全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 9 期 2013 年 5 月

·1203·
·综 述·
基于抗肿瘤活性的达玛烷型人参皂苷（元）结构修饰
刘雅飞 1，崔玉娜 1, 2，赵余庆 1*
1. 沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016
2. 大连工业大学，辽宁 大连 116034
摘 要：现代社会中恶性肿瘤己经是常见病、多发病，对人类生命健康造成了极大的威胁。常规化疗药物往往不仅对肿瘤细
胞具有毒性，对正常细胞也有较大毒性，限制了其在临床上的应用。人参是一种被广泛应用的传统中药，临床前和临床研究
已证实其具有抗肿瘤活性，而人参皂苷是其发挥抗肿瘤疗效的主要物质基础。作为人参皂苷的主要组成部分，达玛烷型人参
皂苷在其抗肿瘤活性方面发挥了重要作用，其结构修饰成为了研究热点。综述了达玛烷型人参皂苷结构修饰的主要反应类型
和抗肿瘤构效关系，为人参皂苷在抗肿瘤方面的开发利用提供参考。
关键词：达玛烷型；人参皂苷（元）；结构修饰；抗肿瘤活性；构效关系
中图分类号：R284 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)09 - 1203 - 08
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.09.027
Structure modification of dammarane-type ginsenosides (aglycone)
focusing on antitumor activities
LIU Ya-fei1, CUI Yu-na1, 2, ZHAO Yu-qing1
1. Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China
2. Dalian Polytecnic University, Dalian 116034, China
Key words: dammarane-type; ginsenosides (aglycone); structure modification; antitumor activity; structure-activity relationship

大量研究证明，传统草药可有效预防和治疗糖
尿病、心脏病和癌症等疾病[1-2]。目前，美国以及
其他西方国家的草药销售额逐年增加，西方国家对
天然产物的研究也越来越多[3-4]。据统计目前在美
国有 13%～60%的癌症患者正在服用各种不同形
式的草药[4]。
尽管人们已经从天然产物中发现了一些具有抑
制肿瘤细胞生长作用的化合物，如紫杉醇、长春碱
类等[5]。但是大部分化合物活性不高或不符合癌症
化疗低毒的要求，因此发现低毒、高效的具有靶向
性抑制活性的新化合物成为了新型抗癌药物研究与
开发的首要任务。
近年来研究发现人参的主要活性成分人参皂苷
具有较强的抗肿瘤活性[6-8]。其中人参皂苷 Rg3 已成
为第一个被开发上市的一类抗癌新药[9]，20(S)-25-甲
氧基 -达玛烷 -3β, 12β, 20-三醇 [20(S)-25-OCH3-
PPD]、20(R)-达玛烷-3β, 12β, 20, 25-四醇（25-OH-
PPD）、20(R)-原人参二醇（PPD）具有更强的抗癌活
性[10-13]，25-OCH3-PPD 细胞毒活性尤为突出，其体
外细胞毒活性比人参皂苷 Rg3强 10～100 倍[14-16]。
对人参皂苷进行结构修饰，可以改善其理化性
质，提高生物活性和生物利用度，降低毒副作用。不
仅可以扩大其临床应用范围，还可以获得众多新化合
物，供生物活性筛选。达玛烷型皂苷在人参发挥抗肿
瘤活性方面发挥了重要的作用，已被广泛作为结构修
饰的研究对象。本文对达玛烷型人参皂苷结构修饰的

收稿日期：2013-01-04
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81273389）
作者简介：刘雅飞（1988—），男，山东人，硕士研究生，研究方向为抗肿瘤活性成分的结构修饰研究。
Tel/Fax: (024)23986521 E-mail: liuyafei124@sina.com
*通信作者 赵余庆 Tel/Fax: (024)23986521 E-mail: zyq4885@126.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 9 期 2013 年 5 月

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主要反应类型和抗肿瘤的构效关系进行综述，为人
参皂苷在抗肿瘤方面的开发利用提供参考。
1 结构修饰的类型
人参皂苷的基本结构是相同的，大部分的骨架
是由 17 个碳原子组成的四元环，此类皂苷被称为达
玛烷型人参皂苷，根据 C-6 位是否连接有-OH，达
玛烷型人参皂苷又分为原人参二醇型和原人参三醇
型 2 种类型（图 1）。目前对于达玛烷型皂苷（元）
的结构修饰主要有酯化、烷基化、催化氢化等。

