全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 6 期 2014 年 3 月 ·807·

α-常春藤皂苷大鼠在体肠吸收特性研究
何明珍 1, 2, 3，梁起栋 2，欧阳辉 2，饶小勇 2, 3，苏 丹 2，孙勇兵 2，冯育林 2, 3*，杨世林 1, 2, 3
1. 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040
2. 江西中医药大学，江西 南昌 330004
3. 中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西 南昌 330006
摘 要：目的 考察 α-常春藤皂苷的肠道吸收特性，探讨 α-常春藤皂苷生物利用度低的原因。方法 采用大鼠在体肠单向灌流
模型、运用 HPLC 法测定药物的质量浓度，分别研究吸收部位、药物质量浓度、pH 值、肠道菌群以及 P-糖蛋白（P-gp）抑制
剂对 α-常春藤皂苷吸收的影响。结果 α-常春藤皂苷在不同肠段的吸收速率常数（Ka）顺序为回肠＞结肠＞空肠＞十二指肠；
且以质量浓度为 75、150、300 μg/mL 的供试液进行实验，Ka和 Peff没有显著性差异；药物的吸收随 pH 值升高而增加；扰乱大
鼠肠道菌群会干扰 α-常春藤皂苷的吸收；含 P-gp 抑制剂组和不含 P-gp 抑制剂组相比，α-常春藤皂苷的 Ka和 Peff值均无显著性
差异。结论 α-常春藤皂苷在全肠道均有吸收，但在肠道下部吸收较好；在实验质量浓度范围内，药物的吸收无浓度饱和现象，
吸收机制为被动扩散；药物在碱性环境下吸收较好；肠道菌群对 α-常春藤皂苷吸收有显著影响；α-常春藤皂苷不是 P-gp 底物。
关键词：α-常春藤皂苷；单向灌流法；在体肠吸收；肠道菌群；被动扩散
中图分类号：R285.61 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)06 - 0807 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.06.013
In vivo intestinal absorption characteristics of α-hederin in rats
HE Ming-zhen1, 2, 3, LIANG Qi-dong2, OUYANG Hui2, RAO Xiao-yong2, 3, SU Dan2, SUN Yong-bing2,
FENG Yu-lin2, 3, YANG Shi-lin1, 2, 3
1. Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China
2. Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China
3. National Pharmaceutical Engineering Center for Solid Preparation in Chinese Materia Medica, Nanchang 330006, China
Abstract: Objective To investigate the intestinal absorption characteristics of α-hederin and to explore the causes of poor
bioavailability. Methods In vivo single-pass perfusion model was used and the concentration of α-hederin was determined by HPLC.
The effects of intestinal segment, drug concentration, pH value, gut microflora, and P-gp inhibitor on the intestinal absorption of the
drug were investigated. Results The absorption rate constant (Ka) of α-hederin decreased following the sequence of ileum > colon >
jejunum > duodenum. Absorption parameters of α-hederin had no significant difference at different concentration of 75, 150, and 300
μg/mL and those increased with the increase of pH value. The intestinal flora which were disrupted may affect the absorption of
α-hederin. There was no significant difference in Ka and Peff values between P-gp inhibitor and no P-gp inhibitor groups. Conclusion
α-Hederin can be absorbed in whole intestine, but better in lower intestine. The saturate phenomena was not observed under the test
range of drug concentration, and the absorption mechanism may be the passive diffusion transport. The absorption can be better under
basic condition. The absorption is significantly affected by the intestinal flora and α-hederin is not the substrate of P-gp.
