全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 17期 2014年 9月

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喷雾干燥法制备姜黄素磷脂复合物壳聚糖微球干粉吸入剂及其表征
李 纳，汤丹丹，王丽雯，徐晓玉，张继芬*
西南大学药学院，重庆 400716
摘 要：目的 制备磷脂复合物-壳聚糖微球干粉吸入剂，探讨其用于肺部吸入给药的可行性。方法 以姜黄素为模型药物，
采用喷雾干燥法制备磷脂复合物-壳聚糖微球。考察工艺因素对微球载药量、流动性、吸湿性、空气动力学径和体外沉积的
影响，利用扫描电子显微镜（SEM）观察、X射线衍射分析（XRD）和差示扫描量热法（DSC）对微球进行表征。结果 磷
脂与壳聚糖的比例对微球性质有很大影响。优化的姜黄素磷脂复合物-壳聚糖微球为表面光滑的完整球形，载药量为（11.79±
0.82）%，空气动力学径为（3.93±0.53）μm，体外肺部沉积率可达（59.36±5.17）%，排空率为（98.55±0.60）%。微球
吸湿性小但流动性较差。DSC和 XRD显示，姜黄素在磷脂复合物微球中的存在状态并非游离态而是保持了与磷脂的复合状
态。结论 喷雾干燥法制备的磷脂复合物壳聚糖微球有望用于肺部吸入给药。
关键词：干粉吸入剂；磷脂复合物；壳聚糖；微球；姜黄素
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)17 - 2475 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.17.010
Preparation of dry powder inhalation based on phytosomes-chitosan
microspheres by spray-drying method and study on its characterization
LI Na, TANG Dan-dan, WANG Li-wen, XU Xiao-yu, ZHANG Ji-fen
College of Pharmaceutical Sciences, Southwest University, Chongqing 400716, China
Abstract: Objective To prepare a dry powder inhalation based on phytosomes-chitosan microspheres and to investigate the
possibility for pulmonary delivery. Methods Curcumin was selected to be model drug. The curcumin-phytosomes loaded chitosan
microspheres (Cur-PS-CMs) were prepared by spray-drying method. The technology was optimized using drug loading, angle of
repose, moisture uptake, theoretical aerodynamic diameter, and aerodynamic behavior in vitro as evaluation indexes. The optimized
Cur-PS-CMs were characterized by SEM, DSC, and X-ray diffraction. Results The drug loading of optimized Cur-PS-CMs was
(11.79 ± 0.82)%, and the theoretical aerodynamic diameter was (3.93 ± 0.53) μm. The fine particle fraction and emitted dose were
(59.36 ± 5.17)% and (98.55 ± 0.60)%, respectively. The humidity uptake was less than 10% but the powder flowability was poor. SEM
showed that Cur-PS-CMs were spherical with smooth surface. DSC and X-ray diffraction verified that Cur was not released from PS in
CMs. Conclusion The PS-CMs prepared by spray-drying method may have a potential to be used as a dry powder inhalation for
pulmonary delivery.
Key words: dry powder inhalation; phytosomes; chitosan; microspheres; curcumin

肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，靶
向治疗是肺癌的理想治疗手段。早期的肺部靶向制
剂多是将药物包载于十几到几十微米的微球中，静
脉注射后利用肺毛细血管床对粒径大于 7 μm 的微
粒的机械截留作用将药物靶向至肺部[1]。然而，微
球粒径超过毛细血管径，静脉注射可能堵塞血管，
带来隐患。因此，有必要寻求一种新的肺靶向给药
系统。
诸多研究[2-5]证实，干粉吸入剂能有效地将药物
输送至肺部，获得较高的肺部药物浓度，降低药物
在其他器官的分布，减轻或避免药物的不良反应，
已被用于慢性阻塞性肺病、肺结核、肺炎等肺部疾

