全 文 ：胶囊封口技术对药物稳定性的影响研究
屠　莹1 ,吴 　赟2 ,王成港2 ,王春龙2
①
,王平保2
(11 天津医科大学 ,天津 　300070 ;21 天津药物研究院 ,天津 　300193)
摘 　要 :目的 　探讨胶囊封口技术是否能够解决易挥发、易氧化、易吸湿药物的稳定性问题。方法 　通过对胶囊封
口次数及封口干燥时间的考察 ,优化封口工艺 ;并以质量分数、吸湿增重等量化指标对特定药物封口前后胶囊剂质
量稳定性进行评价。结果 　包衣液黏度为 (130 ±5) mPa ·s ,封口速度为 (75 ±5) r/ min ,对胶囊封口 2 次 ,封口后
置 25 ℃、相对湿度 60 %条件下干燥 4 h ,封口效果较好 ;经稳定性考察 ,封口胶囊中维生素 C 为 (95188 ±1133) % ,
高于未封口胶囊 ,封口葡萄糖胶囊吸湿率为 (0132 ±0106) % ,未封口葡萄糖胶囊为 (0127 ±0105) % ;封口前后胶囊
释放行为无明显差异 ;乙醇残留量为 1117μg / 粒 ,丙酮未检出。结论 　胶囊封口技术可以提高易挥发、易氧化、易
吸湿药物制剂的稳定性。
关键词 :胶囊剂 ;封口技术 ;稳定性
中图分类号 :R286102 　　　文献标识码 :B 　　　文章编号 :0253 - 2670 (2010) 06 - 0924 - 03
　　胶囊封口是指空心胶囊灌装药物后 ,在胶囊套
合处包封上一层或多层包衣膜并使之形成密封带状
膜衣层[1 ] 。国际上研究胶囊封口技术已有几十年的
历史 ,最初对胶囊进行封口是为了防止胶囊囊体分
离[ 2 ] ,未封口胶囊容易被拆开 ,可能会出现假冒药品
或人为投毒的情况 ,囊内药物安全性无法得到保
障[ 3 ] 。目前胶囊封口技术已受到国际社会的广泛重
视 ,《美国药典》( U SP312N F26) 已将硬胶囊制剂均
应封口的建议列入附录中[4 ] 。另一方面 ,一些易挥
发、易氧化、易吸湿药物在贮藏运输及使用过程中易
受空气中湿度和氧的影响而降解 ,采用胶囊封口技
术 ,使胶囊处于密封状态 ,可以减少囊壳内外空气与
水分的交换 ,减少内装的药物与水分和氧的接触 ,从
而降低易氧化、易水解药物降解的可能 ,提高药物稳
定性。本研究通过考察胶囊封口次数及封口干燥时
间 ,优化封口工艺 ;并考察了封口技术对易氧化、易
吸湿药物稳定性影响及封口胶囊体外释放情况 ,以
考证胶囊封口技术是否能够解决此类药物放置过程
中的稳定性问题。
1 　仪器与试剂
实验型胶囊封口机、实验型液体硬胶囊自动灌
装机 (潮州市强基制药厂 ) ; A G245 型电子天平
(Mettler2Toledo 公司) ; H HB11 型电热恒温培养箱
(天津三水科学仪器有限公司) ; ZRS —8 G智能溶出
仪 (天津天大天发科学仪器有限公司) ;Agilent 1200
液相色谱仪 ( Agilent Technologies) ; H P —6890 气
相色谱仪 (Agilent Technologies) 。
2 号肠溶胶囊 (批号 20080120) 、肠溶胶囊封口
液 (批号 20080305) (潮州市强基制药厂) ;薄荷油
(南海市中南药化厂 ,批号 20081119) ;100 目无水葡
萄糖 (北京凤礼精求商贸有限责任公司 , 批号
20080129) ;维生素 C(华北制药维尔康制药有限公
司 ,批号 20080414) ;奥美拉唑制剂 (天津药物研究
院自制 , 批号 20080923 ) ; N , N2二甲基甲酰胺
(DMF) 、乙醇、丙酮均为分析纯 ;重蒸水。
2 　方法与结果
211 　胶囊封口工艺参数考察
21111 　封口次数考察 :取 2 号囊壳 ,灌装薄荷油 ,
调节封口液黏度为 (130 ±5) mPa ·s ,封口速度为
(75 ±5) r/ min ,分别进行 1、2、3 次带状封口 ,封口
后将胶囊置 25 ℃、R H60 %条件下干燥老化 12 h ,
取不同封口次数的样品及未封口样品各 6 组 ,每组
20 粒 ,分别称定质量 ,记录 ,同时放入温度为 40 ℃
