12的全合成研究
20 世纪 60 年代中期，美国著名有机化学家
Woodward（图 4）组织全球 14 个国家的 100 多位
化学家开始进行 VB12 这个复杂天然产物大分子的
化学全合成研究工作。
对于复杂化合物的全合成所采取的策略主要有
2 种，即线性合成（linear synthesis）和会聚合成
（convergent synthesis）。线性合成是指先合成一个核
心结构，然后由此核心结构逐渐扩大分子，最终完

图 4 Robert Burns Woodward 教授
Fig. 4 Prof. Robert Burns Woodward
成整体分子的合成；会聚合成是指先合成分子的若
干片段结构，然后再将这些片段“拼接”到一起从
而得到整体分子。但是在多数情况下，化学家们采
用的是会聚合成策略，因为这种合成策略更直观、
更高效而且结果令人满意。对于 VB12这样复杂的大
分子天然产物，Woodward采用了会聚合成策略，
即先合成 VB12分子的若干片段，然后再将这些片段
“拼接”到一起，从而最终完成全合成（图 5，结构
5-1中波折线示意分子断裂部位）。
全合成 VB12 最重要的就是完成核心结构咕啉
核（corrin nucleus）即钴啉胺酸（cobyric acid，5-2）
的全合成。钴啉胺酸（5-2）又可以通过含有氰基
（CN）和溴原子（Br）的片段（5-3）和含有环状硫
代酰胺的片段（5-4）通过会聚反应合成。经过协商，
美国哈佛大学（Harvard University）的 Woodward
研究团队与瑞士联邦理工学院（Swiss Federal
Institute of Technology，ETH）的 Eschenmoser研究
团队商定共同合作进行 VB12的全合成研究（图 6）。
Woodward 团队负责片段（5-3）的合成研究，
Eschenmoser 团队负责片段（5-4）的合成研究。
Woodward最终以起始物 (−)-樟脑 [(−)-camphor，
5-5]和 2,3-二甲基-6-甲氧基吲哚（2,3-dimethyl-6-
methoxylindole，5-6）为起始物完成了 cyanobromide
（5-3）的全合成。Eschenmoser以丁二烯（butadiene，
5-7）和 3-甲基-4-羰基-戊-2-烯酸（3-methyl-4-oxo-
penta-2-enoic acid，5-8）为起始物完成了 thiodextrolin
（5-4）的全合成。最后，又完成了这 2 个片段的会
聚合成以及尾链的合成。瑞士联邦理工学院和哈佛
大学分别于 1960年和 1961年启动 VB12合成工作，
经过近 11 年的艰苦工作，先后有来自 9 个国家的
110多名研究人员参与研究，完成 1 100余个独立的
化学反应，终于在 1972年宣布完成了 VB12的全合
成 [1,18-20]。在此特别推荐一篇文章 Woodward’s
synthesis of vitamin B12[1]，此文从分子结构角度解析
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N N
N N
NH2
O
Co
O
NH2
NH2
O
H2N
O
H
H2N
O
NH
O
O
PO
O
O
O
OH
N
N
CN
HO
NH2O
N N
N N
NH2
O
Co
O
NH2
NH2
O
H2N
O
H
H2N
O
OH
O
CN
NH2O
CN
5-1 5-2
NH
O
N
N
HN
OCH3
O
Br
O
OCH3
OCH3
O
H3CO
O
H
H3CO
O
NC
5-3 5-4
S
O
O
O
5-5
NH
OCH3
5-6 5-7
O
OH
O
5-8
图 5 Woodward 全合成路线示意图
Fig. 5 Woodward’s total synthesis route

图 6 Albert Eschenmoser 教授 (左) 与 Robert Burns
Woodward (右) 教授讨论合成工作
Fig. 6 Discussion on synthesis by Prof. Albert Eschenmoser
(left) and Prof. Robert Burns Woodward (right)
了Woodward全合成 VB12的思路，浅显易懂。
在 Woodward教授耀眼的学术光辉之下，
Eschenmoser 教授的成就似乎被人们忽视了，
Eschenmoser 教授在有机化学合成方法学、结构解
析学、天然产物合成、天然产物分子化学起源等诸
多领域都有杰出的贡献，如 1967 年提出了
Eschenmoser断裂反应（Eschenmoser fragmentation，
又称碎片化反应）、Eschenmoser sulfide contraction、
Eschenmoser盐（Eschenmoser salt，N,N-二甲基亚甲
基碘化铵）等 [21]。国际化学界著名期刊德国的
Angewandte Chemie 曾经特邀 Eschenmoser 教授以