收稿日期：2014-04-20
基金项目：重庆市自然科学基金项目（cstc2011jj10010）；西南大学博士基金项目（SWU111065）；西南大学“国家大学生创新性实验计划”项
目（201310635016）
作者简介：李 纳（1991—），女，本科生，研究方向为中药药剂。Tel: 18202311918 E-mail: 2572019172@qq.com
*通信作者 张继芬，副教授，硕士生导师，主要从事中药新制剂与新型给药系统的研究。Tel: (023)68251225 E-mail: zhjf@swu.edu.cn
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病的治疗。近年来，采用生物降解材料制备的微粒
载药系统被广泛用于干粉吸入给药[6-7]。在各种高
分子聚合载体材料中，壳聚糖微球具有的独特的物
理化学和生物学性质，使其尤其适用于肺部给药系
统[8-10]：（1）壳聚糖与呼吸道和肺泡上皮细胞的生
物相容性好，且具有良好的生物降解性；（2）壳聚
糖带正电荷，能与肺泡黏膜的负电荷相互作用，提
高黏附性，降低清除率，延长肺部滞留时间；（3）
具有溶胀性，微球在湿润的肺部沉积后即可吸水溶
胀，体积径增大，避免巨噬细胞的吞噬。
肺泡表面成分的 70%～85%为磷脂类物质，以
磷脂为主要材料的载体在肺部给药中具有生物相容
性好、易吸收等独特优势。磷脂复合物是药物与磷
脂按 1∶1或 1∶2的比例，以共价键结合而成的一
种药物载体，能促进药物从亲水环境转移通过亲脂
环境的上皮细胞膜进入细胞，最后到达血液。能否将
磷脂复合物和壳聚糖微球结合成一个复合载体——
磷脂复合物壳聚糖微球（PS-CMs），用于难溶性成
分的肺部给药，利用壳聚糖微球的优势增加药物的
肺部沉积量，避免肺部清除，利用磷脂复合物促进
药物的肺泡吸收，进而增加肺部的药物浓度，提高
疗效，成为有待探索的课题。
姜黄素（curcumin，Cur）是从姜科植物姜黄的
根茎中提取的有效成分之一，可抑制肺癌 A549 细
胞的增殖、转移并诱导其凋亡[11-12]，延长恶性转移
瘤动物的存活期[13]。为发挥Cur对肺癌的治疗作用，
必须将其有效地输送至肺部并吸收。然而，Cur 水
溶性极低，限制了跨膜转运和吸收，口服生物利用
度不足 1%，注射给药则因大量增溶辅料的应用存
在潜在的安全性问题。因此，有必要研究其治疗肺
癌的新给药途径和给药系统。
研究采用喷雾干燥法制备 Cur-PS-CMs，对其工
艺进行了优化，制备出理论空气动力学径小于 5
μm，体外肺部有效沉积率达到 59%的 Cur-PS-CMs，
并对微球的性质、结构进行了表征。研究结果可为
进一步探讨 PS-CMs吸入给药的体内肺靶向性和吸
收机制奠定基础，为研发吸入给药的肺靶向给药系
统提供参考。
1 仪器与材料
D101—S型磁力搅拌器，江苏省金坛市荣华仪
器制造有限公司；JY92—II DN超声波细胞粉碎机，
宁波新芝生物科技股份有限公司；BT—100恒流泵，
上海泸西分析仪器厂有限公司；梅特勒-托利多
EL2046型电子天平，上海精天电子仪器有限公司；
BS—1E恒温振荡培养箱，金壇市精达仪器制造厂；
Malvern Mastersizer2000 型激光粒度仪，英国
Malvern公司；ZS90纳米粒度及 Zeta电位仪，马尔
文公司；UV3100紫外，天美科技有限公司；S3000
扫描电子显微镜（SEM），日本 Hitachi；Veco
Multimode原子力显微镜（AFM），美国 Veco公司；
200PC热分析仪，德国 Netzsch；YC—015A微型实
验室有机溶剂喷雾干燥机，上海雅程仪器设备有限
公司；MSAL XD—3型 X射线衍射仪，北京普析通
用仪器有限责任公司；两级玻璃撞击器（按《中国
药典》2010年版附录 X H的规格，自制）；药粉吸
入器，泰安凯瑞特高分子有限公司。
Cur（批号 120513，质量分数＞95%），杭州绿
天生物科技有限公司；大豆磷脂（PC，批号 120819，
质量分数＞90%），上海太伟药业有限公司；壳聚糖
（CS，脱乙酰度 93.2%，黏度 112 mPa·s），金湖甲壳
制品有限公司；3 号空心胶囊，新仓县亚利大胶丸
有限公司；其余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 Cur的测定
参考文献方法[14]，采用分光光度法于 420 nm处
测定 Cur的量。精密称取 Cur 7.5 mg，甲醇定容至
100 mL，得质量浓度为 75 μg/mL的储备液。精密
吸取 1.0、0.5、0.25、0.1、0.05 mL储备液，用甲醇-
0.1 mol/L盐酸（1∶1）定容至 10 mL，得不同质量
浓度的 Cur对照品溶液，420 nm处测定吸光度（A）
值，计算回归方程。结果在 0.375～7.5 μg/mL的范
围内，Cur在 420 nm的A值与质量浓度呈线性关系，
回归方程为 A＝0.159 9 C＋0.008 7，r＝0.999 9。
2.2 Cur磷脂复合物（Cur-PS）水分散液的制备及
性质
参照文献方法[15]制备 Cur-PS 水分散液并进行
表征。将 0.5 g Cur、1.0 g大豆磷脂溶于 50 mL无水
乙醇中，50 ℃水浴搅拌（1 000 r/min）5 h后匀速
注入到 2 000 mL纯水中，继续搅拌（1 000 r/min）
30 min，即得。另取等量 Cur，用 50 mL无水乙醇
溶解，匀速注入到 2 000 mL纯水中，继续搅拌 30
min，得 Cur水分散液（作对照）。
分别取 Cur-PS水分散液和 Cur水分散液少许，
点于云母片上，自然干燥后用 AFM 观察形态。将
水分散液稀释后直接用纳米粒度及 Zeta 电位仪测
定粒径和 Zeta电位。4 ℃，30 000 r/min离心 2 h，
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取上清液测定游离药物量（WF）；另精密量取适量
水分散液，甲醇稀释后测定药物总量（WT）。按下
式计算复合率：复合率＝(WT－WF) / WT。
Cur-PS水分散液呈淡黄色乳光，室温放置 7 d
后外观无明显变化；Cur水分散液放置 12 h已有明
显的絮状物和沉淀生成。AFM下 Cur-PS呈良好的
球形，分散均匀，而 Cur水分散液可见大量杂乱物
质（图 1）。Cur-PS的平均粒径为（42.51±8.05）nm
（n＝3），平均 Zeta电位为（−13.37±1.94）mV（n＝
3），平均复合率为（90.27±2.04）%（n＝3）。