的恒温培养箱中进行稳定性考察 ,于 10 d 取样 ,称
定质量 ,计算挥发率[挥发率 = (挥发前质量 - 挥发
后质量) / 挥发前质量 ×100 %]。以薄荷油的挥发率
为评价指标 ,对封口次数进行筛选 ,结果见表 1。可
见封口胶囊能够有效的阻止薄荷油的挥发 ,随着封
口次数的增加 ,薄荷油挥发率逐渐降低 ,当封口次数
大于 2 次时 ,其挥发率不因封口次数的增加而变化。
对胶囊进行 2 次封口已较大程度的阻止了挥发油的
挥发 ,因此固定封口次数为 2 次。
·429· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 6 期 2010 年 6 月
①收稿日期 :2010202206　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
作者简介 :屠　莹 (1983 —) ,女 ,硕士研究生 ,主要从事药物制剂方面研究。Tel :13821568822 　E2mail :doing2001 @hot mail1com3 通讯作者　王春龙　Tel : (022) 23006880 　E2mail :dds2wcl @vip . sina1com
表 1 　封口次数对薄荷油胶囊挥发率的影响 ( x ±s , n = 6)
Table 1 　Effects of sealed times on volatilization rate
of peppermint oil capsule ( x ±s , n = 6)
组　别 挥发率/ % 组　别 挥发率/ %
　未封口 13156 ±01 62 　 封口 2 次 6142 ±01 32
　封口 1 次 9119 ±01 51 　 封口 3 次 6115 ±01 15
21112 　封口干燥时间考察 :取 2 号囊壳 6 组 ,每组
20 粒 ,灌装 100 目葡萄糖 ,称定质量 ,记录 ,调节封
口液黏度为 (130 ±5) mPa ·s ,封口速度为 (75 ±5)
r/ min ,进行 2 次带状封口后将胶囊置 25 ℃、
R H60 %条件下进行干燥老化 ,分别于 0、0125、015、
1、2、3、4、8、12、24、48 h 取样 ,称定质量 ,计算包衣
膜部分质量 (包衣膜部分质量 = 胶囊封口后质量 -
胶囊封口前质量) 。以包衣膜部分质量变化为评价
指标 ,筛选干燥时间 ,结果见图 1。可见包衣膜部分
的质量随干燥时间延长而降低 ,当干燥达 4 h 以上 ,
包衣膜胶部分的质量即不再有明显的改变 ,封口部
分干燥完全。因此固定封口干燥时间为 4 h。
图 1 　不同干燥时间封口包衣膜的质量变化 ( x ±s , n = 6)
Fig. 1 　Weight changing of sealing coating f ilm
at different drying times ( x ±s , n = 6)
　　通过对封口次数及干燥时间的考察优化出的工
艺参数为 :包衣液黏度 (130 ±5) mPa ·s ,封口速度
(75 ±5) r/ min ,封口次数 2 次 ,封口后置 25 ℃、
R H60 %条件下干燥 4 h。
212 　胶囊封口工艺对易氧化药物稳定性的影响 :取
2 号囊壳 ,灌装维生素 C 粉末 ,按照优选的工艺参数
进行封口 ,取封口胶囊、未封口胶囊各 6 组 ,每组 20
粒 ,放入 40 ℃的恒温培养箱中进行稳定性考察 ,
10 d后按照《中国药典》2005 年版二部维生素 C 测
定项下方法测定 ,利用 SPSS statistics V1710 软件
对结果进行 Independent2Samples t Test ,结果见表
2。可见封口胶囊中维生素 C 的量为 95188 % ,较未
封口胶囊有明显的升高 ,这表明对胶囊进行封口后
可以阻断胶囊内外物质交换 ,减少氧气透入 ,从而改
善维生素 C 胶囊的稳定性 ,提高制剂质量。
213 　胶囊封口工艺对易吸湿药物稳定性的影响 :取
表 2 　胶囊封口对维生素 C胶囊的影响 ( x ±s , n = 6)
