全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 9 期 2014 年 5 月

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• 药剂与工艺 •
Box-Behnken 试验设计法优化宝泻灵凝胶膏剂处方及其体外透皮特性研究
林媛媛 1，刘 静 1，王冬梅 1，徐月红 1*，武孔媛 2，刘小龙 3，黄 庆 3
1. 中山大学药学院，广东 广州 510006
2. 广东华南新药创制中心，广东 广州 510663
3. 佛山拜澳生物科技有限公司，广东 佛山 510100
摘 要：目的 运用 Box-Behnken 试验设计法优化宝泻灵凝胶膏剂的处方并研究其体外透皮吸收行为。方法 以凝胶膏剂
初黏力、均匀性、涂展性、稠度、皮肤追随性、反复揭贴性与残留等多个指标的综合评分为响应值，采用 Box-Behnken 试
验设计法，对聚丙烯酸钠 NP 800、甘羟铝、填充剂的用量进行优化，确定最佳处方组合并进行验证试验；采用改良的 Franz
扩散池，通过体外透皮试验，用 HPLC 法同时测定最佳处方中桂皮醛、丁香酚、吴茱萸碱和吴茱萸次碱的体外透皮渗透量。
结果 优选出宝泻灵凝胶膏剂最佳配方为聚丙烯酸钠 NP 800-甘羟铝-填充剂（0.82∶0.02∶1.56），填充剂和交联剂甘羟铝的
用量是最主要影响因素，体外透皮行为符合零级动力学过程。结论 优选的宝泻灵凝胶膏剂膏体均匀，稠度适宜，易涂布，
黏着性及透皮效果好，可为宝泻灵的新制剂开发提供基础。
关键词：宝泻灵提取物；凝胶膏剂；Box-Behnken 试验设计；响应面法；透皮吸收
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)09 - 1238 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.09.008
Optimization for prescription of Baoxieling Hydrogel Patch using Box-Behnken
test design and research on its transdermal permeability in vitro
LIN Yuan-yuan1, LIU Jing1, WANG Dong-mei1, XU Yue-hong1, WU Kong-yuan2, LIU Xiao-long3, HUANG Qing3
1. School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China
2. The South China Center for Innovative Pharmaceuticals, Guangzhou 510663, China
3. Foshan Biours Biotechnology Co., Ltd., Foshan 510100, China
Abstract: Objective To optimize the prescription of Baoxieling Hydrogel Patch (BHP) using Box-Behnken test design and to
investigate its transdermal absorption properties in vitro. Methods Taking the comprehensive scores of the early adhesion, uniformity,
ductility, consistence, skin adhesive ability, repeated exposing paste, and residue as response values, Box-Behnken test design was used
to optimize the amounts of sodium polyacrylate NP 800, aluminum glycinate, and fillers, and to validate the optimal formulation. The
percutaneous permeation of cinnamaldehyde, eugenol, evodiamine, and rutaecarpine in the optimal formulation was studied by in vitro
transdermal delivery experiment with Franz diffusion cells and their contents were determined by HPLC. Results The optimal ratio
of the prescription was as follows: sodium polyacrylate NP 800-aluminum glycinate-fillers (0.82∶0.02∶1.56). The foremost factors
were fillers and aluminum glycinate. Its transdermal absorption met zero order dynamic process. Conclusion The optimal
prescription has uniform paste, suitable consistence, easy ductility, moderate adhesion, and perfect transdermal effect. It could provide
the foundation for the development of new prescription of Baoxieling.
Key words: Baoxieling extract; hydrogel patch; Box-Behnken test design; response surface methodology; transdermal absorption


收稿日期：2014-01-19
基金项目：广东省重大科技专项，新制剂与新释药系统技术平台（2008A08004）
作者简介：林媛媛（1989—），女，硕士，研究方向为药物新剂型。E-mail: yylin1120@163.com
*通信作者 徐月红，女，博士，副教授，硕士生导师，主要从事药物新剂型的研究。Tel/Fax: (020)39943119 E-mail: lssxyh@mail.sysu.edu.cn
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 9 期 2014 年 5 月