图 1 Cur-PS分散液 (2 d，A；3 d，B) 和 Cur水分散液 (2 d，C；3 d，D) 的 AFM电镜图
Fig. 1 AFM electron micrographs of Cur-PS dispersion (2 d, A; 3 d, B) and Cur dispersion (2 d, C; 3 d, D)

2.3 Cur-PS-CMs的制备
称取一定量的壳聚糖，用 200 mL 1%的醋酸水
溶液溶解，加入到 2 000 mL Cur-PS水分散液中，
混合均匀，搅拌条件下（2 000 r/min）以 1 mL/min
的速率滴加三聚磷酸钠（TPP）溶液，静置过夜，
弃上清液后喷雾干燥，条件如下：进口温度为
140 ℃，喷雾压力为 0.3 MPa，供液速度为 3
mL/min，风机频率为 20 Hz。工艺条件见表 1。
用 2 000 mL同质量浓度的 Cur水分散液代替
Cur-PS 水分散液，其余条件同 F7，同法制备 Cur-
壳聚糖微球（Cur-CMs）。
2.4 微球的评价
2.4.1 载药量（DL） 取微球适量，精密称定质量
（W），加混合溶剂（甲醇-0.1 mol/L盐酸1∶1）30 mL，
探头超声后用 0.45 μm微孔滤膜滤过，稀释一定倍
数后于 420 nm测定 A值，计算 Cur质量浓度（ρ），
按下式计算 DL：DL＝ρ×30×稀释倍数 / W。
2.4.2 吸湿性 取一定量微球，精密称定质量（W0），
表 1 Cur-PS-CMs的工艺条件
Table 1 Technology of Cur-PS-CMs
处方
编号
PC与 CS
质量比
CS与 TPP
质量比
TPP的质量
分数 / %
F1 1∶1 1∶1 3.0
F2 1∶2 1∶1 3.0
F3 1∶3 1∶1 3.0
F4 1∶4 1∶1 3.0
F5 1∶5 1∶1 3.0
F6 1∶3 1∶1 1.0
F7 1∶3 2∶1 1.0
F8 1∶3 2∶1 0.2
F9 1∶3 2∶1 3.0

