全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 11 期 2015 年 6 月

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马钱子及其制剂药动学研究进展
赵引利 1, 2，何燕宁 1, 2，杨宇杰 1, 3*，杨冬丽 2, 4，王春民 2, 4
1. 承德医学院中药研究所，河北 承德 067000
2. 颈复康药业集团有限公司，河北 承德 067000
3. 河北省中药研究与开发重点实验室，河北 承德 067000
4. 河北省中药新辅料工程技术研究中心，河北 承德 067000
摘 要：从给药剂型和给药方式的角度入手，就近年来对马钱子及其相关制剂的的药动学研究进行概述。马钱子碱 ig 给药
的绝对生物利用度为 33.0%～47.8%，注射给药绝对生物利用度为 75%左右；以马钱子碱为指标，马钱子总碱 ig 给药后的血
药浓度最高，其次是马钱子碱，马钱子粉的血药浓度最低；马钱子碱或马钱子总碱脂质体注射给药后马钱子碱生物利用度有
很大提高；另外外用制剂可减少马钱子碱和士的宁在体内的量，有利于降低毒性；口服马钱子制剂可延长马钱子碱和士的宁
的体内作用时间，降低峰浓度。马钱子及其相关制剂的药动学研究还较薄弱，有待继续深入探索。
关键词：马钱子；马钱子碱；士的宁；药动学；马钱子制剂
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)11 - 1710 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.11.027
Research progress on pharmacokinetics of Strychnos nux-vomica and its
preparation
ZHAO Yin-li1, 2, HE Yan-ning1, 2, YANG Yu-jie1, 3, YANG Dong-li2, 4, WANG Chun-min2, 4
1. Institute of Chinese Materia Medica of Chengde Medical College, Chengde 067000, China
2. Jingfukang Pharmaceutical Group Co., Ltd., Chengde 067000, China
3. The Key Laboratory of Research and Development of Chinese Medicine of Hebei Province, Chengde 067000, China
4. New Excipients of Traditional Chinese Medicine Engineering Research Center of Hebei Province, Chengde 067000, China
Abstract: From the angle of dosage form and administration mode to start, the author reviewed the pharmacokinetics of Strychnos
nux-vomica and its dosage forms in recent years. The absolute bioavailability of brucine by ig administration is 33.0%—47.8%, and
that by injection is about 75%; With brucine as index, strychnos alkaloid by ig administration has the highest blood drug concentration,
followed by brucine and nux vomica powder being the lowest; After injecting the brucine or strychnos alkaloid with liposome as a
carrier, the brucine bioavailability was improved greatly; In addition, external preparation can reduce the content of brucine and