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宝泻灵由吴茱萸、丁香、肉桂 3 味药物组成，
为临床确有疗效的抗小儿腹泻的经验方。临床的传
统用法为将各药材按照处方比例混和、研磨后，用
醋调成糊状，贴敷于小儿神阙穴，用纱布固定。传
统用法存在黏着力差，药粉易于散落，调制方法落
后，质量稳定性差，患者不能方便用药等缺点。
本研究将此临床验方开发为一种新型透皮制
剂 —— 凝胶 膏 剂。凝 胶 膏剂（ 原 巴布膏 剂
cataplasm），系指提取物、饮片或和化学药物与适宜
的亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴
膏剂[1]，具有贴敷舒适透气，载药量大，对皮肤无
刺激性及致敏性，可以反复揭扯和贴敷，不污染衣
物，无残留等优点。本实验在自制宝泻灵提取物[2]
的基础上，采用 Box-Behnken 试验设计法[3-6]，以初
黏力、均匀性、涂展性、稠度、皮肤追随性、反复
揭贴性与残留等多指标的综合评分为响应结果，运
用 Box-Behnken 试验设计法对宝泻灵凝胶膏剂处方
进行优化，并对优选出的最佳处方的体外透皮吸收
行为进行研究，为进一步开发宝泻灵凝胶膏剂新药
提供基础。
1 仪器与材料
日本岛津 LC—20AB 型高效液相色谱仪（配有
SPD—M20A 检测器，LC solution 工作站）；初黏力
测试仪（济南兰光机电技术发展中心）；Precisa 电
子天平（瑞士普利塞斯公司）；TK—12D 型透皮扩
散试验仪（上海锴凯科技贸易有限公司）。
甘油（天津百世化工有限公司）；ViscomateTM
聚丙烯酸钠 NP800（日本昭和电工株式会社）；羧
甲基纤维素钠（CMC-Na）、聚乙烯吡咯烷酮 K30
（PVP K30），国药集团化学试剂有限公司；丙二醇
（天津市富宇精细化工有限公司）；微粉硅胶（安徽
山河药用辅料股份有限公司）；高岭土（上海五四
化学试剂厂）；甘羟铝（广州拜澳生物科技有限公
司）；EDTA-Na2、酒石酸，天津市福晨化学试剂厂；
宝泻灵提取物（自制，经 HPLC 测定其中桂皮醛、
丁香酚、吴茱萸碱及吴茱萸次碱分别不低于
0.45%、6.0%、0.15%、0.09%）；对照品桂皮醛、
丁香酚、吴茱萸碱、吴茱萸次碱（中国食品药品检
定研究院，质量分数分别为 99.5%、99.7%、99.7%、
99.4% ，批号分别为 110710-201016 、 110725-
201112、110802-200606 和 110801-201006）；HPLC
用试剂均为色谱纯。
雄性 Wistar 大鼠，体质量 180～220 g，中山大
学实验动物中心提供，动物使用许可证号 SCXK
（粤）2011-0029。
2 方法与结果
2.1 凝胶膏剂的制备
根据药效预试验，宝泻灵凝胶膏剂中提取物的
量为 1.0 g/贴。同时依照课题组前期工艺的预试验，
宝泻灵凝胶膏剂的制备工艺为分别取处方量的甘羟
铝、EDTA-Na2、聚丙烯酸钠 NP800、CMC-Na 和
PVP K30，加入处方量的甘油和丙二醇中混合均匀，
作为 A 相；将处方量的酒石酸加入水中，待溶解后
加入微粉硅胶和高岭土，边加边搅拌，再加入宝泻
灵提取物搅拌均匀，作为 B 相；最后，将 A 相缓慢
加入 B 相，边加边搅拌至均匀，然后用压延法涂布
于无纺布上，盖上防粘纸，室温放置至成型，即可。
2.2 单因素考察
预试验发现酒石酸的量对膏体制备过程的稠度
与膏体交联成型的速度影响很大，所以对酒石酸进
行单因素考察。固定其他用量（包括甘羟铝），改变
酒石酸/甘羟铝的比值分别为 1.5、2.0、2.5、3.0、
4.0，按“2.1”项下方法制备凝胶膏剂，对膏体的稠
度和交联速度进行评分，相应评分标准（I）见表 1。
酒石酸用量对凝胶膏剂稠度与交联速度的影响结果
见图 1，当酒石酸是甘羟铝量的 2.5 倍时评分最高，
故在后续响应面优化时固定酒石酸与甘羟铝比例为
2.5∶1。
表 1 评分标准 (I)
Table 1 Scoring criteria (I)
指标 分值 评价标准
稠度 0～100 反映了在制备过程中搅拌的难易，稠度越大，越难搅拌。100 分：混合过程中膏体稠度较小，易于
搅拌；0 分：膏体非常稠，难以搅拌均匀；按搅拌难易稠度分为 6 个等级：0、20、40、60、80、
100 分
交联速度 0～100 通过膏体涂布后至交联固化基本完成的所需时间进行评价，时间越长，交联速度越慢。100 分：涂
布后第 2 天即可完成固化；0 分：涂布后 6 d 或以上才可完成固化；按交联时间交联速度分为 6
个等级：0、20、40、60、80、100 分
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图 1 酒石酸/甘羟铝比值对凝胶膏剂稠度与交联速度的
影响
Fig. 1 Effect of ratio of tartaric acid to aluminium
glycinate on consistence and crosslinking
speed of BHP