R1O
OR2
R
R4R3O

图 1 达玛烷型人参皂苷母核结构
Fig. 1 Stem nucleus of dammarane-type ginsenosides
1.1 酯化
药代动力学研究认为人参皂苷进入人体内生成
酯化产物，而酯化产物可能是体内发挥抗肿瘤活性
的真正物质[17-18]，目前研究较多的是脂肪酸衍生化
和氨基酸衍生化。
1.1.1 苷元的酯化 目前，25-OH-PPD 被誉为最具
抗肿瘤活性的人参皂苷之一，其抗肿瘤活性强于
PPD 和人参皂苷 Rg3（图 2），对于乳腺癌、胰腺癌、
肺癌等具有明显的抑制作用[14,19-20]，可能成为一种
安全有效的抗癌药物。为了获得活性更强的衍生物，
25-OH-PPD 成为了酯化研究的主要对象。
25-OH-PPD 的酯化研究中，C-3 和 C-12 位-OH
取代对于提高其抗肿瘤活性起着至关重要的作用。

HO
OH



图 2 PPD、25-OH-PPD、人参皂苷 Rg3及其 IC50
Fig. 2 PPD, 25-OH-PPD, Rg3, and their IC50 values
C-3 脂肪酸（C＜4）单取代、C-12 脂肪酸（C＜10）
单取代与 C-3、C-12 脂肪酸（C＜4）双取代衍生物
的活性均高于底物，其中甲酰化、乙酰化和丙酰化
的单取代衍生物在体外对人乳腺癌细胞 MCF-7 和
人肺癌细胞 A549 的增殖抑制作用均强于临床常用
药 5-氟尿嘧啶（5-Fu），并且对人卵巢表皮正常细胞
IOSE144 无明显的抑制作用[21]。25-OH-PPD 的氨基
酸衍生物表现出更强的抗肿瘤活性，所获得的一系
列C-3与C-12单取代衍生物的体外抗肿瘤活性均明
显高于底物（10 倍左右），同时明显高于 5-Fu，具
有开发成为新药的潜力[22]。对于 25-OH-PPD 的氨
基酸和脂肪酸衍生化来说，C-3 与 C-12 之间存在着
不同的构效关系。在氨基酸的单取代产物中，C-3
取代活性明显强于 C-12。而相同的脂肪酸衍生物
中，单取代活性强于双取代，单取代中 C-12 强于
C-3。此外，不同碳链长度的脂肪酸单取代与双取产
物中，活性均随着碳链的增长而降低，并且降低的
趋势越来越快。
20(S)-人参二醇（PD）也具有很强的抗肿瘤活
性，对于多种肿瘤细胞的活性强于上市药物人参皂
苷 Rg3，其 C-3 位不饱和脂肪酸与氨基酸衍生物中，
部分活性明显强于底物 PD 和人参皂苷 Rg3[16]。
近年来研究结果表明，PPD 能够促进肿瘤细胞
凋亡，进而抑制肿瘤生长[23-25]。PPD 酯化可以使抗
肿瘤活性提高[26]，在其琥珀酸的衍生化中发现取代
位置、取代基数量不同，衍生物体外细胞毒活性不
同，活性强弱为C-3单取代＞C-12单取代＞C-3、C-12
双取代[27]。原人参二醇型皂苷（元）酯化见表 1。
1.1.2 皂苷的酯化 在达玛烷型皂苷中，不仅皂苷
元的酯化修饰取得了突出的进展，由于人参皂苷
Rg3、Rh2 等能诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增
殖、诱导细胞调亡等，在肿瘤治疗和预防方面具有
很高的药用价值，因此，对这些皂苷也进行了大量
的酯化研究。
化合物K（compound K，M1，CK 或 IH-901）是
二醇型人参皂苷进入人体后的肠内菌代谢产物。人参
发挥抗癌的不是人参皂苷本身，而是其肠内菌代谢产
物M1，M1 经血液进入肝脏后，发生酯化反应形成脂
肪酸酯类化合物EM1，EM1 细胞毒性比M1 小，通过
免疫调节及有效地积累，加强了 M1 的生物活性，降
低了细胞毒性，提高了抗癌活性[18]。弓晓杰[28-29]等采
用体外 Schotten-Baumann 法将 M1 进行了脂肪酸衍生
化，获得了M1 硬脂酸酯 SM1 和棕搁酸酯 PM1，其中
原人参二醇型 R＝H
原人参三醇型 R＝OH
PPD IC50＝50～80 μmol/L
人参皂苷 Rg3 IC50＝300～400 μmol/L
25-OH-PPD IC50＝20～40 μmol/L
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表 1 原人参二醇型皂苷 (元) 酯化
Table 1 Esterification of protopanaxdiol-type ginsenosides (aglycone)
衍生物基团 底物
R1 R2 R3 R4
文献
C1～18脂肪酰基 H H

