全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 12 期 2014 年 6 月

·1791·
马钱子碱镇痛研究进展
唐 敏 1，伍冠一 2，朱 婵 2，唐宗湘 2*
1. 吉首大学生物资源与环境科学学院，湖南 吉首 416000
2. 南京中医药大学基础医学院，江苏 南京 210023
摘 要：马钱子是传统的镇痛中药之一，特别是对风湿骨痛、肌肉损伤疼痛的疗效明显。马钱子碱是马钱子镇痛的有效成分。
从马钱子的生物碱类成分、镇痛作用机制、药效动力学、马钱子碱新型镇痛制剂 4 个方面介绍了马钱子碱的研究进展，以利
于马钱子碱在镇痛研究中的应用，为相关临床医生和科研提供参考。
关键词：马钱子；马钱子碱；生物碱；镇痛机制；中枢镇痛
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)12 - 1791 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.12.027
Research progress on analgesic properties of brucine
TANG Min1, WU Guan-yi2, ZHU Chan2, TANG Zong-xiang2
1. College of Biology and Environmental Sciences, Jishou University, Jishou 416000, China
2. College of Basic Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China
Key words: Strychnos nux-vomica L.; brucine; alkaloids; analgesic mechanism; central analgesia

马 钱 子 为 马 钱 科 植 物 马 钱 子 Strychnos
nux-vomica L. 的干燥成熟种子。马钱子中生物碱类
成分丰富，质量分数 1.5%～5%，主要为士的宁
（strychnine，又名番木鳖碱），其次是马钱子碱
（brucine，又名布鲁生），还有依卡金（icajine）、马
钱子碱氮氧化物（ brucine-N-oxide ）、诺法生
（novacine）、β-可鲁勃林（β-colubrine）等多种其他
微量生物碱。马钱子碱是一种弱碱性的吲哚类生物
碱，分子式为 C23H26N2O4，相对分子质量 394，白
色结晶粉末，味极苦，微溶于水，可溶于乙醚、氯
仿、乙醇、甲醇等有机溶剂，其量大约占马钱子总
生物碱的 30%～40%[1]。研究表明，马钱子镇痛作
用的有效成分主要是马钱子碱，从其发现距今约
200 年历史。而士的宁为马钱子的毒性成分，其致
毒的机制是作用于脊髓，兴奋脊髓的反射功能，引
起感觉器官敏感，调节大脑皮层兴奋和抑制过程，
提高横纹肌、平滑肌和心肌的张力，导致强直性惊
厥，最后因呼吸麻痹而致死[2]。马钱子虽有大毒，
但在临床上应用于镇痛经久不衰，说明其具有显著
的疗效，可谓“毒药猛剂善起沉疴”。
目前，基于马钱子碱的镇痛作用，高效马钱子
碱镇痛复方制剂及其新型镇痛药物的安全开发成为
近年来临床研究的热点。本文从马钱子生物碱类成
分、镇痛作用机制、药效动力学、新型镇痛制剂 4
个方面综述了马钱子碱近年来的研究进展。
1 马钱子的生物碱类成分
马钱子中含有丰富的生物碱类成分，可能与其
具有多种药理作用有关，如镇痛、免疫调节、抗肿
瘤和抗心律失常等[3]。最早，杨秀伟等[4]从生品马
钱子中分离到 13 种生物碱，经鉴定分别为士的宁、
伪士的宁（pseudostrychnine）、士的宁氮氧化物
