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硬胶囊封口技术的应用
王春龙 1 ,石　宁 2 ,张志北3 ,史金星4
⒇
( 1. 天津药物研究院 ,天津　 300193;　 2. 西安美辰制药有限责任公司 ,陕西 西安　 710043;　 3. 天津南华制药有
限公司 ,天津　 300452;　 4. 山西省医药物资供销公司 ,山西 太原　 030012)
摘　要: 结合笔者的工作介绍了硬胶囊的封口技术 ,分析了影响硬胶囊剂内装药物稳定性的外界因素及解决办法 ;
对硬胶囊封口技术在提高药物稳定性、防止假冒和保证挥发性药物质量等方面的应用进行了综述 ,认为该技术不
仅在已生产品种上具有重要的应用价值 ,而且在新药研究与开发中也会有深远的意义。
关键词: 硬胶囊 ;稳定性 ;封口技术
中图分类号: R944. 5　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2001) 01 0081 03
Application of sealing technique in hard gelatin capsule
W ANG Chun-long1 ; SHI Ning2; ZHAN G Zhi-bei3; SHI Jin-xing4
　　 ( 1. Tianjin Institute of Pha rmaceutical Resea rch, Tianjin 300193, China; 2. Xi an Meichen Pha rmaceutical CO. , L td. ;
3. Tianjin Nanhua Pharmaceutical Co. , Ltd. , Tianjin 300452, China; 4. Shanxi Supply and Marke ting Co rpo ra tion of
Medicinal Goods and Mate rials, Taiyuan Shanxi 030012, China)
Key words: hard gela tin capsules; stabili ty; sealing tech nique
　　硬胶囊剂是口服给药的重要剂型之一 ,在我国已有数十
年的生产、应用历史。 到目前为止 ,在我国药用胶囊的生产
上 ,还一直没有从根本上解决对灌装药物后的胶囊进行封口
这一难题。国家药品监督管理局“每季度的药品抽检通报”显
示 ,我国药品经营中有一些不合格品种 ,其中胶囊剂含量、水
分超标和泄漏等问题仍是影响胶囊剂药品质量的重要因素。
同时 ,药品市场也有一定量的胶囊剂假冒伪劣产品 ,使患者
用药缺乏安全感。 近几十年 ,在加拿大和美国先后就发生了
由于罪犯分子向市售的某胶囊内混入氰化物 ,导致患者服用
后中毒死亡的事故。因此 ,近几年来 ,硬胶囊封口技术已受到
·81·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2001年第 32卷第 1期
⒇ 收稿日期: 2000-08-17作者简介:王春龙 ( 1960-) ,男 ,辽宁省鞍山市人 , 1983年毕业于沈阳药学院 ,现任天津药物研究院制剂研究室副主任 ,副研究员。研究方向:药物缓控释制剂、靶向制剂、微粒制剂、中药制剂现代化、药物制剂应用技术等。
Tel: ( 022) 23006880; 23006879(传真 )　　 E-mai l: ch unlongw ang@ 263. net
国际社会的广泛重视 ,美国 FDA正在酝酿规定所有上市的
硬胶囊制剂均应封口。可见硬胶囊封口技术在药物制剂中具
有重要的应用价值。
硬胶囊封口是指空心胶囊灌装药物后 ,在胶囊套合处包
上一层或多层包衣膜并使之形成密封袋状膜衣层。经过这样
处理后的胶囊 ,其内装的药物在包装、贮藏、运输、销售及应
用过程中一直处于密封状态 ,如想打开 ,必须破坏外形。胶囊
剂封口可提高胶囊剂的稳定性和用药的安全性。已封口的硬
胶囊剂与未封口的硬胶囊剂相比 ,具有以下优点: ①防止假
冒 ;②提高用药的安全性 ;③提高药物对湿的稳定性 ;④提高
药物对氧的稳定性 ;⑤防止胶囊剂在生产、包装、运输、应用
过程中药物泄漏 ;⑥掩盖装入胶囊内药物的不良气味 ,方便
患者用药。
1　胶囊封口技术的国外研究状况
国际上研究胶囊剂封口技术已有几十年的历史 ,到目前
为止 ,硬胶囊封口方法有点封、带封、囊口封、自行扣封、粘合
及胶凝等。 研究较多的有①带封: 用与胶囊制备相同材料的