Key words: α-hederin; single-pass perfusion method; in vivo intestinal absorption; gut microflora; passive diffusion

α-常春藤皂苷属于单糖链五环三萜皂苷，为洋
常春藤Hedera helix L.[1]、预知子Fructus Akebiae [2]、
黑种草 Nigella sativa L.[3]等多种植物的有效成分。
现代研究证实 α-常春藤皂苷具有抗肿瘤[3]、抗炎[4]、
解痉[5]、抗利什曼原虫[6]等多种药理作用。本课题
组前期研究从预知子中分离得到 α-常春藤皂苷单

收稿日期：2013-12-04
基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项（2012ZX09103201-008）；江西省科技支撑计划项目（20111BBG70005-2）；江西省自然科学
基金（20114BAB215046）；江西中医药大学博士启动基金（Y055）；江西省卫生厅项目（2012A028）；南昌市科技支撑计划（洪财
企[2012]80 号社发支撑-3）
作者简介：何明珍（1977—），女，瑶族，在读博士研究生，研究方向为中药活性成分研究。Te1: (0791)87119632 E-mail: hmz07@163.com
*通信作者 冯育林，男，博士，教授，硕士生导师，主要从事中药活性成分研究。Te1: (0791)87119632 E-mail: fengyulin2003@126.com
·808· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 6 期 2014 年 3 月

体[7]，经药理研究发现其具有很强的抗肺癌、结肠
癌等活性，但初步的体内药动学研究发现，其原粉
口服生物利用度很低。
药物口服生物利用度是评价药物吸收和生物转
化的重要指标。影响生物利用度的因素除药物本身的
性质外，还与胃肠道生理功能密切相关。其中，药物
在肠道的菌群代谢[8]以及肠道 P-糖蛋白（P-gp）[9]对
已吸收药物的主动外排是影响药物口服生物利用度
的重要因素。对于 α-常春藤皂苷口服吸收差、生物
利用度低的原因，除与药物本身水溶性差有关外，初
步推测可能与 α-常春藤皂苷的肠吸收过程有很大关
系。本研究采用在体单向肠灌流模型，研究 α-常春
藤皂苷在大鼠各肠段的吸收特性。同时，考察药物质
量浓度、pH 值、肠道菌群及 P-gp 对药物吸收的影响。
为揭示 α-常春藤皂苷的吸收过程及生物利用度低的
原因提供依据，并对其剂型的研制提供指导。
1 材料
1.1 仪器
Agilent 1100 型高效液相色谱仪（美国 Agilent
公司）；KQ—4000B 型超声清洗机（巩义市予华仪
器有限责任公司）；AL204 电子天平 [梅特勒-托利
多仪器（上海）有限公司]；TGL—16C 台式离心机
（上海安亭科学仪器厂）；HH—2 数显恒温水浴锅
（常州国华电器有限公司）；VORTEX3 旋涡混匀器
（德国 IKA公司）；Millipore Synergy 超纯水系统（美
国密理博公司）；LEAD 型恒流蠕动泵（保定兰格恒
流泵有限公司）。
1.2 试药
α-常春藤皂苷（自制，批号 20110924，经
ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR 谱鉴定为 α-常春藤皂
苷，经 HPLC 测定其质量分数大于 98%）；乌拉坦
（批号 1203147，上海展云化工有限公司）；
Kreb-Ringer’s 营养液（K 氏液，含 KCl 0.35 g/L、
NaCl 7.8 g/L、NaHCO3 1.37 g/L、NaH2PO4 0.32 g/L、
MgCl2 0.02 g/L、C6H12O6 1.4 g/L、CaCl2 0.37 g/L），
生理盐水（批号 A120526B1，江西科伦药业有限公
司）；盐酸林可霉素（批号 L107359，阿拉丁试剂）；
维拉帕米（批号 100223-200102）、槲皮素（批号
100081-200907），中国食品药品检定研究院；乙腈