strychnine in the body, which is beneficial to reduce the toxicity; Oral compound preparation extends the action time of brucine and
strychnine in vivo, with reducing the peak concentration. However, the pharmacokinetic study on S. nux-vomica and its dosage forms is
relatively weak and needs further exploration.
Key words: Strychnos nux-vomica L.; brucine; strychnine; pharmacokinetics; preparation of Strychnos nux-vomica

马钱子为马钱科植物马钱 Strychnos nux-vomica
L. 的干燥成熟种子，具有通络止痛、散结消肿之功
效，炮制后入药，多用于丸、散剂[1]。马钱子的主要
有效成分和有毒成分是生物碱[2]，其中士的宁和马钱
子碱的量在总生物碱中占 80%～90%[3]，士的宁的毒
性要强于马钱子碱，但疗效却低于马钱子碱[4]。由于
马钱子毒性较大，治疗窗窄、半衰期短，使得其临
床应用受到限制[5]。随着制剂技术的不断发展，出现
了马钱子碱脂质体、马钱子碱纳米粒、马钱子总碱
囊泡、马钱子复方喷雾剂、马钱子复方凝胶等多种
新剂型，丰富了马钱子的应用，但临床应用较少[6]。
主要由于新剂型存在安全性和有效性问题，尚需大

收稿日期：2014-12-06
作者简介：赵引利（1989—），女，硕士在读，研究方向为体内药物分析。Tel: 15233410616 E-mail: zhaoyinli1989@sina.com
*通信作者 杨宇杰（1969—），女，硕士，教授，硕士生导师，主要从事中药新药研究与开发。Tel: 13831477909 E-mail: yyj196912@sina.com
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量的实验研究证实。近年来对马钱子生物碱或总生
物碱及其新制剂的药动学研究较多，对传统已上市
的马钱子复方制剂的药动学研究较少。本文主要从
给药剂型和给药途径 2 个方面就马钱子碱及其制剂
药动学概况进行总结，以期对已上市马钱子相关制
剂再评价提供参考，对正在研究当中的新剂型的安
全性探讨提供借鉴，并希望能对马钱子新剂型的开
发提供思路。
1 马钱子碱、马钱子总生物碱和马钱子药动学
1.1 ig 给药
1.1.1 马钱子碱 有研究表明[7-8]，给大鼠 ig 马钱
子碱后，用 HPLC 对不同时间点血浆中马钱子碱的
量进行测定，药物在体内的平均驻留时间（MRT）
均为 120 min 左右，达峰时间均为 10 min 左右，马
钱子碱在大鼠血浆的血药浓度-时间变化均符合二
室模型。但峰浓度稍有差异，其中蔡皓等[7]给大鼠
ig 马钱子碱 0.6 mg/kg，Cmax 为（715±578）μg/L；
屈艳格等[8]给大鼠 ig 马钱子碱 1 mg/kg，Cmax 为
（510.270±35.280）μg/L。陈军等 [9]给大鼠 ig 10
mg/kg 马钱子碱后，测定各时间点的血药浓度，实
验表明 ig 给药后马钱子碱的绝对生物利用度为
33.33%，远低于 ip 给药，考虑可能是胃肠道对马钱
子碱的作用影响了马钱子碱的吸收。李晓天等[10]研
究了给小鼠 ig 60 mg/kg 和 40 mg/kg 马钱子碱后不
同时间点的血药浓度及组织浓度，采用荧光分光光
度法进行测定，血药浓度达峰时间分别为（0.625±
0.075）、（0.535±0.076）h，其绝对生物利用度经计
算分别为 47.80%、45.12%，得出的结论与陈军等[9]
相同，即马钱子碱在胃肠道的生物利用度较低。考
察马钱子碱在小鼠体内的组织分布，得出马钱子碱
在肝脏中的浓度最高，血中最低，且 ig 6 h 后组织
浓度出现了明显下降，提示该药不容易在体内造成
蓄积。朱燕娜等[11]已通过对小鼠的毒性实验表明，
马钱子碱并不影响肝、肾功能，这为研究含马钱子
的复方制剂经长期用药后体内是否蓄积提供了理论
依据。