放置于25 ℃、相对湿度为75%的饱和NaCl溶液中，
平衡 7 d后取出，精密称定微球质量（W1），按下式
计算吸湿率：吸湿率＝(W1－W0) / W0。
2.4.3 流动性 将微球粉末通过下孔径为 5 mm的
玻璃漏斗，从 6 cm的高度缓慢、均匀地落入平板上，
A 2





1





0
慢
扫
描
方
向
/
μ
m

0 1 2 3
快扫描方向 / μm
0
慢
扫
描
方
向
/
μ
m

0 1 2 3
快扫描方向 / μm
B
C D 20





10





0
慢
扫
描
方
向
/
μ
m

0 10 20 30
快扫描方向 / μm
0 10 20 30
快扫描方向 / μm
1
2
20
10
0
慢
扫
描
方
向
/
μ
m

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形成圆锥体。测量圆锥体的高度（h）和基底的直径
（d），按下式计算休止角（θ）：tanθ＝2 h/d[16]。
2.4.4 振实密度（ρtap） 精密称取一定质量（W）
微球置于封底的 1 mL塑料注射器筒中，将注射器
从 5 cm高度落下，反复振实 500次，读取微球体积
（V），按下式计算 ρtap：ρtap＝W/V[16-17]。
2.4.5 粒径及分布 激光粒度测定仪测定微球的平
均体积径（Dv）、d0.1、d0.5和 d0.9，按下式计算跨距
（span）：span＝(d0.9－d0.1)/d0.5[18]。
2.4.6 理论的空气动力学径 按下式计算理论的空
气动力学粒径（Da）：Da＝(ρtap/ρ0)1/2·Dv，其中 ρ0＝1
g/cm3[16,18]。
2.4.7 体外沉积性质 按照《中国药典》2010年版
二部附录 X H的方法进行。在一级沉积瓶 D中，加
7 mL无水乙醇作为吸收液，在二级沉积瓶 H中加
入 30 mL无水乙醇作为吸收液。取胶囊 1粒（装约
20 mg微球，精密称定质量），置吸入装置内，吸入
装置用适宜橡胶接口与模拟喉部 B 呈水平紧密相
接，用手指按压装置两侧按钮，将胶囊刺破，开启
真空泵，调节流量使其达到 60 L/min，10 s后取下
吸入器。取出胶囊，收集胶囊内的残留药物，用甲
醇-0.1 mol/L盐酸（1∶1）溶解并定容至一定体积，
测定 Cur 的量。用甲醇-0.1 mol/L盐酸（1∶1）分
别淋洗吸入装置、模拟喉部、模拟颈部、1 级分布
瓶和 2级分布瓶（包括导管内、外壁及垫片凸出物
的表面），洗液分别收集于一定体积的量瓶中，超声
并定容至刻度，测定 Cur的量。按下式计算有效部
位沉积率（FF）和排空率（ED）：FF＝2 级分布瓶
的药量/胶囊中的总药量，ED＝1－胶囊中剩余的药
量/胶囊中的总药量[19]。
不同工艺条件制备的微球的性质考察见表 2，
体外沉积结果见表 3。由表 2、3可知，壳聚糖与磷
表 2 不同工艺条件制备的微球的性质 ( ± = 3x s n, )
Table 2 Characteristic of microspheres prepared with different technologies ( ± = 3x s n, )
编号 DL / % 吸湿率 / % θ / (°) ρtap / (mg·mL−1) Dv / μm span Da / μm
F1 19.43±0.39 4.20±1.13 23.63±3.74 0.30±0.02 14.33±1.28 1.86±0.05 7.84±0.79
F2 13.10±0.15 6.19±0.45 35.22±3.74 0.44±0.03 8.88±1.21 1.92±0.09 5.89±1.11
F3 10.35±0.45 9.19±0.77 43.41±1.40 0.53±0.02 5.65±0.66 1.84±0.02 4.11±0.67
F4 6.83±0.05 19.33±1.54 43.03±3.91 0.59±0.02 5.84±0.80 2.08±0.12 4.48±1.06
F5 5.25±0.15 20.91±1.78 42.27±2.26 0.62±0.01 6.39±1.06 2.08±0.01 5.03±1.03
F6 11.43±0.75 10.48±0.97 42.61±2.94 0.49±0.03 5.80±1.02 2.04±0.08 4.06±0.78
F7 11.79±0.82 9.32±0.88 46.85±0.49 0.50±0.02 5.51±0.77 1.86±0.13 3.89±0.53
F8 11.85±1.74 9.49±0.64 48.09±3.41 0.50±0.01 6.19±0.75 2.47±0.11 4.37±0.83
F9 11.36±1.08 9.14±0.93 48.01±2.42 0.50±0.04 5.80±0.90 2.18±0.17 4.10±1.12
Cur-CMs 14.79±0.45 10.16±1.08 48.72±0.99 0.51±0.04 5.19±0.40 1.75±0.03 3.71±0.57