（上海振兴化工一厂，色谱纯），水为超纯水，其他
试剂均为分析纯。
1.3 动物
SD 雄性大鼠，体质量（250±10）g，由北京
维通利华实验动物有限公司提供，动物许可证号
SCXK（京）2012-0001。适应性喂养 1 周后开始实
验，手术前禁食 12 h，自由饮水。
2 方法与结果
2.1 α-常春藤皂苷的定量测定
2.1.1 色谱条件[10] 色谱柱 Cosmosil C18（200 mm×
4.6 mm，5 μm）；流动相乙腈-0.2%磷酸水溶液（45∶
55）；检测波长 203 nm；体积流量 1.0 mL/min；柱
温 25 ℃；进样量 20 μL。
2.1.2 溶液配制 供试液：精密称取 α-常春藤皂苷
对照品适量，置于 250 mL 容量瓶中，加入 5 mL 乙
醇使其充分溶解，用 K 氏液稀释至刻度即得供试液
贮备液。取适量贮备液，用 K 氏液稀释成含 α-常春
藤皂苷质量浓度分别为 75、150、300 μg/mL 的溶
液，即得不同质量浓度的供试液。空白灌肠液：K
氏液按“2.2”项下方法，经大鼠在体肠灌流后即得
空白灌肠液。
2.1.3 样品处理 取 1.0 mL 肠灌流液，于 45 ℃下
氮气吹干，以 500 μL 甲醇复溶，超声并涡旋 2 min，
15 000 r/min 离心 5 min，取上清液，0.45 μm 微孔
滤膜滤过即可进样分析。
2.1.4 专属性 取空白灌肠液、对照品＋空白灌肠
液、供试液灌肠液，按“2.1.3”项下方法处理，进
样分析。结果显示，供试液与对照品＋空白灌肠液
中 α-常春藤皂苷的保留时间一致，为 14.8 min，灌
肠液中的其他成分不干扰 α-常春藤皂苷的测定。色
谱图见图 1。



图 1 空白灌肠液 (A)、对照品＋空白灌肠液 (B)、供试液灌肠液 (C) 的 HPLC 色谱图
Fig. 1 HPLC of blank intestinal perfusion (A), reference substance + blank intestinal perfusion (B),
and intestinal perfusion sample (C)
BA C
α-常春藤皂苷 α-常春藤皂苷
0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16
t / min
0 2 4 6 8 10 12 14 16
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2.1.5 标准曲线的建立 精密称取 α-常春藤皂苷
对照品，用含 2%乙醇的空白肠灌流液溶解并稀释成
质量浓度为 602.8、301.4、200.9、150.7、100.5、50.2
μg/mL 的系列对照品溶液。取对照品溶液，按
“2.1.3”项方法处理，进样测定。以 α-常春藤皂苷质
量浓度为横坐标（X），色谱峰峰面积为纵坐标（Y），
绘制标准曲线，得线性回归方程 Y＝12.936 X－22.426
（r＝0.999 3）。结果表明，α-常春藤皂苷在 50.2～
602.8 μg/mL 内线性关系良好。
2.1.6 精密度与回收率试验 按“2.1.5”项下方法
配制质量浓度分别为 50.2、150.7、602.8 μg/mL 的
α-常春藤皂苷对照品溶液，每个质量浓度取 5 个样
品，于 1 d 内测定 5 次，计算日内精密度；每个质
量浓度取 5 个样品，每日测定 1 次，连续测定 3 d，
计算日间精密度。结果日内精密度 RSD 依次为
1.67%、1.25%、1.72%，日间精密度 RSD 依次为
2.10%、1.59%，1.96%。同时，以上 3 个质量浓度
对照品溶液各取 5 个样品，进样测定，代入“2.1.5”
项下的回归方程，计算质量浓度，将所得的质量浓
度与实际质量浓度的比值作为方法回收率，得到回
收率分别为 98.1%、101.2%、100.8%，RSD 分别为
1.89%、1.72%、2.10%。
2.2 大鼠在体单向肠灌流实验
2.2.1 手术方法[11] 实验前以供试液将硅胶管饱
和约 15 min，使出口药液质量浓度与供试液质量浓