Table 2 　Effects of capsule sealing on content
of Vitamin C capsule ( x ±s , n = 6)
组别 标示量/ %
封口　 　　　981 1 ±11 0
未封口 　　　951 9 ±11 3 3
　　3 P < 01 05 ,与未封口组比较
　　3 P < 01 05 , vs not sealed group
2 号囊壳 ,灌装 100 目葡萄糖 ,按照优选工艺参数进
行封口处理。取封口、未封口胶囊各 6 组 ,每组 20
粒 ,准确称定质量后置 R H75 %环境中进行稳定性
考察 ,10 d 后取样称定质量 ,计算吸湿率 [吸湿率 =
(吸湿后质量 - 吸湿前质量) / 吸湿前质量 ×100 %] ,
结果见表 3。结果表明无水葡萄糖吸湿性较强 ,放
置在 R H75 %的条件下 10 d ,其吸湿率可达 1133 % ,
灌装成胶囊后吸湿率降至 0132 %。封口后 ,吸湿率
为 0127 % ,与未封口相比 ,虽有下降趋势 ,但差异并
不明显。初步分析认为 ,囊壳的屏障作用很大程度
的阻止了水分的渗入。未封口胶囊的吸湿率已很
低 ,致使封口后的隔湿效果并不明显。故考虑在下
一步试验中采用其他方法对其进行进一步验证。
表 3 　胶囊封口对葡萄糖胶囊吸湿增重的影响 ( x ±s , n = 6)
Table 3 　Effects of capsule sealing on humidity absorption
of glucose capsule ( x ±s , n = 6)
组别 吸湿率/ %
原料　 1133 ±01 20
未封口 0132 ±01 06
封口　 0127 ±01 05
214 　封口胶囊质量评价
21411 　胶囊封口对制剂溶出释放的影响 :取奥美拉
唑胶囊样品 ,按照优选工艺参数进行封口处理 ,按照
《中国药典》2005 年版二部释放度测定法的第二法
进行测定 ,以氯化钠的盐酸溶液 - 01235 mol/ L 磷
酸氢二钠溶液 (5 ∶4) 为释放介质 ,转速 100 r/ min ,
温度 (37 ±5) ℃,于 5、10、15、30、45、60 min 分别取
样 ,同时补加等量同温的空白介质 ,经 0145μm 微
孔滤膜滤过 ,精密量取续滤液 5 mL ,精密加 0125
mol/ L 氢氧化钠溶液 1 mL ,摇匀 ,照高效液相色谱
法测定 ,绘制溶出释放曲线 ,结果见图 2。
　　比较封口与未封口胶囊的溶出曲线可知 ,二者
的释放行为无明显差异。采用相似因子法进一步比
较两条溶出曲线 ,计算得到 f 2 [5 ] 。
　　f 2 = 50 ×lg{[1 + 1
n
×∑
n
i = 1
( R t - Tt ) 2 ] - 0. 5 ×100}
式中 f 2 :2 种制剂释放行为的相似因子; n:取样点数量; Rt :制剂
1 在时间点 t时的释放度; Tt :制剂 2 在时间点 t 时的释放度
·529·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 6 期 2010 年 6 月
图 2 　封口奥美拉唑胶囊与未封口胶囊的释放曲线
( x ±s , n = 6)
Fig. 2 　Release curves of sealed and unsealed
Omeprazole capsules ( x ±s , n = 6)
　　两种样品释放曲线的 f 2 为 76173 ,在 50 ≤f 2 ≤
100 ,封口胶囊与未封口胶囊释放行为并无明显差
异。进一步证实胶囊封口后 ,对制剂自身药物崩解
溶出影响不大。
21412 　胶囊封口包衣液中有机残留溶媒测定
　　色谱条件 :色谱柱 HP2FFA P 极性毛细管柱 (30
m ×0125 mm ,0125μm) ;载气为 N2 ,体积流量 210
mL/ min ,柱温 60 ℃,气化室的温度 220 ℃,检测器
温度 300 ℃;进样量 110μL 。
胶囊样品制备 :取 2 号胶囊壳 500 粒 ,灌装后按