表 3 不同工艺条件制备的微球的体外沉积 ( 6=± n , sx )
Table 3 Deposition in vitro of microspheres prepared with different technologies ( 6=± n , sx )
编号 2级分布瓶 / mg
1级分布瓶 /
mg
模拟颈部 /
mg
模拟喉部 /
mg
吸入器和适配器 /
mg
吸入后的胶囊 /
mg
有效沉积
率 / % 排空率 / %
F1 0.412 7±0.027 2 1.924 6±0.098 0 0.290 6±0.017 8 1.156 2±0.108 8 0.339 0±0.026 4 0.059 0±0.000 5 9.87±0.55 98.76±0.72
F2 0.699 0±0.058 1 0.487 0±0.035 0 0.185 0±0.029 9 0.532 2±0.010 0 0.635 0±0.054 6 0.090 3±0.000 8 26.59±1.74 97.11±0.97
F3 1.115 4±0.120 9 0.415 0±0.010 1 0.051 1±0.004 9 0.476 1±0.057 2 0.468 8±0.068 2 0.035 0±0.000 3 43.55±3.81 98.87±0.34
F4 0.485 1±0.003 1 0.165 2±0.023 6 0.064 1±0.001 9 0.173 8±0.014 1 0.317 3±0.043 5 0.014 3±0.000 1 39.77±0.31 98.76±0.24
F5 0.256 6±0.018 4 0.128 5±0.021 0 0.053 7±0.001 0 0.297 1±0.019 3 0.152 2±0.017 3 0.004 8±0.000 1 28.73±2.06 99.55±0.19
F6 1.492 7±0.113 2 0.272 0±0.007 5 0.034 8±0.001 6 0.149 6±0.004 6 0.847 1±0.044 5 0.116 8±0.001 0 51.24±3.48 95.57±0.76
F7 1.605 1±0.145 7 0.130 3±0.012 1 0.031 0±0.001 9 0.157 5±0.014 1 0.738 6±0.087 1 0.041 6±0.000 4 59.36±5.17 98.55±0.60
F8 1.306 2±0.120 7 0.295 0±0.010 5 0.020 5±0.006 0 0.128 3±0.015 7 0.924 8±0.074 7 0.151 5±0.001 7 46.21±3.73 95.52±1.16
F9 1.292 3±0.116 7 0.340 2±0.014 7 0.049 7±0.021 5 0.153 6±0.047 1 0.808 3±0.091 6 0.119 7±0.000 8 46.76±4.15 96.55±0.68
Cur-CMs 1.434 7±0.130 0 0.304 1±0.005 5 0.023 1±0.001 2 0.138 4±0.030 7 0.744 4±0.061 9 0.133 2±0.000 3 51.65±4.19 96.26±0.22
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脂的比例对 Cur-PS-CMs 的性质有很大影响：增加
壳聚糖的用量，DL 降低，吸湿性增强，流动性变
差，平均体积径减小但振实密度增大，使理论空气
动力学径先降后升。壳聚糖-磷脂为 3∶1 时，理论
的空气动力学径最小，体外有效沉积率和有效沉积
量最大。壳聚糖与 TPP 的质量比和 TPP 的浓度对
Cur-PS-CMs的影响较小。不同工艺制备的微球排空
率无明显差异，几乎都能全部从胶囊中排出。
2.5 微球的结构表征
2.5.1 差示扫描量热法（DSC）分析 分别对 Cur、
空白磷脂复合物-壳聚糖微球（PS-CMs）、Cur原料
药与空白磷脂复合物-壳聚糖微球的机械混合物
（Cur＋PS-CMs）、Cur-PS-CMs（F7）和 Cur-CMs
进行测试。工作条件：升温范围为 40～240 ℃；升
温速率为 10 ℃/min；参比物为空铝坩埚；气氛为
氮气（质量分数为 99.99%）。结果见图 2。Cur 在
171.6 ℃时有明显的吸热峰，PS-CMs 在 90.9 ℃有
1 个宽峰；Cur＋PS-CMs图谱中，微球的宽峰移至
86.2 ℃，Cur的吸热峰移至 167.9 ℃；Cur-CMs分
别在 89.4 ℃和 175.1 ℃显示出微球和 Cur 的吸热
峰，说明Cur的存在状态与原料药相同；Cur-PS-CMs
无 Cur的吸热峰，微球的宽峰迁移至 79.9 ℃，说明，
在Cur-PS-CMs中Cur仍以磷脂复合物的形式存在。
2.5.2 X射线衍射（XRD）分析 测试样品同“2.5.1”
项。工作条件：Cu靶/石墨单色器，管压为 36V，