度相等，以尽量消除灌流管道对药物的吸附所导致
的实验误差。将禁食（自由饮水）12 h 的 SD 大鼠
称体质量，ip 20%乌拉坦（剂量为 40 mg/kg）麻醉，
背位固定于手术台上。沿腹中线剪口约 3 cm，打开
腹腔，分离出待考察的肠段，取约 10 cm 于两端各
切一个小 V 形口，小心插入硅胶管并结扎，注意避
免伤及血管并摆正肠段使灌流液能流通顺畅。用 37
℃预热的生理盐水从肠段上端往下端轻缓地将肠
内容物冲洗干净。接着用预热（37 ℃）的供试液
建立在体单向灌流体系，灌流方向与冲洗方向一
致。实验过程中用浸有 37 ℃生理盐水的脱脂棉轻
轻覆盖于大鼠腹部手术伤口处进行保湿，并用红外
灯照射对大鼠保温。
2.2.2 操作方法[11] 实验正式进行前以 37 ℃预热
的供试液灌流平衡 40 min，体积流量为 0.2 mL/min。
平衡好后，进口处用已知质量的装有供试液的小瓶
进行灌流，蠕动泵体积流量保持不变，同时出口处
放另一已知质量的小瓶收集流出肠液，每隔 15 min
迅速更换下 1 个称好的盛有供试液的小瓶和空的收
集液小瓶，放冷至室温后，称量灌流液小瓶和收集
液小瓶的质量，并检测 α-常春藤皂苷在供试液中的
质量浓度和流出灌肠液中的质量浓度。实验共收集 8
个时间段的样品，实验持续时间为 120 min。最后将
大鼠处死，剪下灌流肠段，测量其长度和半径。
2.2.3 数据处理[12] 按公式计算净水流量（NWF）、
药物吸收百分率（Pa）、药物吸收速率常数（Ka）、
小肠有效渗透系数（Peff）。
NWF＝(Qin－Qin) / L
Pa＝1－(Cout / Cin)×(Vout / Vin)
Ka＝(Pa×Qin) / V
Peff＝−Qin×ln [ (Cout / Cin)×(Vout / Vin) ] / A
Qin为肠道入口灌流液的体积流量（mL/min），Qout 为肠道出
口流出液的体积流量（mL/min）；Cin和 Cout 分别为肠道灌入
液、肠道流出液中药物的质量浓度（μg/mL）；R 为灌流肠段
半径（cm），L 灌流肠段长度（cm），A 为灌流肠段的表面
积（cm2，A＝2πRL），V 为灌流肠段体积（mL，V＝πR2L）；
Vin 和 Vout 分别为灌入和流出收集的灌流液体积（mL，Vin＝
Min/ρin，Vout＝Mout/ρout），Min和 Mout 分别为灌入和流出收集
的灌流液质量（g）；ρin和 ρout 为灌入和流出收集的灌流液校
正密度（精密吸取 1.0 mL 灌入或流出的灌流液，放入称量
好的 PE 管中称质量，即分别为 ρin和 ρout）
2.2.4 统计分析 数据以 ±x s 表示，采用 IBM
SPSS Statistics 21 统计软件处理，各组间数据采用 t
检验进行比较。
2.3 不同因素对药物肠吸收影响的考察
2.3.1 大鼠肠道不同肠段的考察 取 α-常春藤皂苷
质量浓度为 150 μg/mL 的供试液，按“2.2”项下的
单向灌流方法操作，考察药物在大鼠十二指肠、空肠、
回肠、结肠 4 个肠段的吸收情况。考察肠段区间均取
约 10 cm，肠道各区段的划分如下：十二指肠段由幽
门往下 2 cm 开始，空肠段离幽门 15 cm 处开始，回
肠段自盲肠上行 20 cm 开始，结肠段从盲肠后端开
始。计算每 15 分钟的 Ka和 Peff值，结果见表 1。
结果表明，α-常春藤皂苷在不同肠段均有吸收，
其在不同肠段的 Ka大小顺序是回肠＞结肠＞空肠＞
十二指肠。对各肠段的 Ka、Peff 进行两两配对 t 检
验发现，除空肠与十二指肠（Ka 值比较）、空肠与
结肠（Ka、Peff 值比较）之间无显著差异外，其他
各组之间在此 2 个参数水平上有显著差异（P＜
0.05）。肠道下端 α-常春藤皂苷的吸收优于肠道上端
的吸收。
·810· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 6 期 2014 年 3 月

表 1 α-常春藤皂苷在大鼠不同肠段吸收参数 ( ± = 5x s , n )
Table 1 Absorption parameters of α-hederin at various
