全 文 ：专论
海洋天然产物研究概述
史清文* , 李力更, 霍长虹, 张嫚丽, 王于方
(河北医科大学药学院 天然药物化学教研室, 河北 石家庄 050017)
摘 要: 近年来海洋天然产物越来越引起科学家们的注意, 在浩瀚的海洋中存在着大量令人激动、活性独特、结构
新颖的次生代谢产物。海洋天然产物已成为发现重要先导药物和新的生物作用机制的主要源泉。对目前海洋天
然产物研究概况进行综述,其中重点介绍大环内酯类和聚醚类等化合物。
关键词:海洋天然产物化学; 海洋药物;大环内酯类; 聚醚类
中图分类号: R284 文献标识码: A 文章编号: 0253- 2670( 2010) 07- 1031- 17
Research outline of marine natural products
SH I Qing-w en, LI L-i geng , H UO Chang-hong, ZH ANG M an-li, WA NG Yu-fang
( Depar tment of M edicinal Natural Pr oduct Chemistry , Colleg e of Pharmaceutical Sciences,
H ebei M edical Univer sity, Shijiazhuang 050017, China)
Abstract: Ocean is a unique and excellent source that pro vides a div erse array of intr iguing natural
products M arine natural pr oducts have been demonst rated w ith signif icant and ext remely potent biolog ical
act iv ities, w hich captured the at tent ion of natural products chem ists in the past few decades It is increas-
ingly recognized that a w ealth of fascinat ing natur al pr oducts and novel chemical ent it ies w il l play a dom-i
nant role in the discovery o f useful leading compounds for the development of pharm aceut ical agents and
provide useful probes to lead to breakthroughs in a variety of life-science fields T he out line of marine nat-
ural product r esearch is summ arized concisely and the em phasis is fo cused on the macro lides and polyethers
in this paper
Key words: chemistry o f marine natural pr oducts; m ar ine medicines; marcorlides; poly ethers
近一个世纪以来, 随着各种色谱技术特别是高
效液相色谱技术、结构鉴定技术如各种二维核磁共
振技术和各种串联质谱技术的发展,天然产物化学
研究取得了长足的进步, 天然产物因其新颖的结构
和特殊的生物活性有的直接成为临床应用药物, 有
的为合成药物提供了设计模版。1981 2002年全
球范围公布的 877个新药物实体中,有 61%的药物
或直接来源于天然产物或受天然产物的启发而设计
合成的衍生物 [ 1]。在抗肿瘤药物方面, 天然产物的
表现尤为突出[ 2~ 4]。在过去的 100 年间,天然产物
化学研究的对象主要是陆生植物资源,近 20年来随
着陆地资源的减少、人口的增加和科技水平的迅猛
发展,人类面临的可持续发展与资源匮乏以及环境
恶化的矛盾日益突出, 以开发海洋资源为标志的蓝
色革命 ( blue revo lut ion)正在形成前所未有的浪
潮,发达国家对海洋资源的争夺也日益白热化。生
命起源于海洋,海洋生物种类繁多,按生物学统计高
达 30多门 50余万种, 生物总量占地球总生物量的
87%。与对陆生生物的研究相比, 人们对海洋生物
的认识还相当有限, 可能有相当数量的海洋生物如
海洋微生物和无脊椎动物等目前并未发现,估计海
洋生物总种类要比现在发现的还要多数倍,海洋生
1031中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
* 收稿日期: 2009- 12-31 基金项目:河北省引进留学人员基金资助项目( 2008-2010) ;河北省自然科学基金资助项目( 08B032, C2010000489) ; 河北省卫生厅基金资助项目( 05089) ;河北省中医药管理局基金资助项目( 2006053) ;河北医科大学教育科学研究重点课题( 09zd-17)作者简介:史清文( 1964 ) ,男,河北人,现为河北医科大学教授、博士生导师、药学院副院长、天然药物教研室主任、中国药学会中药与天然药物专业委员会委员。2000年在日本东北大学获博士学位,同年到加拿大国家科学研究所作博士后和研究助理工作。
2004年返校后破格晋升为教授,并被评为河北省高校青年骨干教师、河北医科大学学术带头人,省级精品课程天然药物化学负责人。已主持完成了国家 863课题和国家留学基金委课题各一项。主要研究方向为天然产物中活性成分的研究。已在国际专业杂志上发表论文 90余篇,应邀为国际专著撰稿 3篇。2006 2009年连续 4年分别去日本东北大学和加拿大麦吉尔大学作为期 3个月的访问交流研究。曾获第 9届中国药学会-施维雅药物青年化学奖、2008年度河北省自然科学二等奖
(第一研究人)及河北省中医药学会科学技术一等奖(第一研究人)等。
* 通讯作者 史清文 T el: ( 0311) 86265634 E- mail : shiqingw en@ hebmu edu cn
物的利用率更是不足 1%。海洋特殊生态环境中的
生物资源已成为拓展天然药用资源的新空间, 也是
目前资源最丰富、保存最完整、最具有新药开发潜力
的新领域, 占地球表面积 71 8%的浩瀚海洋将成为
21世纪的大药库。本文简要总结目前海洋天然产
物研究概况,其中重点介绍大环内酯类和聚醚类海
洋天然产物。
1 现代海洋天然产物研究的历史回顾
现代海洋产物的研究始于 20 世纪 30 年代, 当
时国外少数科学家已经注意到了海洋天然产物的发
展潜力 [ 5, 6] ,但是由于 20世纪 40年代未至 50 年代
正是磺胺药物和抗生素药物发展的黄金时代, 人们
对海洋天然产物的发展潜力普遍认识不足, 加之海
洋天然产物结构又比较复杂、测试条件尚不成熟, 这
些科学家的研究并没有引起人们足够的重视。到
20世纪 50年代末至 60年代初,随着人类生活和科
技水平的提高以及合成药物暴露出来的一些严重后
果,特别是以反应停事件( thalidom ide t ragedy)为
代表的合成药物的致畸、致癌等不良反应,使人们越
来越关注环境污染、生态平衡以及与化学致畸、致癌
的关系,在西方发达国家产生了回归自然 ( retur n
to nature)的绿色浪潮。特别是随着 1964年河豚
毒素( tet rodotox in)结构鉴定的完成和 1969年美国
科学家从加勒比海柳珊瑚 Plexaur a homomalla
( Esper )中分离得到质量分数高达 1 4%的前列腺
素( 15R)-PGA 2 [ 7] ,极大地激发了科学家对来自海洋
生物活性物质的兴趣, 被认为是推动海洋药物发展
的契机,从而促进了对海洋生物次生代谢产物的研
究。20世纪 60年代末至 70年代初, 海洋天然产物
的研究出现了一个小高潮, 从海洋中获取药物
