全 文 ：·716· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 5 期 2015 年 3 月

嘎日迪-13 对局灶性脑缺血大鼠 NSE、TNF-α、IL-6 表达的影响
田彩云，张浩楠，何静波，武海军，覃建民，徐继辉，杨玉梅*
包头医学院 心血管研究室，内蒙古 包头 014040
摘 要：目的 探讨血清中神经元特异性烯醇化酶（NSE）、炎性因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）在
大鼠脑缺血损伤后的作用及嘎日迪-13 对其影响。方法 取雄性 SD 大鼠 360 只，将大鼠随机分为脑缺血模型组、假手术组
及嘎日迪-13 大、中、小剂量（0.24、0.12、0.06 g/kg）组，每组又随机分为缺血 1、6、12、24、72、120 h 的 6 个时相组，
采用改良 Zea Longa 线栓法制备大鼠大脑中动脉栓塞（MCAO）模型，ELISA 法检测血清中 NSE、TNF-α、IL-6 水平。结果
NSE、TNF-α、IL-6 在假手术组表达少；而在模型组脑缺血损伤 1 h 后开始上升，NSE 于 12 h 达高峰，TNF-α、IL-6 在 24 h
达高峰，之后逐渐下降（P＜0.01）；嘎日迪-13 各剂量治疗组能显著降低神经功能评分，NSE、TNF-α、IL-6 表达量明显受
到抑制（P＜0.01、0.05）。结论 嘎日迪-13 对大鼠脑缺血损伤具有明显的保护作用，提示嘎日迪-13 可能是通过减轻脑缺血
损伤后神经元的损伤，调节炎症因子相互之间的作用，减轻脑组织损伤，从而发挥对脑缺血损伤的治疗作用。
关键词：嘎日迪-13；脑缺血；神经元特异性烯醇化酶；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-6
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)05 - 0716 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.05.017
Effect of Gridi-13 on expression of NSE, TNF-α, and IL-6 after focal cerebral
ischemia in rats
TIAN Cai-yun, ZHANG Hao-nan, HE Jing-bo, WU Hai-jun, QIN Jian-min, XU Ji-hui, YANG Yu-mei
Institute of Cardiovascular, Baotou Medical Collage, Baotou 014040, China
Abstract: Objective To investigate the roles of neuron-specific enolase (NSE), tumor necrosis factor-α(TNF-α), and interleukins-6
(IL-6) in serum on focal cerebral ischemic injury of rats as well as the effect of Gridi-13 on them. Methods A total of 360 male SD
rats were selected. They were randomly divided into model group, Sham-operated group, Gridi-13 large dose group, Gridi-13 middle
dose group, and Gridi-13 small dose group. Each group was randomly divided into 1, 6, 12, 24, 72, and 120 h time phase groups. The
middle cerebral artery occlusion (MCAO) model was established by modified Zea Longa thread-occlusion method and the contents of
NSE, TNF-α, and IL-6 in serum were determined by ELISA method. Results The expression of NSE, TNF-α, and IL-6 was very weak
in Sham-operated group while rising after the cerebral ischemic injury for 1 h compared with the model group. The peak values of NSE,
TNF-α, and IL-6 appeared at 12, 24, and 24 h, respectively and then going down gradually (P < 0.01). Gridi-13 in each dose group
could predominantly reduce the nervous function score and the expression levels of NSE, TNF-α, and IL-6 were remarkably inhibited
(P < 0.01 and P < 0.05). Conclusion Garidi-13 has the significant protection on the cerebral ischemia injury in rats, which may be
related with alleviating neuronal damage, regulating inflammatory factors, and relieving the injury of brain tissue, so as to play a role of
therapeutic action in cerebral ischemic injury of rats.