2.3 Box-Behnken 试验设计优化
2.3.1 考察指标[7] 以初黏力评分和综合感官评分
（均匀性、涂展性、稠度、皮肤追随性以及反复揭贴
性与残留）的多指标综合评价总分（评价总分＝初
黏力评分＋综合感官评分）为指标。
（1）初黏力的测定[1]：参照《中国药典》2010 年版
（一部）贴膏剂黏附力测定法第一法，采用斜坡滚球
法测定。
（2）综合感官指标：①均匀性：在制备搅拌过
程中膏体分散均匀，无颗粒无胶团者为满分 20 分；
②涂展性：用于考察可涂布能力，抛锚性好，涂布
时膏体不断条为满分 20 分；③稠度：用于考察膏体
的流动性，各相及混合相稠度都较佳，易于搅拌为
满分 20 分；④皮肤追随性：取成型凝胶膏剂 3 片，
每次取一片贴于手背，用力甩动 10 次未脱落者为满
分 20 分；⑤反复揭贴性与残留：取成型凝胶膏剂 3
片，每次取 1 片反复揭开、粘贴于手腕背部，反复
3 次，最后 1 次揭帖后用力甩 10 次不脱落且无膏体
残留为满分 20 分。
（3）评分标准[8-9]：评分标准（II）见表 2。
表 2 评分标准 (II)
Table 2 Scoring criteria (II)
指标 分值 评分标准
初黏力 0～20 20 分：24～26 号球；16 分：20～22 号球；12 分：16～18；8 分：14～15.5 号球；4 分：10～13
号球；0 分：8 号球以下
均匀性 0～20 20 分：膏体分散均匀，无胶团颗粒；0 分：膏体表面凹凸不平或有明显结块；按均匀程度分为 6
个等级：0、4、8、12、16、20 分
涂展性 0～20 20 分：抛锚性好，涂布时膏体不断条；0 分：大面积溢出背衬或抛锚性太差无法涂布；按涂展性
分为 6 个等级：0、4、8、12、16、20 分
稠度 0～20 20 分：A、B 相及其混合物和最终膏体稠度都较佳，易于搅拌；0 分：A、B 相及其混合物和最终
膏体都很稠，难以搅拌均匀；按稠度分为 6 个等级：0、4、8、12、16、20 分
皮肤追随性 0～20 20 分：贴于手腕上，用力甩动 10 次，不脱落，与皮肤黏附紧密，膏体在皮肤上残留少；0 分：不
能黏在皮肤上，多次脱落或膏体在皮肤上残留很多；按追随程度分为 6 个等级：0、4、8、12、
16、20 分
反复揭贴性
与残留
0～20 将成型凝胶膏剂反复揭开、粘贴于手腕背部，重复 3 次。20 分：最后 1 次揭帖后无膏体残留，用
力甩 10 次不脱落；0 分：大量膏体残留；按揭贴性与残留性分为 6 个等级：0、4、8、12、16、
20 分