( drug s from the sea)的概念开始逐渐被人们接受。
20世纪 70年代海洋天然产物的研究对象主要是萜
类化合物(包括卤代的单萜、倍半萜、二萜、二倍半
萜)以及一些卤代的 C15-乙酸原类化合物 [ 8] ,大量含
卤素原子的萜类有机物从海洋生物中不断地被发
现,改变了以往人们认为卤代有机化合物在自然界
中很少存在甚至认为卤代有机化合物均有毒的不正
确看法。但受当时客观科技条件的限制, 总的来说
研究结果并不尽如人意。
到 20世纪 70年代后期特别是从 80年代开始,
随着各种二维核磁技术以及软离子质谱技术 (如
FAB-M S/ MS 和 FD-M S/ M S)的逐渐应用和成熟,
大大加快了对海洋天然产物研究的进程, 使得一些
结构比较复杂的海洋天然产物的鉴定成为可能 [ 9]。
20世纪 80年代开至 90年代,海洋天然产物的研究
在发达国家开始进入黄金时代, 一些结构复杂的海
洋天然产物(如聚醚类、多肽类、大环内酯类、生物碱
类、前列腺素类、多糖类和长链脂肪族化合物)完成
了结构鉴定和生物活性研究, 其中不乏相对分子质
量超过2 000甚至3 000的超级碳链 ( super-carbon
chain)化合物。由于这些海洋天然产物新颖的化学
结构和独特专一的生物活性, 许多国家都把开发利
用海洋资源作为一项基本国策。目前,美国、日本、
欧共体国家和新西兰、澳大利亚等国家在海洋天然
产物研究方面比较领先。在 2007 年由新西兰科学
家 Blunt 和 M unro 编著的海洋天然产物词典
( Dict ionary of M ar ine N atural Pr od ucts )一书中
记载了截止到 2006 年中期共发现的 3 万余种海洋
天然产物[ 10, 11]。另外,仅 2006年 2007 年就分别发
现新的海洋天然产物 779个和 961个 [ 12, 13]。
我国海洋天然产物研究起始于 20世纪 70年代
末。1978年中山大学的龙康候小组率先对我国南
海的珊瑚类生物进行了比较系统的化学成分研究,
1985年就曾发现具有双十四元环的新型四萜化合
物。20世纪末我国政府也意识到了海洋生物资源
的重要性,加大了对海洋产物的研发力度, 但由于样
品的采集、快速处理、品种鉴定以及结构鉴定、经费
投入等方面的原因,目前在我国仅有上海、北京和广
州的几个研究小组从事海洋天然产物的研究[ 14, 15]。
总体上看,我国海洋天然产物的研发尚处于起步阶
段,与发达国家相比还有很大的差距,还远远不如对
陆生植物天然产物的研究。
2 海洋天然产物的特点
海洋作为一个超级巨大的立体水球,是一个
有巨大时空尺度的开放型的复杂体系, 从海洋中出
现最原始的生命开始到现在已有 40多亿年的历史。
从最初简单的单细胞生物开始, 在数 10亿年的生命
演化过程中创造出了丰富多彩的海洋生物世界。海
洋生物的生活环境与陆生生物相比有很大的不同,
高盐、高压、寡营养、低温, 但相对恒温(火山口附近
有高温、极地地区还有超低温)以及有限的光照和缺
氧等特殊的环境决定了海洋生物次生代谢产物与陆
生生物的次生代谢产物相比有其非常独特的特点。
2 1 存在大量含卤有机物:海洋天然产物最重要的
特点就是元素的组成。由于海水富含卤素,因而导
致海洋生物含有很多共价结合的含卤有机物,有时
卤原子的量可达分子中元素总数的 70%以上,最常
见的是含溴、其次是含氯和碘。含有多卤素是海洋
1032 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
天然产物所特有的, 而有机溴化物和碘化物迄今尚
未在陆源生物的代谢产物中发现。
在陆生生物体内次级代谢过程中卤素的利用仅
在极少数细菌中偶尔观察到, 而在海洋生物体内则
是常见的, 海水中的卤素不仅能进入各种结构的化
合物中,而且在各类化合物的生物合成过程中起着
非常重要的作用,特别是溴离子诱导作用产生的分
子环化或重排。如在藻类特别是红藻中常发现卤代
的萜类化合物, 这些萜类化合物大多具有广谱抗菌
活性。以海藻为食的海洋动物海兔以及海绵和
L emnalia属珊瑚等海洋生物也常常含有卤代萜类
化合物。
2 2 结构独特复杂多变且生物活性强: 一些海洋毒
素( marine tox ins)是海洋生物的防御物质, 由于释
放后很快被海水稀释,为了达到防御的作用, 其活性
往往超强。如河豚毒素( tet rodotox in, T TX, 1)最初
是在 1909年因研究河豚鱼卵的神经毒性成分而发
现的,但直到 1964年才确定其结构是一种复杂的笼
形原酸酯类生物碱 [ 16, 17]。TT X是迄今为止在自然
界中发现的最为奇特的小分子天然产物之一, 不仅
结构新颖而且性质独特, 在有机溶剂和水中都不溶
解,仅溶于醋酸等酸性溶剂,并且在碱性和强酸性溶
剂中不稳定;在溶液中以两种平衡体的形式存在等。
TT X毒性极大, 其 LD50为 8 7 g/ kg, 是氰化物的
1 000倍; 局部麻醉作用是普鲁卡因 ( procaine) 的
4 000倍, 可用作某些癌症后期的缓解药。然而更有
意义的是 T TX 的作用机制与陆地发现的毒素不
同,其在极低的浓度就能选择性地抑制 Na+ 通过神
经细胞膜, 但却允许 K + 通过,是神经生物学和药理
学研究极为有用的工具药。
目前最引人注目的另一个海洋毒素是 1993 年
村田道雄和安元健发现的刺尾鱼毒素( m aito- tox in,
MT X, 2) [ 18, 19] , 其分子式为C164H 256 O68S2N a2 , 相对
分子质量高达3 422,是目前发现的最复杂的一个聚
醚梯( po lyether ladder)类化合物, 它的结构鉴定代
表着现代鉴定技术在天然产物化学结构研究中的最
高应用水平。MT X 的毒性极为强烈( LD 50 = 0 05
g/ kg) ,是非蛋白毒素中毒性最强的物质, 其毒性
比河豚 毒素 强近 200 倍, 为 岩沙 海葵 毒 素
( paly to xin) 9倍, 1 m g M T X可以致 100万只小鼠
于死地。M T X属于典型的 Ca2+ 通道激动剂, 可增
加细胞膜对 Ca2+ 的通透性, 是研究 Ca2+ 通道药理
作用特异性工具药。
二倍半萜在陆生生物中比较罕见, 但在海洋微
生物和海绵中却较多, 1996 2006 年仅从海绵中分
离出的呋喃二倍半萜就达 260多个 [ 20]。海洋二倍
半萜的生理活性主要包括细胞毒性、抗微生物、抗血
小板凝聚、生物拒食,尤其是在抗炎活性方面更为突
出[ 21] 。M anoalide ( 3)是从海绵 L uf f ar iella var ia-
bi ll s 中分离得到的线型二倍半萜类化合物 [ 22] ,具有
抗炎活性 [ 23] , 是第 1 个选择性作用于磷酯酶 A 2
( PLA2 )以及对磷脂酶 C、鸟氨酸脱羧酶、醛糖还原
酶等多种酶具有抑制作用的活性物质; 对环氧酶
( COX)与脂氧酶( LOX)有双重抑制作用; 对细胞膜
Ca
2+ 通道也有阻滞作用。Manoalide曾进入 期临
床研究并成为研究阻断 PLA 2 的常规工具药, 现已
有商品出售。
再如特殊结构的含氮代谢物。从 H alichona
sp 属海绵中分离得到的 manzamine A ( 4)对 P388
肿瘤细胞的 IC50 值为 0 7 g / mL [ 24]。8-羟基
m anzamine A 衍生物还被作为抗疟药的前药。从十
几种海绵中分离出的数十种 m anzamine 类生物碱
大多具有抗癌和抗疟活性。
从印度洋蠕虫 Cephalod iscus gilchri sti Ride-
w ood和海鞘 Ritter el la tok iokal 中得到的 30余个
甾醇二聚体生物碱对多种肿瘤细胞株都具有很强的
抑制活性且作用机制独特 [ 25]。其中 r it terazine A
( 5)对 P388肿瘤细胞的 IC50值为 0 018 ng / mL [ 26] ,
而 cephalostat in 1 ( 6 ) 是美国国立癌症研究所