图 2 Cur-CMs (A)、Cur＋PS-CMs (B)、PS-CMs (C)、
Cur (D) 和 Cur-PS-CMs (E) 样品的 DSC图谱
Fig. 2 DSC of Cur-CMs (A), Cur + PS-CMs (B), PS-CMs
(C), curcumin (D), and Cur-PS-CMs (E)
管流为 20 mA，步宽为 0.01°，扫描速度为 2°/min，
采样时间为1 s，扫描范围为5°～40°。各样品的XRD
图谱见图 3。图 3显示，Cur 在 8.9°、14.3°、17.3°
等处有多个特异性的结晶衍射峰；PS-CMs 和 Cur-
PS-CMs 的 XRD 图谱无明显的晶型峰；Cur 与
PS-CMs物理混合物的峰形为 2种物质的叠加，Cur
在 8.9°和 17.3°的特征峰明显；Cur-CMs 也显示出
Cur的多个特征衍射峰。可见，在 Cur-CMs中，Cur
以原始的微晶形式存在；在 Cur-PS-CMs 中，Cur
仍与磷脂复合，未从复合物中解离出来。结果与
DSC一致。



图 3 Cur (A)、Cur-CMs (B)、Cur＋PS-CMs (C)、Cur-
PS-CMs (D) 和 PS-CMs (E) 样品的 XRD图谱
Fig. 3 XRD spectra of Cur (A), Cur-CMs (B), Cur + PS-
CMs (C), Cur-PS-CMs (D), and PS-CMs (E)

2.5.3 扫描电子显微镜（SEM）观察 采用 SEM
观察 Cur-PS-CMs（F7）和 Cur-CMs 的形态。结果
可见，Cur-PS-CMs为外形饱满，表面较光滑的球形，
大小均匀；Cur-CMs球形差，表面多褶皱、凹陷多
（图 4）。
3 讨论
本课题组前期已采用离子凝聚法（滴入法、注
入法）和乳化交联法制备 Cur-PS-CMs，其粒径分别
为（1.11±0.08）mm、（16.19±4.91）μm 和（77.48±
19.37）μm[13]，均不符合肺部给药的需求。本研究
利用喷雾干燥法将磷脂复合物（PS）包载于壳聚糖
微球（CMs）中，最终制备出了可用于吸入给药，
将药物递送至肺部的干粉吸入剂。工艺研究发现，
0 50 100 150 200 250
T / ℃
A
B
C
D
E
0 15 30 45
2θ / (°)
A
B
C
D
E
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图 4 Cur-PS-CMs (×500，a；×6 000，b) 和 Cur-CMs (×700，c；×4 000，d) 微球的 SEM图
Fig. 4 SEM figures of Cur-PS-CMs (× 500, a; × 6 000, b) and Cur-CMs (× 700, c; × 4 000, d)