2.3.2 试验设计 在基质品种和用量预试验结果的
基础上，采用 Design Expert 8.05 软件进行 Box-
Behnken 设计安排试验，选用以下基质进行配方因
素考察：聚丙烯酸钠 NP 800 用量（A）、甘羟铝（B）、
填充剂（微粉硅胶-高岭土 1∶1，C）3 个影响因素，
按评分标准评分，设计 3 因素 3 水平共 17 个试验点
的响应面试验，17 个试验点分为 12 个析因点和 5
个零点对处方进行优化，按上述工艺流程制备凝胶
膏剂，试验因素与水平编码见表 3。根据 Box-
Behnken 试验设计因素水平表安排，以随机次序进
行试验，结果见表 3。
2.3.3 数据处理与分析 通过Design Expert 8.05软
件对试验数据进行多元回归拟合分析，得到的基质
综合评分与基质因素变量的二次回归方程模型为
Y＝115.20＋0.50 A－11.00 B－15.50 C－8.00 AB－
7.00 AC－14.00 BC－25.10 A2－34.10 B2－17.10
C2，方程中各项系数绝对值的大小直接反映了各因
素对指标值的影响程度，系数的正负反映了其影响
稠度
交联速度
150

100

50

0
评
价
总
分

1.5 2.0 2.5 3.0 4.0
酒石酸/甘羟铝
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表 3 响应面实验设计与结果
Table 3 Design and results of response surface experiment
试验号 A / g B / g C / g 初黏力 综合感官 评价总分
1 1.0 (1) 0.03 (1) 2 (0) 4 32 36
2 0.8 (0) 0.03 (1) 3 (1) 4 24 28
3 1.0 (1) 0.01 (−1) 2 (0) 4 72 76
4 1.0 (1) 0.02 (0) 1 (−1) 16 84 100
5 0.8 (0) 0.01 (−1) 1 (−1) 4 68 72
6 0.6 (−1) 0.02 (0) 3 (1) 8 52 60
7 0.6 (−1) 0.01 (−1) 2 (0) 4 56 60
8 0.8 (0) 0.01 (−1) 3 (1) 20 56 76
9 0.8 (0) 0.02 (0) 2 (0) 16 96 112
10 0.8 (0) 0.02 (0) 2 (0) 20 100 120
11 0.8 (0) 0.03 (1) 1 (−1) 8 72 80
12 0.6 (−1) 0.02 (0) 1 (−1) 16 68 84
13 0.8 (0) 0.02 (0) 2 (0) 16 96 112
14 0.8 (0) 0.02 (0) 2 (0) 16 100 116
15 1.0 (1) 0.02 (0) 3 (1) 8 40 48
16 0.6 (−1) 0.03 (1) 2 (0) 4 48 52
17 0.8 (0) 0.02 (0) 2 (0) 16 100 116

的方向。由方程可知，各因素对凝胶膏剂质量影响
的次序为 C＞B＞A，即填充剂＞甘羟铝＞聚丙烯酸
钠 NP 800。
从表 4 可以看出，此模型 P＜0.001，响应面回
归模型达到极显著水平。相关系数越接近 l，说明
模型的预测值与实验值的相关性就越好。这里相关
系数 R2＝0.989 1，说明该模型可以很好地描述实验
结果。模型失拟项表示模型预测值与实际值不拟合
的概率[10]，表 4 中失拟项的 P 为 0.144 4＞0.100，
说明该方程对试验结果拟合良好。变异系数（CV）
值越低，表示实验变异性越小、稳定性越好，本实
验中为 5.89%，较低，说明实验操作可信。由表 4
可知，模型中 B、C、AB、AC、BC、A2、B2、C2
项具有显著性，表明各个自变量与因变量之间不是
简单的线性关系，具有一定的交互作用。在各影响
因素中，因素 C 的影响最大，其次是因素 B。
由图 2 的响应面的 3D 图和等高线图，可直观
表 4 响应面实验方差分析
Table 4 ANOVA of response surface experiment
误差来源 离均差平方和 自由度 F 值 P 值
模型 13 838.73 9 70.44 ＜0.000 1
A 2 1 0.092 0.770 9
B 968 1 44.34 0.000 3
C 1 922 1 88.05 ＜0.000 1
AB 256 1 11.73 0.011 1
AC 196 1 8.98 0.020 0
BC 784 1 35.92 0.000 5
A2 2 652.67 1 121.52 ＜0.000 1
B2 4 896.04 1 224.30 ＜0.000 1
C2 1 231.2 1 56.40 0.000 1
残差 152.8 7
失拟 108 3 3.21 0.144 4
纯误差 44.8 4
总相关 13 991.53 16
R2 0.989 1
CV / % 5.89