Key words: Gridi-13; cerebral ischemia; neuron-specific enolase; tumor necrosis factor-α; interleukins-6

随着我国人口老龄化的不断加剧，缺血性脑血
管病（ischemic cerebrovascular disease，ICVD）作
为一种威胁人类健康的常见疾病之一[1]，具有高发
病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负
担五大特点，而大脑中动脉阻塞（middle cerebral
artery occlusion，MCAO）在 ICVD 中的发生率接近
60%，因此对于 MCAO 的研究也成为防治脑血管疾
病的重中之重。民族医药是我国少数民族的传统医

收稿日期：2014-07-18
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81160560）
作者简介：田彩云（1988—），女，硕士在读，研究方向为中蒙药药理与心血管药理。E-mail: tcy1015@126.com
*通信作者 杨玉梅，女，教授，硕士生导师。E-mail: yym457@yahoo.com.cn
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药，在中华民族繁衍发展的历史长河中，民族医药发
挥了不容忽视的作用。其中蒙药作为我国三大民族药
之一，其组方理论和方法与中医辨证理论相似。本研
究中心长期研究蒙药嘎日迪-13（又名扎冲十三味），
已有研究[2-4]证明蒙药嘎日迪-13 对缺血性脑损伤具有
明显的保护作用，本实验观察了嘎日迪-13 对脑缺血
不同时相大鼠神经功能评分、神经元特异性烯醇化酶
（neuron-specific enolase，NSE）、肿瘤坏死因子-α
（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-6
（interleukins-6，IL-6）表达的影响，来进一步探讨嘎
日迪-13 对脑缺血损伤保护的作用机制。
1 材料
1.1 实验动物
SD大鼠，雄性，清洁级，360只，体质量（200±
50）g，由北京大学医学部实验动物科学部提供，许
可证号 SCXK（京）2011-0012。
1.2 药品与试剂
嘎日迪-13，内蒙古奥特奇蒙药股份有限公司
（金山）蒙药厂，批号 080905；戊巴比妥钠，佛山
市化工实验厂进口分装；NSE、TNF-α、IL-6（ELISA
法）试剂盒，上海彩佑试剂公司提供。
1.3 主要仪器
RT-6000 全自动酶标仪、RT-2600C 自动洗板机，
美国雷杜公司；MTS 2/4 酶标板振荡器，德国 IKA
公司；TGL-16G 高速离心机，上海安亭科学技术仪
器厂；多功能冷冻水平离心机，德国 Bigestratus 公
司；SL202 电子天平，上海民桥电子仪器厂。
2 方法
2.1 分组及给药方案
360 只雄性 SD 大鼠随机分为：模型组，假手
术组，嘎日迪-13 大、中、小剂量（0.24、0.12、0.06
g/kg）组。每组随机分为 6 个时相组即建立脑缺血
模型后 1、6、12、24、72、120 h，每个时相 12 只
大鼠。各给药组大鼠均 ig 给药 20 mL/kg，1 次/d，
模型组与假手术组给予等量生理盐水，连续 27 d，
末次给药 1 h 后制备模型，造模后不再给药干预。
2.2 脑缺血模型的制备及神经功能评分
采用线栓法制作局灶性脑缺血大鼠模型：在室
温（22 ℃）条件下，大鼠 ip 3%戊巴比妥钠（1 mL/kg）
麻醉后，仰卧固定。碘伏消毒，颈正中靠左做切口，
逐层打开肌肉暴露左侧颈总动脉（CCA）、颈外动
脉（ECA）和颈内动脉（ICA），血管下穿线以备结
扎，结扎 ECA、CCA 近心端，在 ICA 与 ECA 分叉
处剪一 V 字形小口，提起 ECA、CCA 以便止血，
向 ICA 插入栓线，遇到阻力后，回抽少许，栓线进
入的深度为（20±2）mm（自分叉处算起）。结扎
ICA 固定栓线，逐层关闭肌肉缝合皮肤。假手术组
制备方法：使用上述同样方法将大鼠麻醉固定，仅
切开皮肤，血管剥离以及结扎处理，不做栓线处理。
对各组大鼠造模后采用 Zea Longa[5]评分标准进行
神经功能的评分，0 分：无神经功能缺失症状；1
分：不能完全伸展对侧前爪；2 分：向外侧转圈，
即追尾现象；3 分：向对侧倾倒；4 分：不能自发行
走，意识丧失，以出现 Homer 征（同侧眼球下陷，
睑裂变小，瞳孔缩小）以及 1＜评分＜4 者为模型成
功，其他剔除。
2.3 血清各指标的测定
在缺血后的各个时相点，以 3%戊巴比妥钠（1
mL/kg）麻醉大鼠，腹主动脉取血，离心取上层血
清，采用 ELISA 试剂盒检测血清中 NSE、TNF-α、
IL-6 的水平。