( NCI)筛选的抗癌活性最强的天然产物之一 [ 27]。
角鲨胺( squalamine, 7)是从白斑角鲨 Squalus
acanthias ( Squalidae)的胃和肝脏中分离出的阳离
子氨基甾醇类化合物[ 28] ,具有独特的抗肿瘤、抑制
血管生成和广谱抗微生物活性, 可抗革兰阴性细菌、
革兰阳性细菌、真菌以及浮游生物。角鲨胺通过选
择性地抑制 H + / Na+ 交换而发挥其抗血管生成作
用,可以降低肿瘤中的血管密度, 诱导细胞凋亡,
期临床试验结果显示其耐受性良好。研究还证实角
鲨胺能够阻滞血管内皮生长因子 ( VEGF)导致的
M AP 酶激活、血管内皮细胞增生以及提高顺铂的
细胞毒作用, 而且在体外对肿瘤细胞无毒性,因此目
前正在进行角鲨胺与铂类抗肿瘤药物的联合用药治
疗非小细胞肺癌、卵巢癌等 期临床试验[ 29] 。化合
物 1~ 7的结构式见图 1。
2 3 结构中含有罕见或特殊基团:海洋生物次生代
谢产物不仅含有结构独特的骨架, 有的还含有一些
特殊的取代基团, 如氯代碳酰亚胺基、异氰基、胍基、
环多硫醚、过氧基以及自然界罕见的丙二烯基或乙
1033中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
图 1 化合物 1~ 7 的结构式
Fig 1 Structures of compounds 1 7
炔基等。这些罕见基团在海洋天然产物中的发现使
科学家大开眼界,也扩大了天然成分中存在多种多
样基团的范围。
含氯代碳酰亚胺基团的化合物在陆生生物中从
未发现过, 而含此基团的天然海洋产物主要是从海
绵中分离得到的萜类化合物, 分析可能是异腈母体
经生物氯化作用而生成, 如从海绵中Pseudax iny ssa
p i ty s 得到的化合物 sty lotellane C ( 8)。
从海绵 Acanthel la k lethra 中分离得到的含异
氰基的化合物 ax isonit rile-3 ( 9)对疟原虫 Plasmo-
d ium f alciparum 的 IC50为 16 5 ng/ mL,并且没有
毒性[ 31] 。从海绵 A x iny ssa ap ly sinoid es Dendy 得
到的 ax iplyn A ( 10) 是含有异硫氰基的倍半萜,
LD 50 1 5~ 1 8 g/ m L[ 32] 。从生长在澳大利亚东海
岸的海绵 A canthel la cavernosa ( Dendy )中分离得
到 了 10-isothiocyanatogua-i 6-ene ( 11 ) 和 7-
isocyano-7, 8-dihydr o-abisabo lene ( 12) [ 33] , 目前尚
未见其生物活性报道。
最著名的含胍基的海洋天然产物就是河豚毒素
( T TX)。此外从生长在马达加斯加 Nosy Be 岛海
域的海绵 Monanchor a dianchor a 中也分离得到了
多环生物碱 ptilomycalin D ( 13)等一系列含胍基的
海洋生物碱[ 34] 。
第 1 个从自然界得到的环状多硫化合物 2-
m ethylproane-1, 2-dithio ( 14)来自 Cy tophag a菌株
培养液并通过合成证明了其结构[ 35, 36]。Varicin
( 15)是从海藻 L issoclinun v ar eau 中分离的环状多
硫化合物[ 37] , 具有十分显著的抗肿瘤活性, 人肠癌
试管混合实验发现其活性比已知的治疗药物 5-氟
尿嘧啶( 5-FU )的细胞毒性高 100 倍。Gym no rrh-i
zol ( 16)为从中国广西红树林木榄 Bruguiera gym-
nor rhi z a ( L inn. ) Sav igny 中得到的一个具有新颖
骨架的、含多个硫原子的大环化合物[ 38] 。
含有丙二烯基或乙炔基的海洋次生代谢产物如
从红藻 L aur encia d ecumbens 中得到 laurendecum-
allenes A、B ( 17、18) 及 laurendecumenynes A、B
( 19、20) 属于 C15-乙酸原类化合物 ( C15-aceto-
genins) [ 39]。
1034 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
目前在自然界发现的过氧化物约 600余个, 绝
大多数来源于海洋生物, 如 laurendecumenynes A
以及从西太平洋巴布亚新几内亚地区海绵 Diacar-
nus lev ii 中分离得到的降倍半萜类 diacarnox ides
A、B ( 21、22)。研究发现过氧化基团可使其具有的
细胞毒性活性增加[ 40] 。实验表明: diacarnoxide B
在缺氧条件下对M CF-7和 MDA-M B-231等乳腺癌
细胞具有细胞毒性 ( M CF-7: 常氧组 IC50 = 13 8
mo l/ L ,缺氧组 IC50 = 6 6 mol/ L; MDA-M B-231:
常氧组 IC50 = 13 3 mo l/ L , 缺氧组 IC50 = 5 6
mo l/ L )。Diacarnoxide B 也是第 1 个与广泛应用
于研究缺氧活化细胞毒素替拉扎明( T irapazamine)
结构完全不同的、新类型的缺氧细胞毒素。化合物
8~ 22的结构式见图 2。
图 2 化合物 8~ 22的结构
Fig 2 Structures of compounds 8 22
3 海洋天然产物主要结构类型
海洋生物的多样性加之特殊的生活环境注定了
海洋生物次生代谢产物的多样性。与陆生植物相
比,海洋生物次生代谢产物的多样性不仅表现在元
素种类、取代基类型等特点上,更主要表现在骨架类
型的特殊性方面,海洋天然产物结构的多样性已经
远远超出了科学家的想象。以下对结构特殊和生物
活性显著的海洋天然产物,如大环内酯类、聚醚类以
及长链多元醇类、多肽类化合物、含胍基毒素、前列
腺素类的研究进展进行总结。
3 1 大环内酯类( macr olides) :大环内酯类是海洋
生物特别是海洋微生物中常见的一类化合物, 其特
点是结构中含有一个内酯环, 现已发现的内酯环有
8元环至 68元环大小不等。大环内酯类化合物的
前体物是长链不饱和脂肪酸。因其结构中常含有双
键、羟基等基团,在次生代谢过程中会发生氧化、脱
水等化学反应, 所以结构中还含有各种含氧环,以 3
元氧环和 6元氧环为常见。该类海洋产物的代表是
苔藓虫素类 ( br yostat ins) 和 ecteinascidin-743。大
环内酯类化合物通常有抗肿瘤活性。
3 1 1 苔藓虫素类: 1968年美国亚利桑那州立大
学的 Pett it 小组首次发现了总合草苔虫 Bugula
ner i tina L 提取物的抗癌活性, 1982年从采集于加
利福尼海湾的总合草苔虫中分离得到第 1个有抗癌
活性的大环内酯化合物苔藓虫素( bryostain-1, 23) ,
并用 X衍射确定了其结构[ 41]。此后又从不同海域
产的总合草苔虫中分得 20个此类化合物, 其中 3个
化合物( br yostains-2、3、7)已经完成了全合成。目
前得到的苔藓虫素类结构上的主要差别在于 C-7和
C-20位的取代基不同, 化学 O 型 (基因 D 型, 如
bryo station-1)在 C-20 位含 2, 4-二烯辛酸酯链, 而
化学 M 型(基因 S 型, 如 bryostat in-10, 24)在 C-20
位不含酯链。两种化学型的线粒体 COI 序列有约
8%的差异。基因 D 型分布在深水区, 基因 S 型分
布在浅水区。
苔藓虫素类化合物对白血病、乳腺癌、皮肤癌、
肺癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌及淋巴癌皆有明显的
疗效。Bryostat in-1为特殊抗肿瘤药物,作用于蛋白
激酶 C( PKC) , 对白血病人血液中分离的急性白血