（strychnine-N-oxide）、β-可鲁勃林、马钱子碱氮氧
化 物 、 马 钱 子 碱 、 异 士 的 宁 氮 氧 化 物
（isostrychnine-N-oxide）、异士的宁（isostrychnine）、
异马钱子碱（isobrucine）、异马钱子碱氮氧化物
（isobrucine-N-oxide）、诺法生、依卡金、马钱子次
碱（vomicine）。蔡宝昌等[5]对马钱子生品和炮制品
的生物碱成分进行了系统研究，发现马钱子生品中

收稿日期：2013-08-17
基金项目：国家自然科学基金资助项目（31271181）；江苏省自然科学基金项目（BK201181）；海外及港澳学者合作基金（31328012）；江苏省
“青蓝工程”和江苏高校优势学科建设工程项目资助
作者简介：唐 敏（1989—），男，硕士研究生。
*通信作者 唐宗湘，教授，博士生导师，研究方向为痛和痒形成机制及中医药镇痛止痒。Tel: (025)85811802 E-mail: zongxiangtang1@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 12 期 2014 年 6 月

·1792·
的总生物碱有 12 个成分，分别是士的宁、伪士的宁、
16-羟基-α-可鲁勃林（16-hydroxy-α-colubrine）、士的
宁氮氧化物、β-可鲁勃林、马钱子碱氮氧化物、伪马
钱子碱、马钱子碱、异士的宁、诺法生、依卡金、
马钱子次碱。马钱子经炮制后，成分发生变化，产
生 4 个新生物碱类成分，分别是 2-羟基-3-甲氧基士
的宁（2-hydroxy-3-methoxy-strychnine）、异士的宁氮
氧化物、异马钱子碱和异马钱子碱氮氧化物；并采
用 13C-NMR 法结合 1H-NMR 谱、质谱、紫外光谱和
红外光谱分析了这 16 个生物碱的化学结构，发现这
些生物碱的 13C-NMR 化学位移呈现一定的规律性。
孙丽荣等[6]研究了油炸马钱子中生物碱类，分离到
10 种成分。经波谱法鉴定分别为士的宁、士的宁氮
氧化物、马钱子碱氮氧化物、马钱子碱、异士的宁
氮氧化物、异士的宁、异马钱子碱、异马钱子碱氮
氧化物、诺法生、依卡金。潘扬等[7]从经朱红栓菌
Trametes cinnabarina (Jacq.: Fr.) Fr. 固体发酵的马钱
子发酵产物（发酵品）中分离到 10 个生物碱成分，
分别是士的宁、伪士的宁、16-甲氧基士的宁
（16-methoxy-strychnine）、士的宁氮氧化物、马钱子
碱氮氧化物、马钱子碱、马钱子次碱、士的宁氯甲
氯化物（strychnine chloromethochloride）、马钱子碱
氯甲氯化物（brucine chloromethochloride）和喜树次
碱（venoterpine）；发现马钱子发酵品的大部分化学
成分仍然是吲哚类生物碱，其中仅有喜树次碱是单
萜吡啶生物碱，为首次从该种植物中分离得到。与
生品相比，化合物 16-甲氧基士的宁、士的宁氮氧化
物、马钱子碱氮氧化物和喜树次碱可能为发酵品新
增成分，说明这些生物碱成分可能与马钱子发酵“去
毒存效”的原理相关。
由此可以看出，马钱子中的生物碱类成分很多，
有潜在药用价值。就目前的研究成果而言，与马钱
子相关的生物碱类化合物主要有 17 种，分离自马钱
子生品、炮制品和发酵品。它们的化学结构相似，
个别基团有差异，大体上可以分为 3 类，如图 1 所
示。马钱子经炮制或发酵之后，其生物碱的量和成
分都会发生变化，这也为马钱子的“去毒存效”，甚
至是“去毒增效”提供了理论依据。采用不同的分
离方法得到的生物碱类成分也不同，马钱子中是否
还存在未被发现的其他生物碱类成分，这有待于更