独立作者身份发表了 2篇有关 VB12的文章[22-23]，特
别是在他 86岁高龄时（2011年）发表的长达 61页
的论文[23]从生物有机化学的角度对生物在漫长的
自然进化中构建出复杂而繁多的天然产物分子与生
理活性生物功能的关联、化学性质与生物性质的关
联及其对生命起源的意义进行了比较全面的探讨。
VB12全合成的成功，代表了当时对复杂天然产
物全合成的最高水平，给了天然产物全合成工作者
以极大的鼓舞，即使现在看仍然是有机合成史上最
伟大的成就之一。在合成 VB12过程中，Woodward
与其合作者不但发现和应用了新的化学反应方法如
Woodward-Eschenmoser 环化反应（ Woodward-
Eschenmoser cyclization），而且在实验中多次应用环
加成反应（ cycloaddition reaction），即著名的
Diels-Alder反应。除了成功完成 VB12全合成的伟大
成就外，在全合成 VB12过程中，Woodward与其学
生 Hoffmann 还偶然发现在 [4＋2] 环合反应中光
或热条件下可以引发不同的立体化学反应、得到不
同的立体构型产物，通过对这些反应规律的更深入
研究和总结最终诞生了有机化学理论中非常著名和
重要的“轨道对称守恒定律”（The conservation of
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orbital symmetry），又称 Woodward-Hoffmann 规则
（Woodward-Hoffmann rules）[24-25]。
经过 20余年的漫长研究，科学家们终于在 1993
年完整地阐明了 VB12 的生物合成途径[26-27]。现在
VB12 的工业化生产也主要是通过微生物发酵实现
的。由于脱氮假单胞杆菌Pseudomonas denitrificans、
费氏丙酸杆菌 Propionibacerium freudenteichii 和谢
氏丙酸杆菌 Propionibacerium shermanii具备较快的
菌体生长速度和较高的 VB12 生产能力成为工业化
生产常用的菌株[28]，使得能够在发酵过程中通过代
谢调控及高产菌株的选育来提高 VB12的产量。据文
献报道，目前全世界主要 4家公司生产的 VB12年产
量超过 35 t。
4 VB12的生理活性及应用前景
VB12与人的健康息息相关，人体缺乏 VB12不
仅会导致贫血，还会引起心脏病、神经紊乱、生育
与出生缺陷以及癌症等[29]。因此，作为维持人体正
常代谢和机能的一种不可缺少的微量营养素，VB12
受到了人们越来越多的关注。
临床试验证明，VB12缺乏的症状广泛存在于糖
尿病（diabetes mellitus）患者中，Kibirige等[30]发表
的综述对有关于糖尿病患者 VB12 缺乏的机制和
VB12生理作用的研究结果进行了较为详细的总结。
近年研究表明，VB12和叶酸（folate）在维持细胞核
与线粒体基因完整方面发挥着重要功能[31]。还有研
究说明，阿尔茨海默病（Alzhermer disease）患者血
浆中VB12和叶酸的量低于正常水平，通过补充VB12
和叶酸也能够使认知功能得到改善[32]。
5 结语
VB12的应用、结构鉴定、全合成以及因此建立
的轨道对称守恒定律，无论在人类发展史上还是在
科学研究史上，都是一笔无法抹去的辉煌记录。例
如仅仅与 VB12 紧密相关的研究工作者就获得过 4
次诺贝尔奖，这很可能是与单个天然产物相关获奖
次数最多的一个天然产物。
近年来，对 VB12的生物合成机制研究又取得了
新的突破[33]。VB12是已知最大的非聚合天然产物之
一，是唯一全由微生物合成的一种维生素。尽管进
行了多年研究，但科学家长期以来对 VB12的部分生
物合成途径和方式仍然不是很了解，但是在 2007
年，研究人员终于揭示了其生物合成中的最后一个
未知步骤：发现一种被命名为 BluB的物质在 VB12
的生物合成中发挥作用。BluB 的 X 射线晶体结构
已被确定，其是一种酶，利用氧分子来分解黄素（四
羟酮醇）单核苷酸共因子形成 VB12的低配体，这是
一例不寻常的由一种共因子在酶催化下被破坏来合
成另一种共因子的生物合成反应。
自然界的生物在其漫长的进化过程中合成了许
许多多结构复杂、新颖的次生代谢产物，这些天然
次生代谢产物结构的多样性不但极大丰富了分子数
据库，同时开阔了科学家的眼界，不仅为合成化学
家不断提供了新的挑战，也为分子生物学家提供了
探索生物体微观世界的分子探针和工具，极大地促
使化学和生命科学不断向前发展。大自然天斧神工
造就的化合物具有独特而新颖的结构，远远超出了
科学家的想象力，同时为有机合成化学家不断地提
供了绝妙模板和新的挑战，也为有机化学学科的发
展提供了最直接的推动力[34-35]。
此文为作者所编写《天然药物化学史话系列》
其中之一（特别说明：本文内容综合参考于各种来
源文献）。
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