图 2 交互效应影响凝胶膏剂质量的曲面图和等高线图
Fig. 2 Response surface plot and contour plot of effects on quality of BHP
120
80
40
评
价
总
分

−0.5 −0.5
0.5 0.5
B A
120
80
40
0.5 0.5
−0.5 −0.5C A
评
价
总
分

120
80
40
评
价
总
分

0.5 0.5
C B −0.5 −0.5
评价总分 评价总分 评价总分
−0.5
−0.5
−0.5 −0.5
−0.5 −0.5
0.5
0.5
0.5
0.5 0.5
0.5
A B A
B

C

C

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地反映各因素的交互作用对响应值的影响以及最优
条件下各因素的取值。图 2 中响应面曲线都较陡，
等高线图均为椭圆形，说明 3 个因素之间具有显著
性交互作用，这和方差分析的结果相一致。
2.3.4 验证试验 根据 Box-Behnken 试验所得的结
果和二次多项回归方程，利用 Design Expert 8.0.5
软件优选得到，在 NP 800 为 0.82 g、甘羟铝为 0.02
g、填充剂为 1.56 g 的条件下，其最大评价总分为
119.06。按照最佳处方条件制备了 3 批样品进行验
证，见表 5。结果显示评价总分为 118.67±2.31，与
模拟值基本接近，表明预测值和真实值之间有很好
的拟合性，进一步验证了模型的可靠性。

表 5 验证试验结果
Table 5 Results of verification test
试验号 A / g B / g C / g 初黏力 综合感官 评价总分
1 0.82 0.02 1.56 20 100 120
2 0.82 0.02 1.56 20 96 116
3 0.82 0.02 1.56 20 100 120

2.4 分析方法的建立
2.4.1 色谱条件 [2] 色谱柱为 Diamonsil C18 柱
（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-0.2%冰
醋酸水溶液，线性梯度洗脱：0～22 min，30%～
90%乙腈；体积流量 1.0 mL/min，进样量 20 μL；
桂皮醛、丁香酚、吴茱萸碱、吴茱萸次碱的检测波
长分别选为各化合物的最大吸收波长 288、280、
267、342 nm。
2.4.2 线性关系考察 精密称取对照品桂皮醛、丁
香酚、吴茱萸碱和吴茱萸次碱一定量，用甲醇溶解，
制成桂皮醛、丁香酚、吴茱萸碱、吴茱萸次碱质量
浓度分别为 78.0、1 008.8、59.2、37.6 μg/mL 的对
照品储备液，精密量取适量分别配成系列对照品溶
液，各进样 20 μL，按上述色谱条件测定峰面积。以
峰面积（Y）对各化合物质量浓度（X）进行线性回
归，得桂皮醛的回归方程为 Y＝223 411 X＋239 906，
r＝0.999 5，在 0.039～78 μg/mL 呈良好的线性关系；
丁香酚的回归方程为 Y＝18 206 X＋433 322，r＝
0.999 1，在 0.504 40～1 008.8 μg/mL 呈良好的线性
关系；吴茱萸碱的回归方程为 Y＝43 928 X＋35 635，
r＝0.999 5，在 0.029 6～59.2 μg/mL 呈良好的线性
关系；吴茱萸次碱的回归方程为 Y＝177 640 X＋
83 164，r＝0.999 6，在 0.018 8～37.6 μg/mL 呈良好
的线性关系。
2.5 体外透皮试验[11]
2.5.1 离体皮肤的制备 取健康雄性Wistar大鼠断
颈处死，用电剃刀除去腹部鼠毛，剥离腹部鼠皮，
除去皮下脂肪层，用生理盐水洗净，并检查其完整
性，洗净后置−20 ℃冰箱中冷冻保存备用。
2.5.2 体外透皮试验 实验前将皮肤取出，37 ℃生
理盐水中解冻，固定于改良 Franz 扩散池（透过面
积 2.08 cm2）上，使角质层面向供给室。将凝胶膏
剂贴于鼠皮上，接收液为预热至 37 ℃的乙醇-聚乙
二醇 400-生理盐水（3∶3∶4）[2]，于（37±0.1） ℃
保温，转速 250 r/min。分别于 1、2、4、6、8、10、
12、24 h 取出 1 mL 接收液，同时补加同温等量空
白接收液，并排出接收室内气泡。样品经 0.22 μm
微孔滤膜滤过后进行 HPLC 法测定其中桂皮醛、丁
香酚、吴茱萸碱和吴茱萸次碱 4 个指标成分的质量
浓度，并计算累积透过量（Q，μg/cm2），以 Q-t 作
图，结果见图 3，将 Q 对 t 回归，得 4 种指标成分
的渗透曲线方程，见表 6，从拟合的直线斜率得出
宝泻灵凝胶膏剂中桂皮醛、丁香酚、吴茱萸碱和吴
茱萸次碱4个指标的体外透皮速率（JS）分别为0.32、
115.89、0.24、0.47 μg/(cm2·h)。
3 讨论
3.1 优化设计方法的选择
Box-Behnken 试验设计是响应曲面优化设计法
中的一种，被广泛地应用于生物工程、食品工程及