深入地研究。文献报道马钱子镇痛功效主要是由马
钱子碱发挥作用，其他生物碱类成分是否具有镇痛
作用报道极少。
2 马钱子碱的镇痛作用机制
早在《本草纲目》、《得配本草》等书中已有记
载：中药马钱子具有散结消肿、止痛的功效，并可
开通经络、透达关节、止痛力强。朱丽娜等[8-9]研究
发现马钱子碱具有明显的镇痛作用，马钱子碱和可
乐定合用不产生身体依赖性。而马钱子中的另一种
主要生物碱士的宁镇痛作用很弱，且毒性较强，提
示在镇痛方面应用马钱子碱比应用马钱子更为有
利。关于马钱子碱的镇痛作用机制研究较少。李明
华等[10]采用常规微电极技术同步记录收缩力的方
法研究了马钱子碱对豚鼠心脏乳头肌动作电位
（Ap）和收缩力（Fc）的影响，发现马钱子碱具有
阻断心肌 Na+、K+、Ca2+通道的作用。随后，他又
采用全细胞电压钳技术研究了马钱子碱对大鼠海马
神经元 Na+通道的影响。研究结果表明：马钱子碱
可以迅速可逆地阻断大鼠海马 CA1 锥体神经元上
的电压门控钠通道（voltage-gated sodium channels），
以剂量依赖性的方式抑制钠电流[11]。电压门控 Na+
通道是初级感觉神经元电活动的重要参与者，根据
Waxman 等[12]报道，痛觉伤害性信息的传入与背根
神经节神经元上特异性电压门控 Na+通道的功能调
节和表达分布直接相关。因为 Na+通道参与了疼痛
信息的产生和传导过程，因此她推断马钱子碱对大
鼠海马 CA1 神经元电压门控 Na+通道电流的阻断可
能是其镇痛的机制之一。Yin 等[13]在角叉菜胶致足
肿胀实验研究中发现马钱子碱 30 mg/kg 实验组小
鼠的足肿胀部位的前列腺素 E2（PGE2）的量相比
空白对照组显著减少（P＜0.05）。Jaber 等[14]报道
马钱子碱对炎性疼痛的抑制作用与前列腺素（PGs）
的合成受到抑制密切相关。因此认为马钱子碱的镇
痛抗炎作用机制可能与抑制 PGE2 的合成有关。张
娟等[15]采用阿片受体拮抗剂、结合标记放射性配体
法研究了马钱子碱中枢镇痛作用及其与阿片受体的
关系。实验表明，马钱子碱镇痛作用呈剂量依赖性，
阿片受体拮抗剂纳络酮能完全拮抗吗啡的镇痛作用
（P＜0.01），但不能拮抗马钱子碱的镇痛作用。马钱
子碱置换放射性标记配体 3H-二氢吗啡（3H-DHM，
阿片 μ 受体激动剂）的 IC50 值大于 0.1 mmol/L，马
钱子碱和阿片受体无亲和力。说明马钱子碱有剂量
依赖性中枢镇痛作用，其镇痛作用可能与阿片受体
无关。随后，张娟等[16]又探讨了马钱子碱的外周镇
痛作用及其镇痛机制。采用福尔马林实验和热板法
实验，用各种工具药测定马钱子碱和各受体的作用。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 12 期 2014 年 6 月

·1793·
N
R1
R2
O O
X
N
H
H
O O
N
士的宁 伪士的宁
士的宁氮氧化物 2-羟基-3-甲氧基士的宁 16-羟基-α-可鲁勃林 β-可鲁勃林
马钱子碱氮氧化物 伪马钱子碱 马钱子碱
16-甲氧基士的宁
H
H
H
H
H
H
H
H
I
H
N
H
H
O O
N
OH
H
H
HH N
H
H
O O
N
OCH3
H
H
HH
N
H
H
O O
N-O
H
H
H
HH
N
HO
H3CO
O O
N
H
H
H
HH N
H3CO
H
O O
N
H
H
H
HH
N
H3CO
H3CO
O O
N-O
H
H
H
HH N
H3CO
H3CO
O O
N
OH
H
H
HH N
H3CO
H3CO
O O
N
H
H
H
HH
R3
N
H
H3CO
O O
N
OH
H
H
HH
母核


N
R1
R2
O
OH
X
N
H
H
O
OH
N-O