通过上述结果可得出，ig 给予动物马钱子碱单
体，吸收迅速，血药浓度达峰时间快，10～30 min
即可达到最高浓度；但由于吸收迅速导致血药浓度
达峰前的采样点偏少，且给采血操作带来困难。尚
未见给家兔 ig 马钱子碱单体的研究报道，缺乏多物
种的体内数据和结论，有待进一步探索。
1.1.2 马钱子总生物碱 蔡皓等[7]ig 给予大鼠 3
mg/kg 马钱子砂烫炮制品总生物碱溶液，于不同时
间取血并检测，结果其马钱子碱的血药浓度相对较
高，MRT 高达（2.26±0.50）h，约为单独 ig 马钱
子碱溶液的 1.5 倍，为马钱子总生物碱增效减毒理
论提供了理论支持。屈艳格等[8]分别给大鼠 ig 马钱
子总生物碱和优化马钱子总生物碱 1 mg/kg（按马
钱子碱计），分别于给药后不同时间取血并处理，经
DAS 1.0 程序拟合，二者马钱子碱的药动学行为皆
符合二室模型，与单独给予马钱子碱相比，马钱子
中其他生物碱类能促进马钱子碱在体内吸收。
1.1.3 马钱子 马钱子粉体内药动学研究的给药方
式集中在 ig 给药，蔡皓等[7]给大鼠 ig 140 mg/kg 马
钱子混悬液，在不同时间点取血样并检测，结果与
马钱子碱单体和马钱子总生物碱相比，其马钱子碱
的血药浓度最低。由于总生物碱占马钱子的 2%～
5%，除生物碱外还含有番木鳖苷、豆幽醇苷、绿原
酸等[12]，笔者认为马钱子中马钱子碱的血药浓度低
可能与其他非生物碱类成分对生物碱的竞争以及各
成分在体内的相互作用有关。邹龙等[13]考察了马钱
子超微粉体和常规粉体 ig 后大鼠体内士的宁量的
变化，经比较，2 种粉体在体内的吸收均符合二室
模型，士的宁的达峰时间约为 30 min 和 50 min，说
明粉体中的士的宁在体内的吸收也很迅速，但超微
粉体吸收更快。马钱子超微粉体士的宁的最高血药
浓度约为69.26 μg/L，远大于常规粉体（51.13 μg/L），
说明超微粉体能提高士的宁的吸收程度。若以此深
入开发，可以降低药物用量，节约成本，但需进一
步进行药理毒理实验，因为药物有效成分并不是越
多越好，需要寻找最佳点，还应考虑其他成分的吸
收是否也受影响，其他成分也许会对主要有效成分
或毒性成分产生竞争或促进作用，所以还需大量实
验对超微粉体中其他成分的吸收、各成分的比例变
化、药效和毒性增减进行考察，将对马钱子超微粉
的临床应用提供药效和安全保障。
1.2 注射给药
1.2.1 马钱子碱 高颖等[14]建立了HPLC测定大鼠
血浆中马钱子碱的方法，大鼠 iv 10 mg/kg 马钱子
碱，其 C-T 变化符合二室模型，AUC 为（187±6）
min·μg/mL。陈军等[9]考察不同给药途径对马钱子碱
体内药动学的影响，采用 iv 和 ip 给予大鼠 10 mg/kg
马钱子碱后，用 HPLC 测定不同取样点的血药浓度，
结果 iv 给药后的 C-T 变化符合二室模型，而 ip 给
药符合一室模型，且 ip 给药后的绝对生物利用度达
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到了 74.9%，高于 iv 给药的绝对生物利用度。可见
不同给药途径对马钱子碱的体内药动学产生重要影
响。陈军等[15]建立了 HPLC 测定马钱子碱在荷瘤小
鼠组织中浓度的方法，尾 iv 10 mg/kg 马钱子碱，结
果马钱子碱在肿瘤中的浓度与血浆中的基本相当，
表明马钱子碱进入肿瘤的特异性不强，需要靶向载
体的辅助才能实现肿瘤靶向。这为马钱子碱抗肿瘤
制剂的开发提供了指引。李晓天等[16]给小鼠 iv 10
mg/kg 马钱子碱后，采用荧光分光光度法对其不同
组织浓度进行测定，得出马钱子碱在小鼠体内有较
广的分布，并与 ig 给药进行比较，2 种给药途径脏
器分布相似，均以肝、肾浓度最高，且可穿透血脑
屏障从而作用于中枢。为探索马钱子碱药理毒理机
制提供了重要理论依据。
注射给药总体比 ig 给药的生物利用度高，在马
钱子碱的应用中，若想提高其生物利用度，可以考
虑将其开发为注射制剂，并提高靶向性，使单体用
药量更少、疗效更好、安全系数更大。
1.2.2 马钱子总生物碱 蔡宝昌等[17]给大鼠股 iv
马钱子生品总生物碱 2 mg/kg，于不同时间处死后
取出各组织处理，用 RP-HPLC 检测士的宁（S）、
马钱子碱（B）、士的宁氮氧化物（SNO）和马钱子
碱氮氧化物（BNO）的量，研究的组织包括心、肝、
脾、肺、肾、脑、脊髓、胃、小肠、脂肪、骨骼肌、
睾丸、子宫和卵巢。因 4 种成分在总碱中的量不同，