H C1～18脂肪酰基 H

C1～20脂肪酰基 C1～18脂肪酰基 H

19
氨基酸残基 H H

AD-2
H 氨基酸残基 H

20
C1～20 脂肪酰基、芳酰基、杂
芳酰基、二元羧酸芳酰基
H H

H C1～20 脂肪酰基、芳酰基、杂
芳酰基、二元羧酸芳酰基
H

C1～20 脂肪酰基、芳酰基、杂
芳酰基、二元羧酸芳酰基
C1～20 脂肪酰基、芳酰基、杂
芳酰基、二元羧酸芳酰基
H

24
HCOOCH2CH2CO H H

H HCOOCH2CH2CO H

PPD
HCOOCH2CH2CO HCOOCH2CH2CO H

25
C2～21不饱和脂肪酰基 H

PD
氨基酸残基 H

14
CK H H 棕榈酰基、油酰基、
硬脂酰基
29

PM1 对小鼠肝肿瘤、胃肿瘤具有明显的抑制作用，为
人参一类抗癌新药的研发奠定理论基础。孙印石[30]改
进了合成方法，将这两种产物的转化率提高了 4 倍。
在人参皂苷抗癌研究中，报道最多的是 20(S)-
人参皂苷 Rh2，其次是 20(S)-人参皂苷 Rg3[31-33]。刘
继华等[34]对这两种皂苷进行氨基酸酯化修饰，通过
羟基与羧基酯化反应将氨基酸连接在葡萄糖侧链
上，制备了一系列衍生物，这些衍生物水溶性增强，
可以作为先导化合物进入体内，经过代谢将氨基酸
脱去再发挥药效。
对于不同种类的氨基酸来说，分子结构越大的
氨基酸越不易与皂苷发生反应。氨基酸与皂苷的连
接位置是具有多样性的。对于 20(S)-人参皂苷 Rg3和
20(S)-人参皂苷 Rh2来说，与 C-12 和 C-20 的-OH 相
比，葡萄糖侧链的-OH 更具有反应活性。而对于糖
上不同位置的-OH 而言，最易发生反应的是 Glc-6′
位-OH，得到的产物中氨基酸几乎都是通过酯键连接
于 Glc-6′ 碳原子上。对于分子最小的甘氨酸，可以
与 Glc-6′、Glc-6″、Glc-4′、Glc-3′和 Glc-2′反应，反
应的易难顺序为 Glc-6′＞Glc-6″＞Glc-2′＞Glc-3′。而
对于不含有糖基的 20(S)-PPD 来说，只有 C-3、C-12
和 C-20 各存在 1 个羟基。C-20 由于空间位阻较大，
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较难与氨基酸反应，而 C-3 和 C-12 易与氨基酸反应。
二者反应难易程度接近，产物比例相当。另外，相
对分子质量较小的氨基酸（甘氨酸、丙氨酸、蛋氨
酸）同时连接在 C-3 和 C-12 位上。对于相对分子质
量较大的氨基酸，通常仅连接于 C-3 位等[35]。
1.2 烷基化
楼金等[26]对 PPD 进行了碳数小于 20 的饱和与
不饱和烷基衍生化，获得了一系列 C-3 与 C-12 单取
代与双取代衍生物，这些化合物具有较好的抗癌、
抗病毒活性（表 2）。
表 2 原人参二醇型皂苷 (元) 烷基化
Table 2 Alkylation of protopanaxdiol-type ginsenosides (aglycone)
衍生物基团 底物
R1 R2 R3 R4
文献
C1～20烷基、C2～20烯烃基 H H

H C1～20烷基、C2～20烯烃基 H

PPD
C1～20烷基、C2～20烯烃基 C1～20烷基、C2～20烯烃基 H

26

1.3 硫酸化
目前对人参皂苷（元）的硫酸化研究较少。王鲁
等[36]利用氯磺酸-吡啶 Wolfrom 法探索性地对人参总
皂苷进行组合硫酸化修饰，成功得到了 2 个新的人参
皂苷 Rh2硫酸化钠盐衍生物，其中 1 个是 C-20 位-OH
取代，另 1 个是 C-3 位葡萄糖的-OH 取代，前者抗癌、
抗病毒活性大于 PPD，后者比底物的免疫活性增强，
对肿瘤也具有间接的辅助抑制作用（表 3）。
表 3 原人参二醇型皂苷 (元) 硫酸化
Table 3 Sulfation of protopanaxdiol-type ginsenosides
(aglycone)
衍生物基团 底物
R1 R2 R3 R4
文献
Glc H
S
O
O
Na