2.4 统计学分析方法
数据采用 SPSS 19.0 统计软件进行数据处理分
析，所有数据结果均采用 ±x s 表示，两样本均数比
较用双样本 t 检验。
3 结果
3.1 对神经功能评分的影响
结果显示，与假手术组比较，模型组大鼠在各
时相的神经功能评分均明显升高（P＜0.01），说明
大鼠局灶性脑缺血模型制作成功；各时相嘎日迪-13
大、中、小剂量组与模型组比较，大鼠神经功能评
分明显降低（P＜0.01）；各剂量组之间比较，大鼠
神经功能评分不存在显著差异。见表 1。
3.2 对血清 NSE 的影响
与假手术组比较，模型组各时相大鼠血清中
NSE 于术后 12 h［（5.91±0.45）ng/mL］达到高峰，
之后逐渐下降，且明显高于假手术组（P＜0.01）；嘎
日迪-13 大、中、小剂量组各时相大鼠血清中 NSE
水平明显低于模型组（P＜0.01）；各剂量组之间比较，
大鼠血清中 NSE 水平不存在明显差异。见表 2。
3.3 对血清 TNF-α的影响
与假手术组比较，模型组大鼠血清中 TNF-α 水
平明显升高（P＜0.01），在缺血 1 h 后开始上升，
24 h 达高峰，质量浓度可达（1 277.21±10.49）ng/L，
之后逐渐下降，到 120 h 时仍处于较高水平
[（994.89±31.82）ng/L]；与模型组比较，嘎日迪-13
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大、中、小剂量组明显降低了各时相大鼠血清中
TNF-α 水平（P＜0.05、0.01）；各剂量组之间比较，
大鼠血清中 TNF-α 水平不存在明显差异。见表 3。
3.4 对血清 IL-6 的影响
与假手术组比较，模型组大鼠血清中 IL-6 水平
明显升高（P＜0.01），缺血 1 h 后 IL-6 质量浓度开
始上升，24 h 达高峰，质量浓度为（861.18±13.64）
ng/L，之后逐渐下降，到 120 h 时平均值为（781.19±
14.31）ng/L；与模型组比较，嘎日迪-13 大、中、
小剂量组明显降低了各时相大鼠血清中 IL-6 水平
（P＜0.05、0.01）；各剂量组之间比较，大鼠血清中
IL-6 水平不存在明显差异。见表 4。
表 1 嘎日迪-13 在不同时相对局灶性脑缺血大鼠神经功能评分的影响 ( ± = 8x s , n )
Table 1 Effect of Gridi-13 at different time phases on neurological score of rats with focal cerebral ischemia ( ± = 8x s , n )
组别 剂量/(g·kg−1)
各时相神经功能评分
1 h 6 h 12 h 24 h 72 h 120 h
假手术 — 0 0 0 0 0 0
模型 — 2.38±0.52** 2.38±0.52** 2.38±0.52** 2.55±0.46** 2.50±0.53** 2.50±0.53**
嘎日迪-13 0.24 1.46±0.49## 1.57±0.53## 1.56±0.38## 1.71±0.46## 1.38±0.52## 1.13±0.35##
0.12 1.43±0.46## 1.50±0.53## 1.55±0.46## 1.62±0.44## 1.36±0.44## 1.33±0.50##
0.06 1.52±0.35## 1.41±0.52## 1.48±0.52## 1.64±0.50## 1.49±0.50## 1.44±0.53##
与假手术组比较：**P＜0.01；与模型组比较：##P＜0.01，下表同
**P < 0.01 vs Sham-operated group; ##P < 0.01 vs model group, same as below
表 2 嘎日迪-13 在不同时相对局灶性脑缺血大鼠血清中 NSE 的影响 ( ± = 8x s , n )
Table 2 Effect of Gridi-13 at different time phases on level of NSE in serum of rats with focal cerebral ischemia ( ± = 8x s , n )
组别 剂量/(g·kg−1)
NSE/(ng·mL−1)
1 h 6 h 12 h 24 h 72 h 120 h
假手术 — 0.48±0.23 0.46±0.14 0.50±0.26 0.39±0.13 0.36±0.11 0.44±0.10
模型 — 4.34±0.36** 5.37±0.12** 5.91±0.45** 5.67±0.30** 4.28±1.05** 3.84±0.12**
嘎日迪-13 0.24 0.82±0.18## 0.78±0.13## 0.77±0.06## 0.81±0.12## 0.84±0.11## 0.58±0.08##