segments in intestine of rats ( ± = 5x s , n )
肠段 Ka / (×10−2·min−1) Peff / (×10−3cm·min−1)
十二指肠 0.778 8±0.147 1 0.745 7±0.104 2
空肠 1.101 2±0.129 9 1.226 8±0.280 5
回肠 1.760 8±0.128 1 2.225 5±0.223 8
结肠 1.155 9±0.094 5 1.636 4±0.151 6

2.3.2 不同药物质量浓度的考察 以空肠为考察
肠段，取质量浓度为 75、150、300 μg/mL 的供试
液，按“2.2”项下的方法操作，分别进行实验，考
察药物质量浓度对吸收的影响。计算每 15 分钟的
Ka、Peff值，结果见表 2。各组数据经配对 t 检验，
不同质量浓度下 α-常春藤皂苷大鼠空肠吸收参数
没有显著性差异，提示 α-常春藤皂苷在小肠的吸收
没有浓度依赖性，吸收机制为被动扩散。
表 2 不同质量浓度的 α-常春藤皂苷大鼠空肠吸收参数
( ± = 5x s , n )
Table 2 Absorption parameters of α-hederin at different
concentration in jejunum of rats ( ± = 5x s , n )
ρ / (μg·mL−1) Ka / (×10−2·min−1) Peff / (×10−3cm·min−1)
75 1.098 8±0.059 3 1.265 6±0.085 7
150 1.101 2±0.129 9 1.226 8±0.280 5
300 1.114 4±0.183 4 1.042 6±0.185 7

2.3.3 介质不同 pH 值的考察 质量浓度为 150
μg/mL 的 α-常春藤皂苷供试液，pH 值为 6.8，用稀
盐酸和稀 NaOH 溶液分别调节 pH 值至 5.0 和 8.0，
得到 3 种不同 pH 值的 α-常春藤皂苷供试液。取以
上 3 种供试液，以空肠为考察肠段，按“2.2”项下
的方法操作分别进行实验，考察介质 pH 值对 α-常
春藤皂苷肠吸收的影响。计算 Ka和 Peff，结果见表
3。结果表明，当介质 pH 值升高时，α-常春藤皂苷
在空肠的 Ka、Peff值显著性增高。
2.3.4 肠道菌群的考察 取 SD 大鼠 10 只，随机分
成 2 组，每组 5 只。一组为阴性对照，另一组 ig 以
生理盐水溶解的盐酸林可霉素，剂量为 5 g/kg，连
续给药 3 d，以扰乱大鼠肠道内正常菌群环境[13]。
取 α-常春藤皂苷质量浓度为 150 μg/mL 的供试液，
以空肠为考察肠段，按“2.2”项下的方法操作对两
组大鼠分别进行实验。计算 Ka和 Peff，结果见表 4。
两组数据进行 t 检验比较，干扰肠道菌群后 α-常春
藤皂苷的吸收显著下降。
表 3 介质不同 pH 值的 α-常春藤皂苷大鼠空肠吸收参数
( ± = 5x s , n )
Table 3 Absorption parameters of α-hederin in perfusion
with different pH values in jejunum of rats
( ± = 5x s , n )
pH 值 Ka / (×10−2·min−1) Peff / (×10−3cm·min−1)
5.0 0.258 8±0.082 3 0.318 3±0.116 7
6.8 1.101 2±0.129 9 1.226 8±0.280 5
8.0 1.918 6±0.058 1 2.429 1±0.131 7
表 4 肠道菌群对 α-常春藤皂苷大鼠空肠吸收的影响
( ± = 5x s , n )
Table 4 Effect of gut microorganism on absorption
of α-hederin in jejunum of rats ( ± = 5x s , n )
组别
Ka /
(×10−2·min−1)
Peff /
(×10−3cm·min−1)
阴性对照 1.076 7±0.217 4 1.226 8±0.280 5