人参
皂苷
Rh2
S
O
O
Na Glc-

H H
34

1.4 氧化
刘继华等[37]首次采用过氧三氟乙酸对原人参
二醇型皂苷的侧链进行氧化结构修饰，为寻找更加
适合于临床应用的人参皂苷类抗癌药物提供了先导
化合物。
1.5 催化氢化
国内已有对PPD型人参皂苷催化氢化的研究，
以期得到活性更好或具有新药理活性的氢化产物。
黄樱[36]利用二氧化铂为催化剂在常温、常压下成功
获得了人参皂苷 Rh2 和 Rg3 的催化氢化衍生物。宋
彬彬等[38]通过组合催化氢化的方法对西洋参茎叶
总皂苷进行组合催化氢化，得到组合催化氢化的化
合物库，并对组合氢化后的产物进行组合酸催化水
解，得到组合酸催化水解的化合物库，创造出了大
量结构多样性的新的达玛烷型衍生物（表 4、5）。
2 人参皂苷抗肿瘤作用
2.1 抗肿瘤作用机制
人参皂苷衍生物抗肿瘤作用机制主要通过 2 个
途径：一是细胞外途径，主要改变肿瘤细胞膜的通
透性、抑制胞内药物的流出；二是细胞内途径，主
要是抑制细胞的分裂周期，诱导凋亡[39]。
人参皂苷的结构中具有亲脂性的类固醇骨架，
其类固醇骨架上的羟基、糖基具有亲水性，因而人
参皂苷具有两性性质。细胞膜的结构（图 3）中磷
脂极性头与胆固醇带有 β-OH，均是亲水基团。类
固醇骨架以与脂肪酸和胆固醇的疏水性侧链发生反
应，而骨架上连接的极性基团与细胞膜的 β-OH 基
团极性头相互作用从而穿过细胞膜，引起细胞膜的
流动性发生变化，影响了细胞膜的功能，诱导细胞
反应。这些相互作用影响了人参皂苷在细胞内发挥
药效，而这些相互作用主要取决于每个人参皂苷分
子上的极性基团的数量和分布，因此，羟基、糖基
数量和连接的位置对人参皂苷的活性产生了不同的
影响。对于胞内的深层次作用机制有待于更深入透
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 9 期 2013 年 5 月

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表 4 原人参二醇型皂苷 (元) 催化氢化
Table 4 Hydrogenation of protopanaxdiol-type ginsenosides (aglycone)
衍生物基团 底物
R1 R2 R3 R4
文献
人参皂苷 Rh2 Glc H H

37
PPD H H H

38
人参皂苷 Rg3 β-D-Glc (2→1) Glc H H

37
人参皂苷 Rb1 β-D-Glc (2→1) Glc H β-D-Glc (6→1) Glc

38
表 5 原人参三醇型皂苷 (元) 催化氢化
Table 5 Hydrogenation of protopanaxatriol-type ginsenosides (aglycone)
衍生物基团 底物
R R1 R2 R3 R4
文献
人参皂苷 Re β-D-Glc (2→1) Rha H H β-D-Glc