0.12 0.79±0.20## 0.77±0.10## 0.82±0.10## 0.89±0.09## 0.88±0.09## 0.66±0.13##
0.06 0.78±0.04## 0.82±0.11## 0.79±0.01## 0.82±0.07## 0.88±0.06## 0.80±0.14##
表 3 嘎日迪-13 在不同时相对局灶性脑缺血大鼠血清中 TNF-α 的影响 ( ± = 8x s , n )
Table 3 Effect of Gridi-13 at different time phases on level of TNF-α in serum of rats with focal cerebral ischemia ( ± = 8x s , n )
组别 剂量/(g·kg−1)
TNF-α/(ng·L−1)
1 h 6 h 12 h 24 h 72 h 120 h
假手术 — 119.43± 3.88 102.32± 4.12 110.35± 2.33 98.78± 4.16 136.91± 4.66 110.51± 3.03
模型 — 549.25±33.19** 658.22±23.28** 778.44±10.29** 1 277.21±10.49** 888.21±29.51** 994.89±31.82**
嘎日迪-13 0.24 338.43±11.65# 361.58±29.87# 441.27±20.59# 950.39±21.84# 491.27±16.75# 472.77±19.37#
0.12 315.42±16.58# 353.53±15.32# 465.10±20.17# 854.42±16.38# 384.85±22.46## 614.69±21.07#
0.06 308.23±21.97# 397.94±15.59# 446.50±18.54# 839.26±21.49# 394.66±18.37# 511.58±21.43#
与模型组比较：#P＜0.05，下表同
#P < 0.05 vs model group, same as below
表 4 嘎日迪-13 在不同时相对局灶性脑缺血大鼠血清中 IL-6 的影响 ( ± = 8x s , n )
Table 4 Effect of Gridi-13 at different time phases on level of IL-6 in serum of rats with focal cerebral ischemia ( ± = 8x s , n )
组别
剂量/
(g·kg−1)
IL-6/(ng·L−1)
1 h 6 h 12 h 24 h 72 h 120 h
假手术 — 201.86± 5.65 211.96± 6.26 215.46± 5.95 223.73± 9.89 214.41± 8.68 229.18± 5.05
模型 — 570.93±17.27** 716.87±13.58** 769.11±15.23** 861.18±13.64** 813.26±11.49** 781.19±14.31**
嘎日迪-13 0.24 303.20±16.25# 363.65±17.07# 350.22±19.61# 469.60±15.82# 289.40±13.70## 312.00±17.70#
0.12 349.09±14.27# 379.66±14.98# 355.70±13.54## 369.48±10.82# 287.48±16.00## 280.13±13.33##
0.06 314.99±16.22# 373.68±22.15# 300.95±17.18# 372.69±17.80# 317.49±14.44# 322.43±14.97#
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 5 期 2015 年 3 月 ·719·

4 讨论
脑缺血是脑血管中血流量的变化引起的脑功能
障碍，脑组织在发生缺血缺氧后产生一系列非常复
杂的病理改变，患者均表现脑电图的异常，出现脑
组织神经元细胞凋亡，在此过程中炎症因子介导的
炎症反应在脑缺血损伤机制中表现出了十分重要的
地位[6]。本实验观察了嘎日迪-13 对发生局灶性脑缺
血后大鼠的神经功能障碍评分，神经元细胞损伤最
为敏感的生化指标 NSE，以及介导炎症反应的代表
炎症因子 TNF-α、IL-6 在缺血 1、6、12、24、72、
120 h 时相变化的影响。
NSE 是一种主要存在于神经组织，属神经元和
神经内分泌细胞特有的酶。NSE 是神经元损伤最为
敏感的生化指标[7]，故作为脑损伤患者临床监测的
一项重要指标，对脑缺血损伤的整个动态变化过程
及预后有重大意义[8-9]。学者发现[11]，正常人脑组织
神经元细胞质中 NSE 的量很高，且只存在于神经元
细胞质中，当脑组织发生缺血缺氧时，随着缺血症