异士的宁 异马钱子碱
异马钱子碱氮氧化物
异士的宁氮氧化物
H
HH
N
H3CO
H3CO
O
OH
N
H
HH
N
H
H
O
OH
N
H
HH
N
H3CO
H3CO
O
OH
N-O
H
HH
II
H
HH
母核

N
R1
R2
O O
O N-Me
R3
诺法生 伊卡金 马钱子次碱
III
N
H3CO
H3CO
O O
O N-Me
H
H
H
H H
N
H
H
O O
O N-Me
H
H
H
H H
N
H
H
O O
O N-Me
OH
H
H
H H
HH
H
H
母核
图 1 马钱子中的生物碱类成分
Fig. 1 Alkaloids in S. nux-vomica
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 12 期 2014 年 6 月

·1794·
并用 L-精氨酸和硝基左旋精氨酸甲酯（L-NAME）
分别作为 NO 的供体和抑制剂，研究了马钱子碱的
镇痛作用和 NO 的关系。研究结果表明，胆碱能 M
受体拮抗剂阿托品和阿片受体拮抗剂纳络酮不能拮
抗马钱子碱的镇痛作用，但肾上腺素能 α 受体拮抗
剂哌唑嗪和育亨宾可使马钱子碱的镇痛作用显著减
弱（P＜0.01），L-精氨酸能拮抗 L-NAME 和马钱子
碱的镇痛作用。有研究表明 NO 参与了外周疼痛的
产生[17]。马钱子碱的镇痛作用可能和肾上腺素能
受体、L-精氨酸-NO 通路有关，而和 M 受体、阿
片受体无关。但是其镇痛作用是否通过作用于肾上
腺素能受体而引起 NO 的释放减少来发挥作用尚
未清楚。
关于马钱子碱镇痛机制的深入研究非常少。已
经报道的可能镇痛机制：阻断电压门控 Na+通道、
抑制 PGE2 的合成、作用于肾上腺素能受体与 L-精
氨酸-NO 通路。它们之间是否存在关联，还是通过
其他的生物化学机制来发挥镇痛效应？是否存在马
钱子碱的特异性靶受体？这些问题还有待于进一步
深入研究。
3 马钱子碱镇痛的药效动力学
药效动力学（pharmacodynamics）主要研究药物
在作用部位的浓度与其在体内产生效应之间的平衡
关系，揭示药物的时间-浓度-效应关系的特征，因此
对马钱子碱展开药效动力学研究对于开发临床镇痛
治疗药物具有重要意义。朱建伟等[18]用热板法研究
了小鼠 ip马钱子碱的药效强度和药效动力学过程。
实验表明，马钱子碱 ip 具有显著的剂量正相关镇痛
作用。其药效的消除呈一级动力学过程并符合二房
室开放模型。其消除相速率常数（β）为 0.004 98
min−1，半衰期（t1/2β）为 2.32 h；其分布相速率常数
（α）为 0.052 01 min−1，t1/2α为 13.33 min，药效曲线
下面积（AUC）为 17 101.2 mg·h/L，其药效持续时
间（Tc）约为 8 h。说明马钱子碱的药效强度较高，维
持时间较长。陈军等[19]以 HPLC 法测定小鼠血浆中
马钱子碱质量浓度的方法研究了马钱子碱 iv 后在小
鼠体内的药效动力学过程。发现马钱子碱 iv 和经皮
给药后的药物浓度-时间曲线均符合二室模型；体内
平均滞留时间（MRT）是 iv 实验组的 8 倍，提示经
皮给药途径能显著地延长马钱子碱在体内的时间，
可能有利于马钱子碱的减毒增效。王绚等[20]以凝胶
剂为载体，以 HPLC 法对比研究了马钱子碱、马钱
子总生物碱和优化马钱子总生物碱凝胶剂经皮给药
后在小鼠体内的药动学过程。结果表明，经皮给药
后马钱子生物碱以上 3 种凝胶剂在小鼠体内的药动
学行为均符合二室模型。优化马钱子总生物碱凝胶
剂中的马钱子碱吸收最强，生物利用度（AUC0→t）
是马钱子碱凝胶剂的 1.74 倍，是马钱子总生物碱凝
胶剂的 1.89 倍，其他药动学参数无显著差异。