故它们在组织中的量有所差异，其中 S 在各个组织
中量最高，且各组织中 4 种成分的量在 30 min 或
60 min 时达到最高，然后逐渐降低。各组织之间比
较，S、B、SNO 和 BNO 在脑、脾、肾中分布较多，
从脑和脊髓的分布来看，4 种成分的量均不低，证
明它们可穿透血脑屏障作用于中枢，为马钱子作用
机制和中毒解救提供实验依据。
2 马钱子相关制剂药动学
2.1 口服制剂
2.1.1 片剂 通痹灵片由桂枝芍药知母汤加制马钱
子等组成，柯雪红等[18]对人 po 通痹灵片后的血药
浓度进行了测定，建立了固相萃取 HPLC 法，士的
宁血药浓度范围为 60～921 μg/L。目前，对含马钱
子制剂的人体内药动学过程的研究相当少，主要集
中在大鼠和小鼠，但毕竟物种之间存在差异性，如
果能适当增加马钱子制剂在人体的体内过程研究，
将对人体临床合理用药和用药安全性提供更具说服
力的依据。
2.1.2 胶囊 腰痛宁胶囊是中药复方制剂，君药为
制马钱子，其有效剂量和中毒剂量接近。有研究报
道[19-20]给大鼠 ig 腰痛宁粉悬浊液后士的宁的动力
学行为符合二室开放模型。何婉瑛等[20]给大鼠 ig
腰痛宁后，对马钱子碱和士的宁同时检测，实验表
明马钱子碱和士的宁吸收迅速，消除较快，二者相
比，士的宁具有更高的 AUC 值，其生物利用度更
高。与单味马钱子或马钱子生物碱的结果[7-10]比较，
腰痛宁中马钱子碱和士的宁在体内作用时间更长，
但达峰浓度较低，消除更慢，可能与药物存在状态、
复方中其他药材的影响和组方的比例等有关。值得
注意的是，胶囊 po 后在胃肠中崩解，然后发挥药效，
给大鼠 ig 腰痛宁粉悬浊液，相当于少了崩解这一
步，并不能完全真实反映腰痛宁胶囊在体内的过程，
所以还需对动物服下整粒胶囊后的体内药动学行为
进行考察，才能更接近事实。
2.2 注射用制剂
近年来，人们对马钱子碱和马钱子总生物碱抗
肿瘤作用进行了深入研究，在制剂形式上不断采用
新技术，增加缓释性和靶向性。
2.2.1 脂质体 王琳等[21]考察了马钱子碱脂质体
iv 给药后家兔的血药浓度变化，并比较了该脂质体
与马钱子碱溶液的药动学行为，研究表明，马钱子
碱脂质体单次给药后在体内符合三室模型，而马钱
子碱溶液符合二室模型。该脂质体在体内作用时间
远远长于马钱子碱溶液，生物利用度有很大提高，
且血药浓度较为平稳，为马钱子碱的临床应用提供
了崭新的视角。张婷等[22]研究了大鼠尾 iv 马钱子碱
脂质体的体内药动学变化，并与马钱子碱溶液作比
较，房室模型拟合结果与王琳等[21]一致，马钱子碱
脂质体 AUC、MRT 明显增大，清除率（CL）显著
降低，同样说明作为载体的脂质体可明显改善马钱
子碱的体内行为。王玮等[23]对马钱子碱隐形脂质体
的大鼠体内药动学进行了研究，该隐形脂质体比普
通脂质体，AUC 提高了 8.6 倍，较普通脂质体更大，
CL 等其他动力学参数也显著改善。隐形脂质体表
面有亲水性修饰，可减少马钱子碱的的中枢神经毒
性，若马钱子碱的作用部位不在中枢，这种改善是
有利的，但如果作用部位为中枢神经系统，那么这
种改善将阻碍马钱子碱药效的正常发挥。所以关于
此剂型的优化，应考虑到药物作用的靶器官，从而
合理采用新技术。陈军等[24]研究了 2 种膜材氢化大
豆磷脂（HSPC）和大豆磷脂（SPC）制成的马钱子
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碱脂质体的体外释放和大鼠 iv 后体内的药动学行
为，实验表明磷脂组成对马钱子碱脂质体在大鼠体
内药动学行为有显著影响，马钱子碱-HSPC 脂质体
的 AUC0-t 是 SPC 脂质体的 3.6 倍，MRT、稳态表观
分布容积（Vss）却仅为 SPC 脂质体的 37%和 13%，
但并未找到 HPSC 脂质体提高血药浓度的主要原
因。NGR 多肽 KNGRG 是含有门冬酰胺-甘氨酸-精
氨酸序列的多肽，王咏等[25]考察了马钱子碱脂质体
经 NGR 修饰尾 iv 后在大鼠体内的药动学行为，并
与马钱子碱隐形脂质体和马钱子碱溶液的药动学行
为进行比较，NGR 修饰后马钱子碱在血液中的时间
较长，增加了 NGR 靶头可以稳定到达靶部位。
陈军等[26]研究了不同磷脂组成对马钱子总生
物碱脂质体中士的宁的药动学的影响，3 种磷脂分
别为 SPC、HSPC 和复合磷脂，分别给大鼠尾 iv 后，
与 SPC 马钱子总生物碱脂质体相比，HSPC 脂质体