盐酸林可霉素 0.699 7±0.113 2 0.744 6±0.119 7

2.3.5 P-gp 的考察 取 SD 大鼠随机分组成 3 组，
每组 5 只。以维拉帕米和槲皮素为 P-gp 抑制剂，用
α-常春藤皂苷质量浓度 150 μg/mL 供试液配制维拉
帕米质量浓度为 125 μg/mL 的供试液和槲皮素质量
浓度为 15 μg/mL 的供试液。按“2.2”项下的方法
操作，以回肠为考察肠段，考察 P-gp 抑制剂对药物
吸收的影响。计算 Ka和 Peff，结果见表 5。将维拉
帕米组和槲皮素组分别与阴性组进行 t 检验比较，
发现 P-gp 抑制剂组与阴性组吸收参数没有显著差
异。表明 α-常春藤皂苷不是 P-gp 底物。
3 讨论
前期研究发现 α-常春藤皂苷水溶性很差，故参
照相关文献的方法[14]，在配制供试液时，先用乙醇
将药物溶解，再用 K 氏液稀释至刻度，使药物浓度
达到实验要求。肠的吸收过程中，除吸收药物外，
供试液中的水分或乙醇也会被吸收，同时肠道也会
表 5 P-gp 对 α-常春藤皂苷大鼠回肠吸收的影响
( ± = 5x s , n )
Table 5 Effect of P-gp on absorption of α-hederin
in ileum of rats ( ± = 5x s , n )
组别 Ka / (×10−2·min−1) Peff / (×10−3cm·min−1)
阴性对照 1.699 7±0.098 8 2.114 1±0.177 9
维拉帕米 1.465 3±0.161 3 2.040 8±0.248 4
槲皮素 1.702 1±0.202 4 2.332 1±0.374 0
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 6 期 2014 年 3 月 ·811·

分泌体液导致供试液的体积前后发生变化，故不能
用直接测定药物质量浓度的方法计算剩余药量。本
研究采用质量法，通过肠灌流液前后质量及密度的
变化对其体积进行校正，而使数据更精确。
α-常春藤皂苷在全肠段均有吸收，但吸收普遍
较小[15]，除肠道生理因素外，可能与其亲水性弱有
很大关系。而其在肠道下部的吸收相对更好，初步
推断可能与肠道下部 pH 值较高有关。同时，在不
同 pH 值条件下的实验结果显示，随着 pH 值的升
高，吸收增加。此结果与文献报道的 pH 值分配假
说[16]不符，究其原因，可能与 α-常春藤皂苷在不同
pH 值下的溶解度有关。
肠道的内生菌群对药物的吸收有重要影响。口
服药物进入肠道后，可能在肠道菌群的作用下发生
代谢从而影响药物的生物活性、生理性状、生物利
用度等[17-18]。有文献报道，皂苷类药物在肠道菌群
作用下易发生水解脱糖等反应[19-20]，对该类药物的
吸收有较大影响。推测 α-常春藤皂苷也有可能发生
类似作用。本研究使用盐酸林可霉素干扰大鼠肠道
正常菌群环境，进行在体肠灌流实验。结果表明，
干扰组与正常组相比，吸收显著下降。此结果有两
种可能的解释：其一，正常菌群可能有助于 α-常春
藤皂苷的渗透吸收，当菌群受干扰后，吸收下降；
其二，正常菌群可能有助于 α-常春藤皂苷代谢转化
成其他物质，当菌群受干扰后，转化减少，而显示
α-常春藤皂苷吸收下降。
据文献报道[21-22]，P-gp 的外排作用是导致许多
药物口服生物利用度低的重要原因。研究 α-常春藤
皂苷是否属于 P-gp 底物对于探讨 α-常春藤皂苷生
物利用度低具有重要意义。初步研究显示，α-常春
藤皂苷在生物药剂分类系统 [23]中属于 Class IV 型
药物，具有水溶性差、渗透性差的特点，可能导致
其在十二指肠及空肠的吸收不完全进而转移至回
肠进行吸收[24]，而 P-gp 在回肠具有高表达，故而
选择回肠进行实验。实验结果显示 α-常春藤皂苷不
是 P-gp 底物。
本实验结果表明 α-常春藤皂苷在肠道内不易
吸收，可能是其口服生物利用度低的原因，并且肠
道菌群的代谢是主要原因。
参考文献
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