以上研究结果说明，马钱子碱镇痛的药效强度较
高，不同的给药方式在动物体内发生药效动力学过程
有差异，对马钱子碱进行优化后制成凝胶剂引起的药
效动力学过程也不同。但以上研究仅是在实验小鼠和
大鼠身上完成的，笔者认为建立检测灵敏度高、专属
性好的药效动力学研究方法，加强马钱子碱在各种实
验动物体内的药效动力学研究，积累丰富的数据，可
以为改善处方、减毒增效等进一步研究及设计合理的
给药方案奠定基础和提供实验依据。
4 马钱子碱的新型镇痛制剂
马钱子碱是马钱子镇痛作用的主要药效成分，
同时也是毒性成分，治疗剂量接近致死剂量，目前
临床上尚未应用其单一制剂。马钱子复方制剂虽然
在临床上已广泛用于疼痛治疗，但也存在作用机制
不清楚、反应慢、有毒副反应等问题，使用受到限
制。因此，研制低毒高效、易被吸收、药物组织靶
向性强和缓释效果好的新型镇痛剂成为马钱子镇痛
应用研究的关键。关于马钱子碱新型镇痛剂的研究
并不多。简江波等[21]用薄膜-超声法制备了分散稳定
性良好的纳米马钱子碱脂质体，采用小鼠耳肿胀法
和冰醋酸扭体法对比研究了马钱子碱和纳米马钱子
碱脂质体的局部镇痛抗炎作用。实验结果表明，纳
米马钱子碱脂质体对炎症和疼痛均有明显的抑制作
用，优于马钱子碱（P＜0.01）。说明马钱子碱经纳
米脂质体化后可以显著提高皮肤外用马钱子碱的镇
痛抗炎效果，纳米脂质体可以作为马钱子碱皮肤外
用制剂的良好载体。刘亮镜等[22]则利用药用真菌朱
红栓菌对马钱子进行固态发酵炮制得到马钱子菌质
（SSFS），以马钱子生品（SSRM）为对照，采用急
性毒性实验法和醋酸扭体法、巴豆油致鼠耳肿胀
法，对比研究了 SSFS 和 SSRM 的镇痛、抗炎作用
和减毒增效作用。实验结果表明，SSFS 的 LD50相
比 SSRM 的 LD50 提高 29.7%，马钱子经朱红栓菌发
酵后毒性明显降低；与模型组相比，SSFS 组和
SSRM 组均有不同程度的镇痛和抗炎作用（P＜0.05、
0.01），但是 SSFS 与 SSRM 的镇痛、抗炎作用并无
显著差异。说明 SSFS 保持了原有的镇痛抗炎作用。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 12 期 2014 年 6 月

·1795·
该研究提示利用发酵手段可达到对马钱子“去毒”
与“存效”并重的目的。而 Yin 等[13]的研究发现，
氧化氮马钱子碱对由福尔马林引起的第 2 相疼痛的
镇痛作用比马钱子碱更强，提示氧化氮马钱子碱有
较好的治疗炎性疼痛的作用。氧化氮马钱子碱和马
钱子碱的化学结构虽然极相似，但在镇痛方面可能
存在不同的作用机制。
5 展望
马钱子碱具有显著的外周和中枢神经镇痛作
用，但同时因为存在较强的毒性，限制了马钱子碱的
广泛应用。关于马钱子碱的镇痛作用机制仍然不是很
清楚，缺乏深入研究。但目前的研究证据表明马钱子
碱的外周和中枢镇痛作用的机制可能不同。因此，加
大对马钱子碱的镇痛作用的细胞和分子机制研究、药
效动力学研究可为马钱子碱镇痛药物的开发提供重
要的指导和依据。马钱子碱显著的镇痛作用已经引起
了许多学者和医生的兴趣，相信随着对马钱子碱的深
入研究，马钱子碱的镇痛机制将被进一步阐明，马钱
子碱镇痛药物的研究具有广阔前景。
参考文献
[1] 徐金华, 陈 军, 蔡宝昌. 马钱子碱的研究进展 [J].
中国新药杂志, 2009, 18(3): 213-216.
[2] Pesce M E, Acevedo X, Bustamantel D, et al.
Progesterone and testosterone modulate the convulsant
actions of pentylenetetrazol and strychnine in mice [J].