中士的宁的药动学行为无显著变化，而复合磷脂马
钱子总生物碱脂质体能够明显提高士的宁的血药浓
度，血液中的 AUC0-t 提高 1.8 倍，CL 降低，这些
有利于降低马钱子碱的毒性。侯婷等[27]比较了复合
磷脂马钱子总生物碱脂质体、SPC 脂质体、HSPC
脂质体以及马钱子总生物碱溶液 iv 后在大鼠体内
的药动学行为，以马钱子碱为指标，结果表明复合
磷脂脂质体对于 SPC 脂质体而言，除 AUC 稍有提
高外，其余药动学参数并无明显改变，与陈军等[26]
的研究结果有所不同，原因尚不明确；HPSC 脂质
体中马钱子碱的生物利用度达到 SPC 的 13.3 倍，远
远高于马钱子碱脂质体。总体来说马钱子总生物碱
脂质体还有很大的研究空间，将为马钱子相关制剂
研究提供技术和理论支持。
2.2.2 纳米粒 赵继会等[28]研究了家兔耳缘 iv 马钱
子碱聚乳酸纳米粒（Bru-PLA-NPs）后血浆中马钱子
碱的浓度，并与家兔耳缘 iv 马钱子碱溶液的血药浓
度进行比较。结果 Bru-PLA-NPs 给药后马钱子碱的
生物利用度较马钱子碱溶液提高了 8.7 倍，消除半衰
期提高 6.6 倍，表明 Bru-PLA-NPs 对马钱子碱在家
兔体内的药动学行为产生了显著影响，有望使马钱
子碱在抗肿瘤方面发挥更好的疗效。秦建民等[29]研
制了马钱子碱免疫纳米微粒，并观察其与马钱子碱
纳米粒和马钱子碱溶液在大鼠体内的药物代谢特
点。2 种纳米粒在体内的代谢过程较接近，且表现出
明显的缓释性，而马钱子碱溶液代谢迅速，马钱子
碱免疫纳米微粒的药物代谢行为符合非房室模型。
这种研制技术使马钱子碱抗肿瘤过程更具有靶向性
和缓释性，降低马钱子碱的毒性，使用药更安全。
2.3 外用制剂
2.3.1 凝胶剂 由于马钱子的毒性机制主要在中枢
系统和心血管系统，故经皮给药既有利于在局部起
效，又可减少血药浓度，可能会降低毒性。王绚等[30]
研究了马钱子碱、马钱子总生物碱和优化马钱子总
生物碱 3 种凝胶剂经皮给药后马钱子碱在小鼠体内
的药动学行为。结果显示，3 种凝胶剂在体内的行为
均符合二室模型，优化马钱子总生物碱凝胶剂给药
后马钱子碱吸收最强，可能与士的宁的量减少，其
他生物碱的量相对增多有关。李静雅等[31]还研究了
马钱子总碱囊泡凝胶在大鼠体内的组织分布情况，
士的宁和马钱子碱主要分布在肺、肝、肾、小肠，
在心脏、脑组织中的分布量较低，有利于降低中枢
毒性和心脏毒性。马钱子碱在组织中的量偏低，经
皮给药确实降低了其在体内的水平，但是这种降低，
是否对疗效产生影响，还需要有力的实验证据。
2.3.2 搽剂 马钱子为伤痛外搽酊中一味有毒的药
材，蒋孟良等[32]采用高效毛细管电泳法对伤痛外搽
酊中的毒性成分士的宁在家兔体内的透皮吸收量进
行了测定，结果在低剂量组未在家兔血液中检出士
的宁，在高剂量组中士的宁的量为 32.44 μg/L，表
明士的宁在家兔体内仅有极微量的透皮吸收。但近
年来对含马钱子搽剂的体内研究并不多，为了加强
用药的安全性，有必要对其进行动物的药动学研究。
2.3.3 贴剂 陈军等[33]主要考察了马钱子碱贴膏
剂在体内是否具有剂量依赖性，经测定 3 个不同剂
量的贴膏经皮给药后马钱子碱在大鼠体内的血药浓
度，未发现剂量对马钱子碱的体内的药动学行为有
影响，且给药后 8～12 h 才达到峰浓度，36 h 仍可
测到，表明吸收缓慢，可能安全性较高，但还需进
行体内蓄积试验，以确保患者用药安全。
3 结语
《中国药典》2010 年版收载的含马钱子中成药
共计 14 种，以片剂、丸剂、胶囊剂居多，剂型和作
用单一[34]。这使得马钱子临床应用受限，尽管已经
开始引入脂质体、凝胶等新剂型[6]，治疗作用也扩
展到癌症等疾病[35-36]，但真正应用的还较少[6]。近
几年，通过对马钱子及其制剂药动学的研究，马钱
子新剂型不断改进，提高了靶向性和控制释放速
度，为其疗效和安全性的提升奠定了基础。但关
于已上市的含马钱子复方制剂药动学研究较为薄
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弱，多为外用制剂体内过程研究，而口服制剂的相
关研究较少，不利于了解药物作用机制、改进用药
方案和提高临床用药安全性。随着新剂型的不断引
入和马钱子及其制剂药动学研究不断深入，其治疗
机制将不断清晰，使得马钱子能更安全地发挥其最
大功效。
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