38


图 3 化合物分子的亲水与疏水区域 (a) 和细胞膜的亲水与疏水结构 (b)
Fig. 3 Hydrophilic and hydrophobic regions of compounds (a) and hydrophilic and hydrophobic structure of cell membrane (b)
彻的药理学研究。
2.2 抗肿瘤活性的构效关系
2.2.1 母核类型 对于达玛烷型人参皂苷分为原人
参二醇型和原人参三醇型，二者的区别仅在于 C-6
位是否连有羟基。二醇型抗癌活性普遍强于三醇型。
如人参皂苷 Rg3 的抗肿瘤活性明显强于人参皂苷
Rg1，PPD 的抗肿瘤活性明显强于 20(R)-原人参三醇
（PPT），人参皂苷 Rh2 强于人参皂苷 Rh1[40]。
2.2.2 羟基的数目和位置 人参皂苷的极性基团
（主要是羟基和糖基）与细胞膜中胆固醇的 β-OH 作
用，引起细胞膜流动性的改变，从而影响细胞膜的
功能，这种影响随羟基基团数目和位置的不同而不
同。羟基基团的数量和位置不仅影响细胞膜的流动
性，也影响着人参皂苷的生物学特性。
消除 C-24/C-25 位的双键，在 C-25 引入-OH-
或-CH3 可以增强人参皂苷的抗癌能力。通过对
20(S)-25-OCH3-PPD、25-OH-PPD、25-OH-PPT、PPD
和人参皂苷 Rg3 的抗癌活性系统的比较，发现
20(S)-25-OCH3-PPD、25-OH-PPD 具有非常强的抑
制肿瘤细胞增殖或转移、诱导肿瘤细胞凋亡等效应，
可望开发成为新的临床抗癌药物[14-15,19-20,41-42]。
C-20 位脱水通常会增强人参皂苷的抗肿瘤活
性。人参皂苷 Rg5 与 Rg3 的区别仅在于人参皂苷 Rg3
的 C-20 位存在-OH，其抗肿瘤活性是人参皂苷 Rg3
的 4 倍[43-44]。
2.2.3 糖基的数目和位置 抗癌活性与糖基的数目
呈反比关系，可能的原因有两方面：一是糖基影响化
合物与细胞膜的相互作用；二是糖基数目增加，化合
磷脂
胆固醇 蛋白质
a b
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物极性增大，肿瘤细胞对皂苷的吸收能力下降[45]。
人参皂苷的抗癌活性随着分子中糖基数目的减
少而增强。糖基数目≥4 的人参皂苷几乎没有抗癌
活性，如人参皂苷 Rb1和 Rc[41,46-47]；糖基数为 3 的
人参皂苷 Rd 对肿瘤细胞的增殖具有微弱的抑制作
用[48]。人参皂苷 Rg3（2 个糖基）、Rh2（1 个糖基）、
CK（1 个糖基）、PPT（没有糖基）和 PPD（没有糖
基）对不同类型肿瘤细胞的增殖均具有较好的抑制
作用，当它们与常规化疗药物同时使用时还能增强
化疗药物的疗效[47,49-51]，其中人参皂苷 Rh2 的抗癌
活性是人参皂苷 Rg3 的 5～10 倍，原人参二醇的抗
癌活性最强[19]。
人参皂苷的抗癌活性也因糖基连接位置的不同
而不同。人参皂苷 F1 与 Rh1 都属于原人参三醇型皂
苷，都带有一个葡萄糖基，其区别仅在于葡萄糖所
连接的位置不同，分别连接在 C-20 和 C-6 上，但人
参皂苷 F1 的体外抗前列腺癌活性明显强于人参皂
苷 Rh1[52]，可见对于单糖苷来说，C-6 位连有葡萄
糖会使其抗癌活性降低。分子建模和对接实验也证
明了这一点，认为 C-6 位存在一个糖基会增强这些
分子连接到靶向蛋白的位阻，从而显著降低皂苷的
抗癌活性[53]。
2.2.4 立体构型 20(S)-与 20(R)-型人参皂苷互为旋
光异构体，构型的确定取决于 C-20 位的-OH 的取向，
C-20 位-OH 与 C-12 位近的为 S 型，远的为 R 型。这
种构型的差异产生了不同的药理效应。20(S)-人参皂
苷 Rg3 比其对映体具有更好的抗肿瘤活性[54]。与
20(S)-人参皂苷 Rg3相比，20(R)-人参皂苷 Rg3更易与
离子通道中的-OH 受体接触，使其成为电压依赖性
离子通道的调节因子，电压敏感型离子通道在癌症
的发生发展中起到了重要的作用[55-56]。总体来说，
20(S)-型人参皂苷具有比 20(R)-型更强的抗肿瘤细胞
增殖的作用，而 20(R)-型化合物如 20(R)-人参皂苷
Rg3具有更好地抑制肿瘤细胞入侵和转移的作用。
3 展望
由于人参皂苷（元）具有显著的抗肿瘤、免疫
调节、改善微循环和提高生命质量等多种生物活性，
国内外对人参皂苷（元）的结构修饰特别是抗肿瘤
作用机制及构效关系的研究日益受到重视。目前对
于达玛烷型人参皂苷（元）的结构修饰主要集中在
酯化、烷基化、硫酸化、氧化、催化氢化等反应类
型。在众多的结构修饰产物中，结合现代抗肿瘤药
理学研究手段，发现达玛烷型人参皂苷（元）母核
的类型、羟基与所连接糖基的数目和位置以及某些
C 位的立体构型等因素对其抗肿瘤活性均具有显著
的影响。随着对人参皂苷的结构修饰方法和药理作
用研究的深入，达玛烷型人参皂苷（元）及其衍生
物将发挥着更加重要的作用。
通过对达玛烷型人参皂苷（元）的结构修饰及
其衍生物的药理活性研究，探讨发现新的构效关系，
试图找到影响其生物活性的关键化学基团，为研究
中国传统药物，扩展和延伸传统中药的价值，进一
步结构修饰及研制出活性更强的抗肿瘤药物提供参
考。另一方面对人参皂苷（元）结构修饰的研究对
于改善其某些性质，使其更具开发利用的潜力具有
重要意义。
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