病细胞、慢性淋巴细胞及 H L-260 白血病均有明显
的诱导分化作用并抑制其生长, 目前已完成 80多例
期临床研究。此类化合物除了直接杀死癌细胞外
还能促进造血功能, 是一类极有希望的低毒性抗癌
药物[ 42]。
3 1 2 Ecteinascidin 743 ( Et-743) : 1971年美国伊
利诺斯大学的一个实验室发现加勒比海红树海鞘
Ecteinascidia turbinate H erdman 的提取物具有抗
癌活性, 1990年从中分离出活性成分 ecteinascidin-
743 ( Et-743, 25) , 并用 NM R和 X 衍射法确定其为
复杂的四氢异喹啉大环内酯生物碱 [ 43]。目前已得
到 26个此类化合物,相对分子质量介于 520~ 850,
其中 Et-743的量最高( 0 000 1% )。
1035中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
Et-743对晚期软组织癌症如直肠癌、乳腺癌、
肺癌、黑色素瘤等有显著疗效,目前在美国已进入了
期临床, 而且用于乳腺癌的 期临床研究已取得
了很好的结果 [ 44, 45]。它的半合成与全合成工作也
已完成(哈佛大学的 Cor ey 小组已于 1996年完成了
其全合成)。由于半合成的原料比较丰富而能够进
行商业化生产, 2007 年 9 月欧盟已批准该药(商品
名 Yondelis)用于晚期软组织肿瘤的治疗, 成为第 1
个现代海洋药物。
3 1 3 其他大环内酯: 大环内酯类化合物 laul-i
m alide ( f ijanolide B, 26)和 iso laulimalide ( f ijano-l
ide A, 27)是从海绵 Sp ongia mycof ij iensi s、H yat-
tel la sp、Fasciosp ongia rimosa、Chr omodor i s lochi
和Dacty losp ongia sp 等中得到的。Liaulimalide
对人卵巢癌细胞 SKOV-3 的抑制作用( IC50 = 11 5
nm ol/ L )是紫杉醇的六分之一(紫杉醇 IC50 = 1 7
nm ol/ L ) ,而对耐药性的 SKVLB 细胞株的作用却
是紫杉醇的 800倍 [ 46]。从新西兰海绵 Mycale sp
和 Mhentschel i中分得的 peloruside A ( 28)也具有
细胞毒性, 且与紫杉醇类似的作用机制[ 47, 48] 。
大环内酯类化合物还可以成苷。1991年在关
岛、2002年在菲律宾共发生两起造成 11人死亡的
中毒事件, 起因是误食了含有毒性成分的红藻,后来
从红藻 Graci laria edul is ( Gmel ) Silva 和 A can-
thop hor a sp ecif era 中分离出毒性成分 po lycavern-
o side A ( 29)和 po lycavernoside C ( 30) [ 49, 50] , 实验
发现它们对小鼠的腹腔注射最小致死量为 0 2 ~
0 4 mg / kg,致死原因正在研究中。
日本北海道大学的小林淳一小组从 A mp hi-
dinium 属不同的菌株培养液中分离得到 45 个含
12~ 26元环不等的大环内酯类化合物 am phidino-
lides,其中 amphidinolides B ( 31)、C ( 32)、J ( 33)、
H ( 34)、N ( 35)和 B4 ( 36) ,具有很强的细胞毒性,
对 L1210和 KB 细胞的 IC50最低分别可达到 0 14
ng / mL 和 0 06 ng/ mL [ 51~ 55]。
从 Symbiod inium sp 中分离得到的 zooxan-
thellamides ( 37~ 41)是目前确定的结构最大的大
环内酯类化合物, 具有收缩血管的作用, EC50为
0 39 mo l/ L [ 56] ;而 62元环的 symbiodinolide ( 42)
则是 Ca2+ 通道激动剂[ 57]。
此外,还从海洋微生物中分离出一些含有硼原
子、镁原子和镍原子的大环内酯以及一些含有大环
内酯的聚醚类、生物碱类、二萜类、前列腺素类、肽类
等化合物。大环内酯在细胞毒性、神经毒性、抗病毒
和抗真菌方面的生物活性引起了有机合成化学家的
极大兴趣[ 58]。化合物 23~ 42的结构式见图 3。
3 2 聚醚类化合物( poly ether s) :聚醚类化合物是
海洋生物中的一类毒性成分, 是海洋天然产物的重
要分支。日本学者目前在此领域的研究居领先地
位。该类化合物的结构特点: 具有很高的杂原子对
碳原子的比例;结构特殊、新颖, 相对分子质量大;活
性强、剧毒;广谱药效、作用机制独特,多数对神经系
统或心血管系统具有高特异性作用等。常见的有聚
醚梯、线性聚醚、大环内酯聚醚和聚醚三萜等 4大
类,其中以聚醚梯和线性聚醚因结构巨大、毒性强而
著名。聚醚梯类毒素目前已发现有 100余种,除刺
尾鱼毒素( m aitotox in, M T X, 2)外,还以短裸甲藻毒
素( br evetox in)和西加毒素( ciguatox in)为代表。聚
醚梯的共同特点; 分子骨架是由一系列含氧 5~ 9元
醚环邻接稠合而成, 形成一种陡坡式的梯形线状分
子;分子骨架具有相同的立体化学特征,稠环间以反
式构型相连, 相邻醚环上的氧原子交替位于环的上
端或下端;分子的两端大多为醛酮酯、硫酸酯、羟基
等极性基团。线性聚醚以岩沙海葵毒素( palytox in)
和大田软海绵酸( okadaic acid)为代表,它们的毒性
机制和陆地上的毒素不同。对这类物质的研究为化
学、生命科学提供了一些从陆源天然产物中难以得
到的信息。聚醚类毒素有望在研制新型心血管药和
抗肿瘤药中发挥重要作用。
聚醚类化合物的全合成已成为天然产物全合成
的一个重要分支, 复杂的结构、数量巨大的异构体对
合成化学家构成了极大的挑战, 也发明了一些新的
合成方法。目前为止, M TX( 2)的全合成还没有完
成,著名的美国加利福尼亚大学 Nicolaou 教授领导
的研究小组为了证明部分科学家对该化合物局部立
体结构的怀疑已完成了部分片段的合成。
3 2 1 短裸甲藻毒素类: 短裸甲藻毒素( br ev eto-
x in, BTX)-A( 43)和 B( 44)是从在墨西哥海湾形成
赤潮的涡鞭毛藻 K ar enia brevi s 中分到的毒素成
分, BT X-B和 BT X-A分别于 1981由哥伦比亚大学
中西香尔教授为核心的研究小组 [ 59]和 1987 年由爱
尔兰籍日本学者清水教授为核心的研究小组[ 60] 用
X衍射法确定了结构。
BTX-A 是佛罗里达赤潮中最主要的毒素成分,
而 BTX-B是世界范围内赤潮中最主要毒素成分。
短裸甲藻毒素属于神经性贝毒( neurotox ic shellf ish
poisoning, NSP) , 可以诱导 Na+ 内流, 从而导致肌
肉和神经细胞的去极化。BT X- B是第1个确定结
1036 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
图 3 化合物 23~ 42 的结构式
Fig 3 Structures of compounds 23 42
构的聚醚类毒素成分, Nicolaou小组花费 12年的时
间完成了它的全合成。目前从自然界还发现了 2个
半短裸甲藻毒素,它们的聚醚环的长度只有短裸甲
藻毒素的一半。
3 2 2 西加毒素类: 西加毒素 ( ciguatoxin, CTX,
45)又称鱼肉毒素,是引起人类中毒分布最广的一种
毒素,全世界每年约引起 2~ 6万人中毒, 其 LD50为
0 25 g/ kg ,毒性约是河豚毒素的 40倍。西加毒素
和刺尾鱼毒素 ( M TX, 2) 都属于西加鱼毒素类
( ciguater a fish po isoning , CFP)。1994 年美国夏威
夷大学 Scheuer小组从1 100 kg 鳗鱼的 75 kg 内脏