图 3 宝泻灵凝胶膏剂中桂皮醛、丁香酚、吴茱萸碱和吴茱萸次碱的体外透皮渗透曲线 (n＝6)
Fig. 3 In vitro transdermal permeation curves of cinnamaldehyde, eugenol, evodiamine, and rutaecarpine in BHP (n＝6)
10
8
6
4
2
0
Q
/
(μ
g·
cm
−2
) 桂皮醛 丁香酚 吴茱萸碱 吴茱萸次碱
0 8 16 24
t / h
0 8 16 24
t / h
4

3

2

1

0
Q
/
(m
g·
cm
−2
)
8
6
4
2
0
Q
/
(m
g·
cm
−2
)
15

10

5

0
Q
/
(m
g·
cm
−2
)
0 8 16 24
t / h
0 8 16 24
t / h
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表 6 宝泻灵凝胶膏剂中桂皮醛、丁香酚、吴茱萸碱
和吴茱萸次碱的透皮渗透动力学 (n = 6)
Table 6 Transdermal permeation dynamics of
cinnamaldehyde, eugenol, evodiamine
and rutaecarpine in BHP (n = 6)
指标成分 渗透曲线方程 r 渗透速率 /
(μg·cm−2·h−1)
桂皮醛 Q＝0.32 t＋0.19 0.996 1 0.32
丁香酚 Q＝115.89 t＋84.69 0.993 2 115.89
吴茱萸碱 Q＝0.24 t－0.44 0.996 0 0.24
吴茱萸次碱 Q＝0.47 t－0.69 0.998 2 0.47