状的加深，神经元细胞膜的完整性遭到破坏，使得
NSE 漏出，可在 24 h 后于神经元细胞间质中观察到
散在的 NSE，并且在非缺血侧脑组织中也发现了散
在的 NSE，表明 NSE 进入脑脊液后进入了血液循
环。实验结果显示，假手术组大鼠神经功能评分和
血清中 NSE 处于较低水平；脑缺血后模型组大鼠神
经功能评分和血清中 NSE 水平明显升高。缺血缺氧
使神经元受到损伤，细胞膜被破坏，模型组血清中
NSE 于术后 12 h 达到高峰，嘎日迪-13 各剂量组大
鼠神经功能评分和血清中 NSE 在各时相均比较模
型组明显降低，说明嘎日迪-13 通过减少脑缺血对
神经元的损伤，降低脑缺血神经功能障碍而发挥了
对脑缺血的保护作用。
近年来，许多研究者将对缺血性脑血管疾病的
研究重点放在了炎症反应所产生的损伤上[12]。经过
大量实验研究表明，炎症反应对缺血脑组织是一把
双刃剑，早期的炎症反应会加重神经细胞的损害作
用[13]，而晚期炎症反应有益于神经细胞的再生和恢
复[14]。研究表明脑缺血后脑组织中的炎症细胞如单
核巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞等细胞活化，
迅速大量表达炎性细胞因子如核因子-κB、TNF-α、
细胞间黏附分子-1、IL-1β、IL-6、IL-8 等[15]，这些
炎性细胞因子具有多种功能，且并非独立存在，而
是具有着复杂的相互关系，之间通过合成、分泌以
及受体表达来相互调节，相互影响，发挥其细胞间
信息传递和调节细胞的功能，从而产生广泛的生物
学效应。因此，研究脑缺血后炎症细胞因子的变化，
能够为进一步阐明脑缺血机制提供非常具有说服力
的理论依据。
TNF-α 是一种具有很强的抗肿瘤活性因子，主
要由活化的单核巨噬细胞、星形胶质细胞和小胶质
细胞和神经元分泌产生[16]，并且具有广泛生物学作
用。TNF-α 具有双向作用的性质[17]，于低浓度（1×
10−10 mol/L）时，具有调节炎症反应和促进组织修复
等保护作用，表现出抗感染；高浓度（1×≥10−8
mol/L）时，则会导致一些如脓毒性休克等病理结果。
Liu 等[18]发现，大鼠脑缺血 3～6 h 时开始表达
TNF-α，24 h 即出现中性粒细胞浸润，正常大鼠皮
质注射 TNF-α 24 h 后，出现大量白细胞开始黏附于
毛细血管壁，甚至入侵到内皮下层，说明 TNF-α 可
在脑缺血早期介导炎性细胞入侵脑组织。Sairanen
等[19]认为在脑缺血早期 TNF-α 分泌或合成浓度的
增加是脑梗死形成的主要原因。TNF-α 的分泌可诱
导 IL-6 的合成与释放，从而起到协同作用。IL-6 也
是一种具有双重作用的细胞因子，在正常生理状况
下，血清中 IL-6 表达水平很低，起到保护和修复神
经元的作用，当发生脑缺血后的急性损伤期 IL-6 表
达量则迅速升高，导致神经元的破坏，内皮细胞及
胶质细胞的损伤。这与 IL-6 可能为诱导最初的炎性
免疫瀑布和诱导化学趋化因子进而在病灶区募集大
量炎性细胞，引起局部的炎性反应的致炎机制有关。
研究者发现[20-21]急性脑缺血在脑梗死面积达到 3
cm 的患者血清中 IL-6 表达量最高。本实验结果显
示，假手术组大鼠血清中 TNF-α 和 IL-6 各时相均
处于较低水平，而模型组大鼠血清中 TNF-α 水平在
缺血早期 1 h 即明显升高（P＜0.01），在 24 h 达到
峰值后逐渐下降与文献报道一致[22]；IL-6 的浓度变
化趋势与 TNF-α 基本相似，提示二者在脑组织发生
缺血缺氧损伤后具有协同作用。嘎日迪-13 大、中、
小剂量组均显著降低脑缺血损伤后大鼠血清中
TNF-α 和 IL-6 的水平（P＜0.01、0.05），明显具有
有一定程度的抑制作用。
嘎日迪-13 是蒙医常用的治疗心脑血管疾病和
神经系统疾病的传统方剂之一，主要由石菖蒲、木
香、沉香、禹良土等 13 味药物组成，其功能主治半
身不遂、左瘫右痪、口眼歪斜、言语不清、筋骨疼
痛、神经麻痹等症状。本研究采用蒙药嘎日迪-13
对脑缺血大鼠进行干预，发现其给药组能显著降低
·720· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 5 期 2015 年 3 月

脑缺血损伤大鼠的神经功能评分，抑制各时相血清
中 NSE 和炎症因子 TNF-α、IL-6 的表达，由于炎症
因子 TNF-α、IL-6 二者之间具有协同作用，诱导神
经元的破坏，而 NSE 是神经元损伤最为敏感的生化
指标，所以可以推断出嘎日迪-13 具有调节炎症因
子 TNF-α 和 IL-6 的合成及分泌，减缓因脑缺血而
导致的炎症反应，改善脑组织的微环境，减轻缺血
性脑组织的病理损伤及缺血带来的神经功能障碍，
从而起到对脑缺血损伤的保护作用。
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