中分离出 1 3 m g 的 CTX 纯品并确定了其相对分
子质量, 遗憾的是当时没能确定出其结构式 [ 6]。
1989年日本的安元健等从4 000 kg 鳗鱼的1 255 kg
内脏中分离出 0 35 m g 的 CTX 纯品, 并利用核磁
共振技术结合质谱技术确定了结构 [ 62]。CTX 是电
压依赖性 Na+ 通道激动剂,可作为研究兴奋细胞膜
结构与功能以及局麻药作用机制的分子探针[ 63]。
日本东北大学平间正博小组经过 12 年的努力于
2001年完成了其全合成。
后来从鱼类和藻类中又有几个 CTX 的同系物
( 46~ 49)被分离得到。经研究发现来自鱼类中的
CTX同系物含氧较多、极性较大、毒性也大, 其中自
冈比藻 Gambier di scus tox icus A dachi et Fukuyo 中
得到的同系物( CTX-4B, 47)的极性和毒性较小。
CTX-4B可能作为 CTX 的前体物在鱼中被氧化酶
氧化后转化成 CTX, 毒性比氧化前增加 10 倍。目
前分离或检测到的该类化合物共有 30多个 [ 64]。
3 2 3 虾 夷 扇 贝 毒 素 类: 虾 夷 扇 贝 毒 素
( y esso to xin, YTX, 50) 是 1987 年从受毒的扇贝
Pat inop ecten y essoensi s ( Jay)的消化腺中分离得到
的[ 65] 。YT X也属于聚醚类毒素,分子骨架由 11个
1037中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
连续的醚环组成,其中一端含有两个硫酸酯基,另一
端是含有 9个碳的不饱和链, 此类化合物具有亲脂
性和一定的亲水性。目前已鉴定了 36个此类化合
物的结构。曾经一度把虾夷扇贝毒素称之为腹泻性
贝毒,但它们并不像大田软海绵酸或 dinophysis-
tox in-1 那样引起腹泻, 也不抑制蛋白硫酸酯
酶[ 66, 67]。因此,根据这一类重要的毒素的肝毒性作
用,现暂时称之为肝毒性贝毒( hepatotoxic shel lfish
poisoning, H SP)。
3 2 4 岩沙海葵毒素类: 岩沙海葵毒素( palytox in,
PT X, 51)是从岸沙海葵 Palvthora tox icus 以及 P
vest itus、P mamil losa 和 P caribaeor um 中分离
得到的毒性成分,是另一类型的复杂长链聚醚类化
合物,分子中同样含有高度氧化的碳链, 但多数羟基
呈游离状态, 仅部分羟基形成醚环, 属于水溶性聚
醚。历经 10年努力终于在 1981年底完成岩沙海葵
毒素分子结构的鉴定, 成为现代光谱技术和化学方
法相结合在复杂天然产物结构鉴定中又一经典例
证。1985年日本的上村等又从 P tuber culosa中分
离出 PTX的同系物 homopalytox in ( 52)、bishomo-
palytox in ( 53)和 dideoxypalytox in ( 54)。1995 年
安元健小组从涡鞭毛藻也分得 5个岩沙海葵毒素类
似物。PTX的毒性极为强烈( LD 50为 0 15 g/ kg ) ,
比河豚毒素高一个数量级, 是非蛋白毒素中毒性最
强的物质之一。PT X是目前最强的冠脉收缩剂, 作
用强度比血管紧张素 强 100 倍。研究还表明
PT X具有显著的抗肿瘤活性,当注射剂量为 84 g/
kg 时,能抑制艾氏腹水瘤细胞的生长, 若增加剂量
不但可使瘤体消失而且可使动物存活。PT X 还是
一种新型的溶细胞素, 它能使 Na+ 通道开放, 对离
子通透性的作用正好与河豚毒素相反。PT X 的分
子式为C129H 221O 54N 3 , 相对分子质量高达2 677, 含
有 64个手性碳和 7 个双键,理论上共有 271个立体
异构体。哈佛大学的岸义人小组历经 14年的努力
终于在 1994年完成了 PT X的全合成, 该化合物是
目前完成全合成的相对分子质量最大、手性碳最多
的天然产物,其全合成过程堪称攀登有机化学界的
珠穆朗玛峰 [ 68~ 71]。
从 Gambier discus tox icus 中分离得到的 gam-
bier ic acids A~ D ( 55~ 58) 具有较好的抗真菌活
性,其中 gambieric acid A 的抗真菌活性是两性霉
素 B( am photericin B)的2 000倍, 是目前抗真菌活
性最强的化合物[ 72, 73] 。而从 G tox icus 中分离得
到的 gam bierol ( 59)则可抑制 K + 通道, 其 IC50为
1 8 ng/ mL, LD50为 50 g / kg[ 74]。
3 2 5 含有氢化吡喃螺环的大环内酯聚醚类( sp-i
ro-ring assembled macr olides) : 1993年从东印度洋
海绵 Spongia sp 中分离得到 spongistat in-1 ( 60) ,
而后又从同种海绵中分得 spongistat in-2 ( 61)和 3
( 62) , spong istat in-4 ~ 9 则是从海绵 S p irastr el la
sp inisp i r ul l if era 中发现的 [ 75~ 77] , 其中 spong ista-
t ion-1~ 4 ( 60~ 63)和 6 ( 64)具有相同的骨架。此
类化合物也属于大环内酯聚醚类。Spongistat in-1
对多种肿瘤模型表现出强烈的细胞毒性, 其中对大
鼠白血病细胞 L121的 IC50平均值为 20 pmo l/ L ,是
目前已进入抗肿瘤临床 期试验 dolatstat in-10活
性的 12倍。Spongistat in-2是一种高效抗有丝分裂
剂,它对谷氨酸诱导的细胞微管蛋白的聚合具有抑
制作用, IC50为 3 6 mol/ L, 其活性稍小于 dolasta-
t in-10,但强于 halichondr in B( 65) [ 78, 79]。
3 2 6 软海绵素类化合物:此类聚醚化合物仅在局
部形成大环, 如 halichondrin B ( 65)和 norhalichon-
drin B ( 66)。它们最早是从日本海绵H alichondr ia
okadai得到,随后其类似物从不同海域各种不相关
的海绵中分离得到。此类化合物可能来源于某种共
同的微生物。
研究发现软海绵素类化合物( halichondr ins)是
微管蛋白的强抑制剂, 可非竞争性地结合到微管蛋
白的长春碱结合位点, 并导致细胞阻滞于 G2 ~ M
期,且伴随着有丝分裂的纺锤体断裂。H alichon-
drin B的抗肿瘤活性非常显著, 对 B-16黑色素瘤细
胞的 IC50仅为 0 095 g/ m L, 当给予接种了 B-16黑
色素瘤细胞和 P388白血病细胞的小鼠 3 0 g/ kg
时生命延长率分别为 244%和 236% [ 80] , 已被美国
NCI 选定为抗癌药物的先导化事物。H alichon-
drins系列化合物中的 isoiomohalchondrin B也是从
L issodedory xn sp 中分离出来的[ 81] , 同样极具开
发价值。从新西兰的深海海绵 L issodendor y x sp
中又发现了 4种新的软海绵素, 提供了软海绵素类
抗肿瘤药的更多选择[ 82] 。
3 2 7 Azaspir acids ( AZAs) : Azaspir acid ( AZA-
1, 67)的发现是源于 1995 年荷兰人因食用爱尔兰
Killary 港养殖的贻贝 Myz ihi s edul is 而发生的中
毒事件,因此曾称为 Killar y tox in-3 ( KT-3) [ 83, 84] ,
后来又将这种毒素称之为 azaspiracid shel lfish po-i
soning ( AZP)。AZAs类毒素在结构上与其他毒素
显著不同,它们是末端含有羧基、螺环的含氮聚醚。
目前已发现此类化合物 11个( 67~ 77) [ 85, 86]。