Pharmacol Toxicol, 2000, 87(3): 116-119.
[3] 魏 宁, 张松伟. 马钱子的研究进展 [J]. 航空军医,
2004, 32(3): 131-133.
[4] 杨秀伟, 严仲铠, 蔡宝昌. 马钱子生物碱成分的研究
[J]. 中国中药杂志, 1993, 18(12): 739-740.
[5] 蔡宝昌, 吴 皓, 杨秀伟, 等. 马钱子中 16个生物碱类
化合物 13CNMR 谱的数据分析 [J]. 药学学报, 1994,
29(1): 44-48.
[6] 孙丽荣, 袁春华, 李晓文, 等. 油炸马钱子的生物碱成
分研究 [J]. 红河学院学报, 2011, 9(4): 5-8.
[7] 潘 扬, 张 弦, 刘亮镜, 等. 马钱子发酵品中生物碱
化学成分研究 [J]. 中草药, 2012, 43(3): 452-457.
[8] 朱燕娜, 鲍梦周, 曹永舒, 等. 马钱子碱和士的宁镇痛
作用的初步探讨 [J]. 河南医科大学学报, 1989, 24(4):
288-292.
[9] 朱燕娜, 鲍梦周, 贾 磊, 等. 马钱子碱和可乐定合用
对小鼠镇痛作用及耐受性和身体依赖性探讨 [J]. 河南
医学研究, 1993, 2(2): 108-110.
[10] 李明华, 赵德华, 张贵卿. 马钱子碱对豚鼠心脏乳头肌
动作电位的影响 [J]. 中国药理学通报, 1997, 13(2):
63-65.
[11] 李明华, 张 艳, 刘巨源. 马钱子碱对大鼠海马神经元
钠通道的影响 [J]. 新乡医学院学报 , 2003, 20(6):
389-392.
[12] Waxman S G, Dib-Hajj S, Cummins T R, et al. Sodium
channels and pain [J]. PNAS, 1999, 96(14): 7635-7639.
[13] Yin W, Wang T S, Yin F Z, et al. Analgesic and
anti-inflammatory properties of brucine and brucine
N-oxide extracted from seeds of Strychnosnux-vomica [J].
J Ethnopharmacol, 2003, 88(2/3): 205-214.
[14] Jaber S M, Rafatullah S, Ahmed M G, et al.
Pharmacological studies of Rhus retinorrhaea [J]. Int J
Pharm, 1995, 33(3): 242-246.
[15] 张 娟, 肖鲁伟, 戴体俊, 等. 马钱子碱中枢镇痛作用
的研究 [J]. 中国中医药科技, 2009, 16(1): 34-35.
[16] 张 娟, 肖鲁伟, 戴体俊, 等. 马钱子碱的镇痛作用及
其作用机制的探讨 [J]. 中国中医药科技, 2009, 16(5):
374-375.
[17] Holthusen H, Arndt J O. Nitricoxide evokes pain in
humans on intracutaneous injection [J]. Neurosci Lett,
1994, 165(1/2): 71-74.
[18] 朱建伟, 武继彪, 李成韶, 等. 马钱子碱镇痛作用及其
药效动力学研究 [J]. 中国中医药科技, 2005, 12(3):
166-167.
[19] 陈 军, 王立杰, 蔡宝昌, 等. 马钱子碱经皮给药后在
小鼠体内的药动学研究 [J]. 中草药 , 2010, 41(8):
1350-1352.
[20] 王 绚, 陈 军, 屈艳格, 等. 马钱子生物碱类成分经
皮给药后在小鼠体内的药动学研究 [J]. 中草药, 2011,
42(12): 2484-2488.
[21] 简江波, 袁 媛, 杨柏灿, 等. 皮肤外用纳米马钱子碱
脂质体的镇痛抗炎作用 [J]. 中成药 , 2006, 28(12):
1778-1781.
[22] 刘亮镜, 曹 亮, 蒋亚平, 等. 马钱子经朱红栓菌发酵
前后毒性及镇痛、抗炎作用的实验研究 [J]. 南京中医
药大学学报, 2009, 25(3): 205-208.