明胶溶液涂于胶囊套合处 [1 ] ,此法干燥较慢 ,胶囊易变形 ,不
易于工业化生产。也有其它带封法的报道 ,如 PV P与聚乙烯
聚丙二醇的乙醇溶液 [2]为带封胶液 ,该法干燥较快 ,有利于
工业化生产。美国 Qualicaps公司已开始销售试验室用硬胶
囊封口机 ,但未见用何种封口胶的报道 ;②粘合封口:将甲醛
溶液涂于胶囊套合处 ,利用甲醛固化方法对胶囊封口 ,用该
法封口的胶囊剂药品储存一定时间后 ,封口处不易崩解 ,影
响胶囊剂质量 ;③锁口 (自行扣封 , coni-snap): 锁口空心胶囊
可提高囊内装药物的稳定性 ,防止胶囊在包装、运输过程中
泄漏 ,但锁口胶囊药物填充设备有困难 ,且无法从根本上解
决胶囊剂质量问题 ;④囊口封: 是将囊体内药物压低于囊口
约 1 /6时 ,滴加 130°～ 160°明胶液布满囊口 ,冷却固化封闭
后加盖囊帽 [3] ,此法不利于药物稳定性和工业化生产。
2　影响胶囊内装药物稳定性的外界因素
2. 1　空气 (氧 )的影响: 大气中的氧是引起胶囊内装药物氧
化的重要因素。一方面 ,在胶囊灌装及套合过程中 ,尽管对温
湿度都有严格的控制 ,但大气中的氧会少量随同空气残留于
胶囊内使药物氧化 ;另一方面 ,胶囊贮藏过程中 ,由于套合处
未完全密闭 ,空气会随着温度的变化而出入胶囊 ,胶囊内部
的氧就会不断增加 ,影响内装药物的稳定性。 对于易氧化的
药物 ,在灌装药物过程中应尽量除去空气中的氧 ,并在药物
灌装后 ,尽量使胶囊密闭贮藏 ,注意贮藏室的温湿度控制 ,以
提高药物的稳定性。
2. 2　湿度和水分的影响:水是化学反应的媒介 ,固体药物吸
收了水分以后 ,在表面形成一层液膜 ,分解反应就在膜中进
行。 微量的水能加速某些药物的水解和氧化反应 ;另外有些
药物吸水后虽不一定水解 ,但过多水分的存在可引起胶囊变
形。因此 ,湿度和水分对胶囊剂的稳定性有重要的影响。对易
吸湿或湿不稳定的药物在灌装药物和贮藏过程中 ,均应严格
控制湿度 ,避免湿气或水分与药物的直接接触。
2. 3　包装材料的影响: 药物灌装于胶囊后 ,如何密闭、包装
对成品的稳定性将会有直接的影响。胶囊剂贮藏于室温环境
中 ,主要受热、光、水分及空气中氧的影响。 如未采用其它手
段 ,包装的设计则是排除这些因素干扰的重要手段 ,但在包
装上解决药物稳定性问题会大大增加产品的成本。
3　使胶囊剂稳定化的方法
3. 1　胶囊剂的封口: 硬胶囊灌装药物后 ,在脱囊的套合处包
合上一层或多层包衣带膜 ,可避免内装的药物与外界空气中
的湿气 (水分 )和氧的接触 ,这样就可在胶囊剂包装前提高药
物的稳定性 ,胶囊剂的包装设计就可按普通 (铝塑气泡眼 )包
装设计。 对特别不稳定的药物 ,除了在制粒过程中避免药物
与水分的直接接触或制成微囊外 ,在灌装药物过程中采用特
殊方法 (如尽量降低灌装环境的湿度 )尽量避免药物与空气
中的水分和氧的接触 ,最后在药物灌装后 ,于胶囊套合处再
进行封口 ,达到双保险 ,可进一步提高药物的稳定性。
3. 2　胶囊剂的包装: 对湿和氧不稳定的药物 ,在包装设计时
应考虑如何防止药物吸湿或被氧化 ,如双铝箔可提高药物稳
定性。
4　硬胶囊封口技术的应用
4. 1　提高药物的稳定性: 硬胶囊灌装药物进行包装后 ,由于
贮藏、运输及使用过程中易受空气中湿度和氧的影响而降解
或变质 ,如何提高药物包装后的稳定性是胶囊剂生产及经营
中必须解决的问题。 在药物装入胶囊后 ,于胶囊套合处包上
防止空气出入的保护衣膜可有效地解决上述问题。如头孢菌
素类药物的胶囊剂在贮藏、运输及使用过程中易吸湿而水
解。 3个月的加速稳定性试验结果表明 ,封口后的头孢拉定
胶囊比未封口的该胶囊剂稳定性明显提高: 0个月含量为
98. 45% ; 3个月后 ,未封口的含量下降到 58. 71% ,而封口的
含量为 95. 23% (仍为合格品 )。在提高中药胶囊剂稳定性方
面 ,硬胶囊封口技术亦有广泛的应用 ,如封口后的炎热清胶
囊的稳定性明显高于未封口的该品。
4. 2　防止内装挥发性药物的挥发: 有些含挥发性药物的胶
囊剂 ,在生产、包装、贮藏及运输过程中均会发生药物挥发而
失效的现象 ,单靠外包装是无法解决这个问题。 如在该类药
物装入胶囊后 ,于胶囊套合处进行封口 ,可有效地防止药物
挥发 ,从而提高该类产品的质量。
4. 3　防伪: 为防止名牌或新品胶囊剂被假冒 ,可通过封口技
术来实现。灌装胶囊较易被假冒 ,但封口是一项专利技术 ,不
易被假冒。另外在胶囊的封口处还可加入防伪标志或厂家商