1038 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
此类化合物中毒症状主要是恶心、呕吐、腹泻和
胃痉挛等[ 87, 88] ,类似于腹泻性贝毒中毒但又明显不
同于大田软海绵酸引起的中毒[ 89] 。AZA-1 并不能
显著地改变电压门控的 Na+ 或 Ca2+ 的流量[ 90] , 说
明这种毒素不是依赖电压门控通道而影响突触在神
经网络传递的。
3 2 8 大田软海绵酸类: 大田软海绵酸 ( okadaic
acid, 78)最初是从海绵 H alichondria okadaii 中分
离得到的、含有 38个碳脂肪酸的多醚结构化合物。
1976 1982年在日本有1 000多人因食用了扇贝肉
而发生腹泻性中毒( diarrhet ic shellf ish poisoning,
DSP) , 同时在墨西哥、西班牙、斯坎德维亚半岛、荷
兰、法国和南非也发生了类似的中毒现象,通过研究
表明其毒性成分就是大田软海绵酸。大田软海绵酸
具有较强的细胞毒性, 其 LD50为 0 15 g / kg, 对
P388和 L1210细胞的 ID50分别为 1 7 g/ L 和 17
g/ L。目前大田软海绵酸类化合物共发现 20 余
个,其中大田软海绵酸及其类似物 dinophysisto xin-
1~ 3( DT X-1~ 3, 79~ 81)是引起人类食用贝壳类发
生腹泻性中毒的主要毒素, DTX-4 ( 82) 毒性较
小[ 91]。最近,又有几个大田软海绵酸的衍生物包括
19-表-大田软海绵酸 ( 19- ep i-okadaic acid, 83)以及
含有硫酸酯基的水溶性衍生物等被分离得到 [ 92~ 94]。
大田软海绵酸不仅是一种肿瘤促进剂, 其还能
抑制由钙激活的磷脂依赖的蛋白激酶, 是一种特殊
的蛋白质磷酸酯酶-1、2A和 2B的抑制剂,可以用于
研究细胞调控的工具药[ 91, 95~ 97] 。
3 2 9 其他聚醚类化合物: 1975 1981年日本人
因吃牡蛎 P inna p ectinata ( L innaeus)而发生食物
中毒的多达2 500人。1995 年日本的上村大埔等从
引起食物中毒的牡蛎中分离得到的毒性成分 pinna-
tox ins A~ D( 84~ 87)是一类含有氢化呋喃与氢化
吡喃螺环的大环聚醚生物碱。Pinnatox in A属于神
经性毒素, 对小鼠的 LD99为 180 g/ kg ,其还可以激
活 Ca2+ 通道。Pinnato xins B 和 C 的毒性 ( LD99 =
22 g/ kg)可以与河豚毒素相媲美。虽然pinnatox in
D的毒性比较弱但有很好的细胞毒性, 对小鼠白血
病 P388细胞的 IC50为 2 5 g/ m L[ 99~ 101]。
Spirolides A~ D( 88~ 91)最初是从加拿大贻贝
和扇贝的消化腺中分离得到的毒性成分, 而后又从
Alex and rinm ostenf elidi i 中分离得到[ 102] , spiro-
lides属于快速作用于蕈毒碱 ( muscarine) 和烟碱
( nicot ine)受体的毒素[ 103, 104] 。从日本牡蛎 P p en-
guin中分离得到 3个剧毒的 pinnatox ins类衍生物
pteriatox ins A~ C( 92~ 94)的侧链上均含有一个半
胱氨酸残基[ 105] 。化合物 43~ 94的结构式见图 4。
除以上介绍的几大类聚醚以外,在海洋生物中还
存在其他类型的聚醚化合物,如三萜聚醚、长链多羟
基聚醚等。如从涡鞭毛藻 Amphidinium kledbsi i
( NIES-613)中分离得到的 amphidino-l 1~ 12 是一组
特殊的聚醚,其结构中含有 2个四氢吡啶环、共轭的
烯烃和多羟基脂肪链,大多有抗真菌和溶血活性;从
Symbiodinium sp 分离得到的 zooxanthell amides A
和 B是含有 128个碳和38个羟基的长链聚醚。
聚醚类化合物是海洋赤潮中常见的一大类毒性
成分,属于超级碳链化合物,已引起了生物科学家和
化学家们的极大兴趣, 但是究竟什么原因可引发赤
潮还有待于进一步研究。
3 3 肽类化合物( pept ides) : 近来在海洋药物研究
中一个值得重视的最新进展是海洋环肽的发现。肽
类化合物是海洋生物中所具有的另一类生物活性成
分,主要来源于进化程度较低的动物,如海绵、水母、
海兔、海葵、芋螺等。由于海洋环境的特殊, 组成海
洋肽类的氨基酸除了常见的氨基酸外还有大量特殊
的氨基酸。海洋多肽的研究涉及有机化学、生物化
学、药理学、毒理学和神经生理学等多学科、多领域。
国内目前研究较多的芋螺毒素( cono to xins, CTXs)
是一类由 7~ 41个氨基酸残基组成的、具有神经药
理活性的多肽,其对受体具有高选择性和亲和性,为
神经生理学科中研究鉴定受体及其分子调控机制提
供了丰富的分子探针。
3 3 1 膜海鞘素类:近来在海洋药物研究中一个值
得重视的最新进展是海洋环肽( cyclopept ides)的发
现,此方面的研究已成为海洋天然药物研究最活跃
的领域之一。目前已从海洋生物中分离出 300多种
环肽类化合物,如膜海鞘素类化合物是一组从加勒
比海被囊动物 Tr id idemnum solichrm 中分离出来
的具有抗病毒和细胞毒活性的环状缩肽化合物, 其
中膜海鞘素 B( didemnin B, 95)的体内筛选结果表
明其具有强烈的抗 P388白血病和 B16黑色素瘤活
性,还可诱导 H L-60肿瘤细胞的迅速完全凋亡以及
许多转化细胞的凋亡, 但对静息的正常外周血单核
细胞不起作用,是第 1 个在美国进入临床研究的海
洋天然产物, 并作为一种新型抗肿瘤尤其是抗乳腺
癌药物即将推向市场,目前 didemnin B已经完成人
工全合成。脱氢膜海鞘素( dehydrodidemnin B, 商
品名 Aplidin, 96)是来自地中海海鞘 A p l idium al-
bicans的一种抗肿瘤环肽,被认为是膜海鞘素中一
1039中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
图 4 化合物 43~ 94 的结构式
Fig 4 Structures of compounds 43 94
个羰基被还原的二级代谢产物, 但毒性和活性已发
生很大变化。
脱氢膜海鞘素在对甲状腺癌、直肠癌、结肠癌、
淋巴瘤、肾癌等的体内外试验均表现出广泛的抗肿
瘤活性,其特点是可以直接杀死癌细胞, 活性是膜海
鞘素的 20 倍、紫杉醇的 80 倍且没有心脏毒性。
1991年 Aplidin被投入到抗实体肿瘤和非霍奇金淋
巴瘤的 期临床试验, 目前正进行治疗前列腺癌和
膀胱癌的 期临床试验, 已有 400多病人得到了治
疗。西班牙的 Phar ma Mar 公司于 2005 年 2月曾
宣布 Aplidin 是第 2个最有希望进入医药市场的海
洋药物[ 106] 。
3 3 2 海兔毒肽类: 1981 年美国亚利桑那大学的
Pet t it小组开展对海兔中抗肿瘤活性多肽成分的研
1040 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
究,已从中分得 18个含有特殊氨基酸的较短链状肽
类化合物海兔毒肽( dolastat ins-1~ 18) ,它们都具有
强烈抑制肿瘤细胞生长的活性, 是目前已知来源的
抗肿瘤剂中活性最强的一类, 其中 do lastat ins-10、
15( 97、98)的 IC50值分别为 0 59、2 9 nm ol/ L。
Dolastat in-10是一种五肽, 能与微管蛋白结合
在一个特殊的位点, 从而抑制微管蛋白的聚合 [ 82] ,
曾进入用于治疗乳腺癌、肝癌、实体肿瘤和白血病的
期临床研究[ 107, 108] 。根据美国NCI的恶性 B16黑
色素瘤试验, 其治疗响应的使用剂量只需 11 g/