壳聚糖与磷脂的质量比是影响微球性质的主要因
素。当壳聚糖-磷脂小于 1∶1 时，壳聚糖太少，无
法克服磷脂的半固体性质，因此收集瓶中难以收得
干燥的细粉，样品均黏附于干燥塔壁上。当壳聚糖-
磷脂为 1∶1时，收集瓶壁上有较多细粉出现，但用
刷子收集时易聚集黏结成细小颗粒，使得测得的体
积径较大，振实体积大而密度小，休止角小而流动
性好。随着壳聚糖用量的增加，磷脂复合物壳聚糖
微球（PS-CMs）的粉末性增强，体积径减小但振实
密度增大，休止角增大，吸湿性增强。当壳聚糖-
磷脂为 3∶1时，Cur-PS-CMs具有较佳的载药量、
吸湿性和理论的空气动力学径。
本研究采用《中国药典》2010年版收载的 2级
玻璃撞击器对微球进行了初步的体外肺部沉积考
察。研究结果显示，壳聚糖与磷脂的比例显著影响
有效沉积率，3∶1时的有效沉积率明显高于其他比
例，与理论空气动力学径的结果一致。此外，交联
剂 TPP的浓度也是影响体外沉积的一个重要因素，
TPP浓度过高或过低，都会导致有效沉积率降低。
实验过程中发现，TPP 浓度为 3%时，喷雾干燥前
的Cur-PS-CMs粒径大，3 h的沉降体积比约为 75%；
浓度为 0.2%时，沉降减慢，12 h的沉降体积比仍高
于 80%，说明喷干前的 2种 Cur-PS-CMs粒径差异
明显。而粒度分析仪测得的 2 种 Cur-PS-CMs 粉末
粒径差异却不大。分析原因，可能是由于用 0.2%的
TPP 交联后制得 Cur-PS-CMs 粉末经过旋风分离器
时，只有达到一定大小的粒子才能沉降于收集瓶中，
其余粒径很小的粒子则随气流带走，这也与实验中
观察到的收集瓶中产品明显减少的现象一致。
对比 Cur-CMs和 Cur-PS-CMs的性质发现，两
者在吸湿性、休止角、振实密度方面无明显差异，
Cur-CMs的有效沉积率略小于 Cur-PS-CMs。分析其
原因，可能与微球的形态有关。扫描电镜观察到Cur-
PS-CMs 具有良好的球形，表面光滑，而 Cur-CMs
表面多皱缩凹陷，球形差。良好的球形结构使其更
容易随气流分散，因而具有较好的沉积性。
欲达到利用磷脂复合物促进药物吸收的目的，
磷脂复合物需从壳聚糖微球中完整的释放出来。
DSC 和 XRD 证实，在 Cur-PS-CMs 中 Cur 不以原
始的结晶形式存在，提示 Cur-PS未发生解离，仍保
持了复合状态，为复合物的完整释放提供了前提。
本实验仅对 Cur-PS-CMs 的制备和体外沉积进行了
研究，Cur-PS-CMs的释药过程和机制，体内肺部沉
积和吸收，肺靶向性评价等试验正在进行，将另文
发表。
PS-CMs成功构建的关键在于药物-磷脂复合物
水分散液的制备。研究过程中，曾用冬凌草甲素做
过比较。冬凌草甲素与磷脂在乙醇中可成功复合，
但注入水中后复合物即发生解离。这是因为冬凌草
甲素的羟基为醇羟基，与磷脂形成的分子间连接并
不紧密，遇到较高介电常数的水迅速被隔开。Cur
的羟基为酚羟基，与磷脂产生的分子间氢键作用强，
遇水后仍能稳定存在。PS-CMs 的成功构建有望为
具有酚羟基或羧基等基团与磷脂紧密结合的、治疗
肺部疾病的难溶性药物提供一种新的药物载体。
参考文献
[1] 阎 洲, 裴元英. 紫杉醇肺靶向微球的制备及体内外
评价 [J]. 中国临床药学杂志, 2006, 15(4): 226-229.
[2] Stegemann S, Kopp S, Borchard G, et al. Developing and
advancing dry powder inhalation towards enhanced
therapeutics [J]. Eur J Pharm Sci, 2013, 48(1/2): 181-194.
[3] Roa W H, Azarmi S, Al-Hallak M H D K, et al. Inhalable
nanoparticles, a non-invasive approach to treat lung
cancer in a mouse model [J]. J Control Rel, 2011, 150(1):
49-55.
[4] Zhang Y, Wang X L, Lin X, et al. High azithromycin
loading powders for inhalation and their in vivo
evaluation in rats [J]. Int J Pharmaceut, 2010, 395(1/2):
205-214.
[5] 王守斌, 王 博, 孙歆慧, 等. 吸入制剂的研究进展
[J]. 现代药物与临床, 2013, 28(2): 232-235.
a b c d
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 17期 2014年 9月