照优选工艺参数进行封口处理。
样品溶液配制 :取胶囊样品 ,取出内容物 ,擦净
囊壳 ,剪下封口胶部分 ,剪成碎片 ,研成细粉 ,精密称
取细粉 160 mg 置 5 mL 量瓶中 ,DMF 溶解并稀释
至刻度 ,即得。
对照品溶液配制 :精密称取乙醇、丙酮各 80
mg ,置 50 mL 量瓶中 ,加 N , N2二甲基甲酰胺稀释
至刻度 ,摇匀 ,作为混合贮备液。精密量取混合贮备
液 5 mL ,置 50 mL 量瓶中 ,加 DMF 稀释至刻度 ,摇
匀 ,即得含乙醇、丙酮各 0116 mg/ mL 的对照溶液。
测定 :取封口胶样品 ,按样品溶液配制方法配制
溶液 ,取对照品溶液及样品溶液 ,精密进样 1μL ,记录
色谱图 ,外标法计算 ,结果见表 4。经测定 ,封口胶乙
醇残留量为 1117μg/ 粒 ,胶囊制剂日服用量一般不会
超过 20 粒 ,故每日接触量 = 20 ×1117 ×10 - 3 = 01234
mg/ d ,远小于 ICH 规定的允许日接触量 ( PDE) 50
mg/ d[6 ] ,符合 ICH 要求。
3 　讨论
目前 ,传统的胶囊大多应用于灌装固体 ,由于贮
存、运输、使用过程中受温度、湿度、空气的影响而发
生降解变质 ,严重影响胶囊质量。本实验采用带封
方法 ,将使用封口包衣液对囊壳套合处进行封口。
实验证明封口后易挥发、易氧化药物稳定性明显提
高 ,制剂溶出度未发生明显变化 ,残留溶剂符合规
定 ,制剂质量可控。因此 ,硬胶囊封口技术具有广泛
的应用前景 ,它可以提高胶囊的稳定性和密闭性 ,且
操作简单 ,有利于工业化生产。另外 ,封口技术使胶
囊剂应用范围更加广泛 ,硬胶囊剂也可用于灌装特
定液体内容物 ,较之软胶囊剂 ,工艺更简单 ,无崩解
延迟问题。
表 4 　胶囊封口胶中乙醇和丙酮残留量的测定结果 ( n = 3)
Table 4 　Determination of residues of ethanol and acetone in
liquid f illed hard gelatin of sealed capsules ( n = 3)
批号 乙醇/ (μg ·粒 - 1) 丙酮/ (μg ·粒 - 1)
1 111 9 —
2 111 6 —
3 111 5 —
Mean 111 7 —
RSD 11 8 % —
参考文献 :
[ 1 ] 　王春龙 ,石　宁 ,张志北 ,等. 硬胶囊封口技术的应用[J ] . 中草
药 ,2001 ,32 (1) :812831
[ 2 ] 　Wittwer F1 New development s in hermetic sealing of hard
gelatin capsules [J ]1 Pharm M anu f ac , 1985 ,2 :242271
[ 3 ] 　CadéD , Cole E T , Maye J P , et al1 Liquid filled and sealed
hard gelatin capsules [ J ]1 A cta Pharm Technol , 1987 , 33 :
9721001
[ 4 ] 　U S Pharmacopeia 312NF 26[ S]1 second supplement , 20081
[ 5 ] 　Costa P1 An alternative met hod to t he evaluation of similarity
factor in dissolution testing [J ]1 I nt J Pharm , 2001 , 220 (1) :
772831
[ 6 ] 　ICH harmonized t ripartite guideline , Q3C ( R3 ) 1 Gui deline
f or Resi dual S olvents , I C H [ M ]1 Geneva , 19971
·629· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 6 期 2010 年 6 月