kg ,对 P388白血病细胞的 IC50为 0 104 ng / mL, 是
目前已知最强的抗癌物质[ 109]。除抗肿瘤活性外,
最近又发现 do lastatin-10 具有强烈的抗真菌活性。
Dolastat in-15是另一个已经进入期临床研究的多
肽,对 P388白血病细胞的 ED50为0 002 4 g/ mL。
Pett it小组还对 dolastatin-10和 15进行了全合成、
结构修饰及构效关系等研究, 由它们衍生的数个先
导化合物已作为抗胰腺癌、前列腺癌、肺癌、皮肤癌、
结肠癌、肝癌、乳腺癌和淋巴系统肿瘤等用药被开发
进入临床或临床前研究, 其中 do lastat in-15 的衍生
物 LU-103793( cem atodin, 99)和 XL-651是一类新
型强效的微管蛋白结合肽类化合物 [ 110]。
3 3 3 Kahalalides: Kahalalides 类化合物最初是
从海洋软体动物 Ely sia r uf esens 中分离的一组环
肽类化合物,包括 7个环肽和 3个直链肽[ 111] 。后来
发现软体动物 Ely sia r uf esens 食用的绿藻 Bry-
op sis sp 中也含有微量的此类环肽化合物, 如 ka-
halalide G等 [ 112]。欧洲于 2000年批准 kahalalide F
( 100)用于治疗 AIPC (非雄激素依赖型前列腺癌)
期临床研究, 目前正在进行治疗前列腺癌 期临
床研究。Kahalalide F 具有与其他抗肿瘤药不同的
作用机制, 它可选择性地改变肿瘤细胞的溶酶体膜,
干扰前列腺、结直肠和肺癌细胞系的溶酶体功能, 通
过非凋亡机制的细胞死亡程序诱导细胞死亡, 而不
是阻滞细胞周期和降解 DNA; 另外, 在动物模型中
其显示对肺癌和乳腺癌有抗肿瘤活性, 在治疗前列
腺癌 期临床研究的试验结果也表明一些病人的前
列腺特异性抗原( PSA)浓度有所降低。
3 4 前列腺素类化合物:前列腺素类化合物( pros-
tano ids or : prostag landins, PGs)是一类具有重要的
生理活性、含 20个碳的不饱和脂肪酸衍生物。从海
洋生物柳珊瑚中发现前列腺素类化合物是海洋天然
产物研究最重大成果之一, 它们的发现不但推动了
对前列腺素类化合物研究的发展,也促进了对海洋
生物活性物质更深入的研究。前列腺素类化合物由
1个环戊烷骨架与 1个七碳侧链、1个八碳侧链(两
个侧链以单键或双键取代基方式连接在环戊烷骨架
上)组成的 20个碳的非二萜类化合物(被认为是前
列酸的衍生物)。目前从珊瑚中得到的前列腺素类
化合物约有 90个,根据五元环上的取代类型可分为
9组( PGA-PGI) , 根据侧链上双键的数目还可进一
步分类。在哺乳动物中发现的前列腺素类在 C15
位均为 S 构型,而在海洋动物中发现的前列腺素在
C15位绝大多数为 R 构型(仅少数为 S 构型) ,主要
原因应该是生物合成途径的不同。
前列腺素类化合物主要来自珊瑚特别是软珊瑚
和柳珊瑚、少数海藻(如红藻)以及个别的软体动物,
它们除了具有前列腺素样活性外, 还表现出一定的
抗肿瘤活性, 特别是含有卤元素的前列腺素类化合
物。从日本海洋动物 Paly thoa kochi i 中分得的
PGA 2 ( 101)具有和紫杉醇相同的促进微管聚集作用
机制, 但细胞毒性 ( IC50 = 70 g/ m L) 较紫杉醇
弱[ 113] 。从日本软珊瑚 Clav ular ia v ir id is Quoy 中
还分离出来含有罕见的碘、溴取代的和一些特殊结
构骨架的前列腺素类化合物 [ 114] , 其中碘取代的前
列腺素类化合物具有较强的细胞毒活性。最近从台
湾八放珊瑚 Clavularia v ir idis 分得 7个新的前列
腺素类化合物, 包括 4 个卤代物 bromovulone 、
iodovulone 、br omovulone 和 iodovulone
( 102~ 105) , 其中 bromovulone 对前列腺癌细胞
( PC-3)和结肠癌细胞( H T-29)的 IC50为 0 5 mol/
L
[ 115]。研究还发现构型与活性有关, 如 ( 15R )-
PGA 2 没有生物活性而( 15S)-PGA 2 有生物活性,但
是可以通过化学反应把它们转化成活性较强的
PGE2 和 PGF2。
3 5 石房蛤毒素类化合物:海洋生物中存在有大量
的含有胍基的生物碱( g uanidine alkalo ids) ,其特殊
的结构带来特殊的生物活性。该类化合物除河豚毒
素( TT X, 1)外[ 116, 117] , 最著名的就是石房蛤毒素类
化合物 ( saxitox ins )。此类化合物是由石房蛤
S ax idomus giganteus 滤食甲藻 A lexandr ium sp
和蓝藻 Gymnod inium sp 后在体内蓄积的毒素,因
中毒后会产生麻痹性中毒反应, 又称麻痹性贝毒
( paralyt ic shellfish po isons)。目前该类化合物约
有 28个 [ 118] ,主要分为石房蛤毒素( saxitox in, STX,
106)和新石房蛤毒素( neo-sax itox in, neo-STX, 107)
两大类型。STX 的 LD50为 10 g/ kg, 是海洋生物
中毒性最强烈的麻痹性毒素之一 [ 118]。淡水中的蓝
1041中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
绿藻 A f losaquae 也可产生 ST X 和 neo-STX。
2008 年在加拿大产生赤潮的微藻 Alexandr inm
tamar ense 中检测出 5种石房蛤毒素的类似物,现已
确定了其中 4种化合物的结构( 108~ 111) [ 119]。
石房蛤毒素类化合物在特殊的 N a+ 通道和膜
通道起作用,已成为显微外科手术的一种辅助药物。
由于这些麻痹性贝毒的结构彼此还有一定的差异,
与 Na+ 通道的亲和力不同而导致毒性不同, 其中含
有氨甲酰基的石房蛤毒素的毒性最强, 而氨甲酰基
中的氨基被亚硫酸化后毒性最弱,但后者在类似胃
酸的酸性环境中很容易转化成毒性较强的前
者[ 120]。
3 6 其他类型的海洋天然产物:海洋天然产物除了
上述主要结构类型以外, 还含有一些在陆生植物中
罕见、生物活性显著、结构新颖特殊的代谢物, 如生
物碱类、C15-乙酸原(聚乙酰)类、长链多烯酮类、单
萜、二萜、三萜以及过氧化物等, 其中很多已成为新
药研发的先导化合物。
Curacin A ( 112)是在海洋微生物加勒比海鞘
丝藻 L yng bya maj uscula 得到的含有罕见噻唑环
的海洋代谢产物, 该化合物能选择性地对结肠、肾、
乳腺肿瘤细胞有抗增殖和细胞毒性并有紫杉醇一样
的微管蛋白抑制作用( IC50 = 1 m ol/ L )。目前正在
从以 curacin A为先导化合物合成的一系列衍生物
中筛选新一代抗肿瘤药物 [ 121, 122]。
从海绵中得到的生物碱 xestospong in B ( 113)
可以抑制 IP3 诱导的 Ca2+ 信号 [ 123]。从 L aurencia
glandul i f er a 和 L nip p onica 分得的含有溴原子
的 C15-乙酸原类化合物 laureatin ( 114)具有很好的
杀幼蚊活性 ( IC50 = 6 10- 8 )。从红藻 L aurencia
obtusa 中分离得到两种溴代醚类微量成分 ( 115、
116)具有较强的细胞毒活性 [ 124]。从红藻 L aur en-
cia sp 得到的 l embyne-A ( 117)具有抗菌活性[ 125] 。
从红藻 Port ieria hor nemanni 中分得的卤代单
萜 halomon ( 118)具有抗癌活性, 药理研究表明该
化合物不仅具有独特的作用机制,而且对通常不敏
感的癌细胞系具有选择性活性, 已被 NCI确定为抗
癌先导化合物。从红藻 L aur encia sp 中得到的二