·2481·
[6] Hirota K, Kawamoto T, Nakajima T, et al. Distribution
and deposition of respirable PLGA microspheres in lung
alveoli [J]. Colloid Surf B: Biointerfaces, 2013, 105C:
92-97.
[7] Alipour S, Montaseri H, Tafaghodi M. Preparation and
characterization of biodegradable paclitaxel loaded
alginate microparticles for pulmonary delivery [J].
Colloid Surf B: Biointerfaces, 2010, 81(2): 521-529.
[8] Jafarinejad S, Gilani K, Moazeni E, et al. Development of
chitosan-based nanoparticles for pulmonary delivery of
itraconazole as dry powder formulation [J]. Powder
Technol, 2012, 222: 65-70.
[9] Al-Qadi S, Grenha A, Remuñán-López C. Microspheres
loaded with polysaccharide nanoparticles for pulmonary
delivery: Preparation, structure and surface analysis [J].
Carbohyd Polym, 2011, 86(1): 25-34.
[10] 周闻舞, 顾海铮. 壳聚糖微/纳米粒在定向给药系统中
的应用研究 [J]. 药物评价研究, 2010, 33(4): 290-295.
[11] 岳 秀, 蒋幼凡, 刘 晓, 等. 姜黄素通过 Wnt 信号转
导通路抑制肺癌细胞 A549 增殖的研究 [J]. 重庆医科
大学学报, 2008, 33(12): 1454-1457.
[12] Shei L S, Lai K C, Hsu S C, et al. Curcumin inhibits the
migration and invasion of human A549 lung cancer cells
through the inhibition of matrix metalloproteinase-2 and -9
and vascular endothelial growth factor (EGF) [J]. Cancer
Lett, 2009, 285(2): 127-133.
[13] Kunnumakkara A B, Anand P, Aggarwal B B. Curcumin
inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and
metastasis of different cancers through interaction with
multiple cell signaling proteins [J]. Cancer Lett, 2008,
269(2): 199-225.
[14] 唐 勤, 孙晓辉, 陈 豪, 等. 制备方法和工艺对姜黄
素-磷脂复合物-壳聚糖微球体外性质的影响 [J]. 中草
药, 2012, 43(12): 2377-2385.
[15] 张继芬, 唐 勤, 莫 婷, 等. 姜黄素磷脂载体的表征
及肠吸收研究 [J]. 中国药学杂志 , 2012, 47(21):
1736-1740.
[16] Nolan L M, Li J H, Tajber L, et al. Particle engineering of
materials for oral inhalation by dry powder inhalers.
II-sodium cromoglicate [J]. Int J Pharm, 2011, 405(1/2):
36-46.
[17] Le V N P, Robins E, Flament M P. Agglomerate
behaviour of fluticasone propionate within dry powder
inhaler formulations [J]. Eur J Pharm Biopharm, 2012,
80(3): 596-603.
[18] Kho K, Hadinoto K. Dry powder inhaler delivery of
amorphous drug nanoparticles: Effects of the lactose
carrier particle shape and size [J]. Powder Technol,
2013(233): 303-311.
[19] 严翠霞, 江文明, 陈桂良, 等. 吸入粉雾剂粒径测定方
法的评价: 3种撞击器的比较 [J]. 药物分析杂志, 2011,
31(7): 1296-1299.