许多其他工程领域的过程优化，其在药学领域的应
用主要在于优化各种中药的提取[12]以及制剂处方工
艺[5]。文献报道[8-9,13-14]，凝胶膏剂的基质配方常采
用正交或均匀设计进行优化。而正交设计和均匀设
计都未能给出直观的图形，因而也不能直观看出其
最优化点，虽能找出最优值，但难以直观地判别优
化区域。而且它们是基于线性模型的设计，一般响
应值在最佳实验条件区域附近变化比较灵敏，实验
条件的微小变化可造成响应值的大幅变化[15]。而
Box-Behnken 中心组合设计采用非线性模型拟合，
建立一个包括各因素及其一次项平方项和任何 2 个
因素之间的交互作用项的数学模型，从而拟合出因
素与响应间的全局函数关系，然后通过对函数响应
面和等高线的分析，对影响响应值的各因素水平及
其交互作用进行优化和评价，快速有效地确定多因
素系统的最佳条件[5,15]，所得结果更加直观，便于
分析。本实验中采用 Box-Behnken 试验设计法筛选
出影响凝胶膏剂质量的显著因素，研究出各因素之
间的交互作用，并通过统计分析对模型进行显著性
检验优化出最佳组合和最优响应值，验证试验结果
表明采用 Box-Behnken 试验设计优化宝泻灵凝胶膏
剂处方简单准确可行。
3.2 基质的影响
传统凝胶膏剂的基质一般为非交联型，受湿热
影响膏体会变稀溢出，揭下膏贴时往往有膏体残留，
污染衣物。而宝泻灵凝胶膏剂为交联型凝胶膏剂，
其中高价金属离子与水溶性骨架材料形成交联网络
结构，极大地提高了凝胶膏剂的内聚力。本凝胶膏
剂选用聚丙烯酸钠 NP 800 作为骨架材料，CMC-Na
和 PVP K30 作为增黏剂，甘羟铝作为交联剂，
EDTA-Na2 作为螯合剂，酒石酸作为交联调节剂，
甘油和丙二醇作为保湿剂，微粉硅胶和高岭土作为
填充剂。其中聚丙烯酸钠 NP 800 是聚丙烯酸系中酸
性最高的型号，随着酸性的增加，在凝胶膏剂中使
用时的黏着力也会增加，配合在酸性环境下比较稳
定的药物会有较好的效果，而本提取物偏酸性，所
以选 NP 800 作为骨架材料较合适；参考文献[9,16]并
结合预实验筛选，选用甘羟铝和酒石酸作为交联剂
和交联调节剂，单因素试验发现，酒石酸质量分数
越低，交联速度越慢，则膏体成型越慢；但质量分
数过高，则膏体在短时间内就会交联变稠从而不易
于涂布，所以适宜的酒石酸用量可保证最佳的制备、
涂布以及成型过程。
微粉硅胶和高岭土疏松多孔，可吸附挥发油等
油性物质，且可作为填充剂增加膏体强度，所以在
制备B相时用其与提取物混合以吸附提取物中的挥
发油，微粉硅胶密度小，体积大，达到同样的吸附
效果则膏体稠度大，所以加入高岭土代替部分微粉
硅胶。由 Box-Behnken 试验设计优化结果显示填充
剂对宝泻灵凝胶膏剂质量具有显著性影响，确证了
填充剂对含挥发性药物的凝胶膏剂的成型的重要性。
除增黏剂外，骨架材料聚丙烯酸钠是产生黏性
的主要因素，一般聚丙烯酸钠量越大，黏性越大，
但是如果交联剂的量偏大，则膏体会交联过度，黏
性降低；交联剂的量不足，则内聚力不够，易导致
揭贴后有残留。所以，同 Box-Behnken 试验设计优
化的结论一致，交联剂的量对膏体质量的影响较骨
架材料影响更大。
3.3 体外透皮吸收
由于宝泻灵由吴茱萸、丁香和肉桂 3 味药材组
成，分别选择各药材相应的主要质量控制指标成分
作为体外透皮扩散试验的指标性成分，以全面反映
方中各药味的透皮行为，其中吴茱萸选择吴茱萸碱
和吴茱萸次碱，丁香选择丁香酚，肉桂选择桂皮醛。
另外，本课题组前期建立的液相色谱系统的分析结
果表明在一种色谱系统下可稳定地检出此 4 种成
分。体外透皮试验结果表明 Box-Behnken 试验设计
优选出的处方可稳定持续释放各药味的指标成分并
促进其经过皮肤吸收，同时也表明凝胶膏剂中 3 味
药均能经过皮肤渗透。
凝胶膏剂的透皮速率是评价其质量的主要指
标，从透皮渗透曲线可以看出，4 个指标成分在皮
肤中的渗透都可以维持 24 h 以上，其中丁香酚的渗
透速率最快，这不仅由于其在宝泻灵提取物中的含
量较大，还与其本身具有渗透促进作用相关[17]。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 9 期 2014 年 5 月

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