萜木糖苷 mailiohydrin ( 119)具有细胞毒性 [ 126]。从
珊瑚 Eunicen f usca 和P seuod op ter ogorg ia el isabe-
thae 中分离得到的 Lobane型二萜阿拉伯苷类化合
物 fuscoside B ( 120)和 amphilectane型二萜木糖苷
类化合物 pseudoptero sin A ( 121)在局部炎症活性
实验中发现可以选择性地抑制白三烯 ( leukot r-i
enes, LT s)的合成,具有与吲哚美辛( indomethacin)
同等甚至更强的抗炎活性,是一个潜在的非甾体类
抗炎药[ 127, 128] 。Eleutherobin ( 122)最初从澳大利亚
水域软珊瑚 Eleuther obia sp 中得到[ 129] , 具有类似
紫杉醇的抗癌机制, 对乳腺癌、肾癌、卵巢癌及肺癌
等细胞有极高的选择性,是未来几年有望发展成为
抗癌药物的候选化合物,也是唯一进入临床抗肿瘤
研究的珊瑚代谢产物。而从海洋青蓝菌得到的脂肪
酸 majusculoic acid ( 123)均有显著的抗真菌活性
( MIC= 8 mol/ L ) [ 130] 。从褐藻 Cal lop hy cus ser ra-
tus 分得的 bromophyco lides H ( 124)是一个含有苯
甲酰基的溴代的大环内酯二萜, 对乳腺癌细胞
DU 4475 有很强的抑制作用 ( IC50 = 3 88 mol/
L ) [ 131]。从不同海域的 Br iar eum 属的珊瑚中分离
出数 10种 Asbestinane 型和数 10种 Briar ane型二
萜,这两类化合物大多具有选择性肿瘤细胞毒活性,
从 B asbestimum 中分离得到的 asbest inin A
( 125)还具有乙酰胆碱拮抗活性, 并且对 histam ine
也显示拮抗作用[ 132] 。从不同海域的 B ex cavatum
中分离得到的 excavato lide A ( 126)对 KB 细胞有
选择性抑制活性, EC50为 2 5 g / mL; excavato lide
C ( 127)对 P388 肿瘤细胞有显著的细胞毒活性,
EC50为 0 3 g / mL [ 133]。化合物 95~ 127 的结构式
见图 5。
4 海洋天然产物的主要活性与开发
海洋天然产物新颖奇特的化学结构赋予它们强
烈而特异的生物活性, 特别是对肿瘤、神经、心血管
等严重疾病的特殊效应更加令人振奋。在已经发现
的具有形形色色生物活性的海洋次生代谢产物中,
最引人注目的是抗肿瘤活性化合物, 现已发现的海
洋生物提取物中至少有 10%具有抗肿瘤活性。海
洋生物活性物质的抗肿瘤作用机制亦呈多样性, 有
以影响 DNA、RNA、蛋白质生物合成的, 也有以干
扰细胞有丝分裂或诱导细胞内信息分子的改变为主
的。海洋生物世界已成为具有新作用机制的抗癌药
物的最重要来源, 对它们的研究已经为有机化学、生
物学提供了一些从陆源天然产物中难以预料的信
息,一些特殊的海洋生物次生代谢产物的独特作用
机制已成为研究生命科学和基础药理学的探针和工
具药[ 134]。除了上述抗肿瘤、抗炎及在心脑血管方
面的活性外, 海洋次生代谢产物的生物活性还表现
在抗病毒、抗真菌、抗氧化、抗痉挛、抗疟、杀虫、抗附
着和酶抑制活性等多方面。
我国从20个世纪80年代开始利用高科技手段
1042 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
图 5 化合物 95~ 127 的结构
Fig 5 Structures of compounds 95 127
陆续开发出一些海洋药物,包括河朋毒素(止痛)、珍
珠精母注射液(治疗子宫功能性出血)、刺参多糖钾
注射液(抗癌)、海星胶代血浆、角鲨烯(鱼肝油)、褐
藻淀粉硫酸酯(治疗心血管疾病)、藻酸双酯钠(治疗
心血管疾病)等。其中最引人注目的是河豚毒素, 可
代替吗啡、杜冷丁等起止痛作用而无成瘾性, 并对心
脑血管疾病及高血黏度综合征的防治具有显著疗
效。幻芋螺中芋螺毒素是一种新型的镇痛药, 用于
癌症、艾滋病和长期恶性疼痛的治疗[ 135]。头孢菌
素钠( cephalospo rin natrium, cefalot in)为从海洋微
生物中发现并开发成功的第 1 个海洋新型抗生
素,开创了开发海洋新抗生素药的先例, 我国已将
其发展成为第 4代先锋霉素。预测新一代抗生素将
来源于海洋微生物。
5 结语
从海洋中出现最原始的生命开始到现在已有
40多亿年的历史,在几十亿年的生命演化过程中大
自然创造出了丰富多彩的海洋生物世界。海洋生物
种类繁多、数量庞大,与陆生植物相比, 人们对海洋
生物的认识还相当有限。特别是近 20 年来由于全
球气候的变化和环境污染的日益加重, 导致许多海
洋生物在人类还未来得发现它们就已灭绝,因此加
1043中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
强对海洋生物的保护与研究已是迫在眉睫。
海洋是大自然赏赐给科学家进行药物研究的广
阔领域。30 余年来各国科学家对海洋藻类、微生
物、海绵、棘皮动物、腔肠动物、软体动物、被囊类动
物和苔藓虫类等海洋生物进行了广泛的研究, 从中
分离和鉴定出了 3万余个海洋天然活性物质, 其中
已有 50 余个进入了 期和 期临床或临床前研
究[ 136~ 138]。海洋天然产物独具的奇特而多元化的化
学结构是陆生天然产物所无法比拟的, 其复杂程度
远远超出了我们的想象, 这些丰富多彩的海洋次生
代谢产物已经成为研制开发新药的基础 [ 139~ 142]。同
时,海洋次生代谢产物的新颖结构和独特的作用机
制不仅极大地促进了生命科学的发展, 也为有机合
成化学等多学科的发展注入了动力。随着科技的进
步和对海洋研究与开发的重视, 3 6亿平方公里的
浩瀚海洋中蕴藏着的丰富多彩的海洋生物必将为人
类健康和科学的发展做出更大贡献 [ 138~ 146]。
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第三届中医药现代化国际科技大会学术征文通知
/第三届中医药现代化国际科技大会0将于 2010 年 11 月 25 ) 26 日在四川成都召开。现将有关征文等
事项通知如下:
1.征文内容
分会一 中医药创新与发展政府论坛: 围绕中医药多边国际合作、标准化建设等征文。
投稿邮箱: icetcm[ CD# * 2] 1@ 163. com
分会二 中医药学的现代理念与基础理论研究: 围绕中医药现代理念、基础理论及作用机制等征文。
投稿邮箱: icetcm3r d@ 163. com
分会三 中医药防治慢性疾病与疗效评价研究: 围绕慢性疾病中医药诊疗方案、疗效评价等征文。
投稿邮箱: icetcm2010clinic@ 126. com
分会四 中医药防治重大传染病的研究: 围绕重大传染病中医药诊疗方案、疗效评价等征文。
投稿邮箱: hui931222@ sina. com
分会五 中药资源的可持续开发和保护: 围绕中药资源保护、中药材规范化种植、质量标准等征文。
投稿邮箱: liu[ CD# * 2] x ianw u@ yahoo. com. cn
分会六 中药创新与产业发展: 围绕中药新药研究开发、关键共性技术及产业发展等征文。
投稿邮箱: tcm028@ 126. com
分会七 民族医药发展与创新: 围绕民族医药的保护、传承与发展等征文。
投稿邮箱: gujiancd@ 163. com
详细征文要求及更多会议信息请关注大会网站( ht tp: / / w w w. icetcm. org)。
2.联系人: 彭腾 学术委员会办公室( 成都中医药大学科技处)
Tel: 86-28-61800101, 13880376673 E-mail: kjchjz@ 163. com
#1047#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月