标 ,既防假冒 ,又起到宣传的作用。如派德厂用染色明胶带进
行封口 ,同时又将其作为该厂的商标 [3 ]。
5　结语
硬胶囊封口技术在提高硬胶囊剂的稳定性、保障挥发性
药物质量以及防止假冒或被替换等方面具有广泛的应用前
景 ,不仅在已生产品种的质量提高方面有一定的应用价值 ,
同时在新药研究与开发等方面也有深远的影响。
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紫苏油抗过敏· 炎症的研究
王永奇 1 ,王　威 2 ,梁文波 1 ,邢福有 1 ,张巍娥1 ,姜　丽1 ,赵　红 1 ,向　彬 1
⒇
( 1. 大连大学医学院 ,辽宁 大连　 116622;　 2. 吉林省中医中药研究院 ,吉林 长春　 130021)
摘　要: 介绍紫苏子中脂肪酸类成分抗过敏· 炎症作用及其作用机制 ,即抑制血小板活化因子 ( PAF) 和白三烯的
研究概况。 并与同系列脂肪酸二十碳五烯酸 ( EPA)和二十二碳六烯酸 ( DHA)进行了比较 ,进而提出开发利用紫苏
油新的发展方向。
关键词: 紫苏油 ;抗过敏· 炎症 ; PAF和白三烯抑制剂
中图分类号: R282. 7; R285. 6　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2001) 01 0083 03
Studies on anti-allergy and anti-inflammation of oil fromPerilla frutescens
WAN G Yong-qi1 , WANG Wei2 , L IANG Wen-bo1 , X ING Fu-you1 , ZHANG Wei-e, JIAN G Li, ZHAO Hong , X IANG Bin
　　 ( 1. Medical Co lleg e of Dalian Univ ersity, Dalian Liaoning 116622, China; 2. Jilin Academy of TCM , Changch un Jilin
130021, China)
Key words: oil f rom Perilla f rutescens ( L. ) Bri t t. ; a nti-al lerg y and anti-inf lamma tion; inhibi tion of
PAF; inhibi tion o f leukot rienes
　　我们曾以综述及参加学术会议等形式多次介绍了紫苏
油对高度保脑和视网膜功能的必须性及预防治疗心脑血管
疾病、癌、Ⅱ型糖尿病和老化等的有效性 [1～ 8]。同时又因为我
们从 1987年就开始对紫苏油进行研究 ,发表相关学术论文
37篇 ,获部级科技进步奖 1项 ,因此于 1997年中标了“九·
五”国家医药科技攻关项目: 《紫苏子质量标准规范化的研
究》。 期间 ,在对与紫苏子镇咳、祛痰和平喘功能相吻合有效
成分研究过程中 ,尤其是平喘研究中 ,发现了紫苏子含有两
大类抗过敏· 炎症物质 ,即脂肪酸类成分和多元酚类成分。
从抗过敏药分类上看 ,他们均属于过敏介质拮抗剂类 ,即前
者属于血小板活化因子和白三烯类拮抗剂 ,而后者则属于白
三烯类拮抗剂和抗组织胺剂。 本文基于我们的研究 ,并在检
索国外文献和国际学术交流基础上 [9] ,对紫苏子抗过敏· 炎
症的脂肪酸类成分的研究进展做一专论。
1　紫苏油的组成及体内代谢
紫苏子系唇形科植物紫苏 Perilla f rutescens ( L. )
Britt. 的干燥成熟果实 ,为中国药典所收载。具有降气消痰、
平喘、润肠之功能。用于痰壅气逆、咳嗽气喘和肠燥便秘 [10]。
其脂肪酸类成分含量 46% 以上 ,亦称紫苏油。 油中只含 5
种脂肪酸 ,其中高寒地区产的α-亚麻酸 (α-lino lenic acid) 含
量高达 70% [11]。 因α-亚麻酸在植物体内的合成受生态环境
影响很大 ,即越寒冷的地方产的紫苏子内 α-亚麻酸含量越
高 [12]。
不仅在我国 ,而且世界各国过敏疾病患者都显著增加 ,
已成为世界性关注问题。身体过敏反应亢进还不能只用遗传
因素来说明 ,环境因素变化是重要的。 通过大量的流行病学
调查及动物实验现已证明食用环境中ω-6 /ω-3比是一个重
要因素。
紫苏油之所以具有较强的抗过敏作用 ,是因为所含的α-
亚麻酸在体内代谢过程中 ,通过竞争酶系统 ,能抑制亚油酸
向花生四烯酸 ( AA)转化 ,降低体内 AA水平。 进一步讲 ,
由 α-亚麻酸产生的二十碳五烯酸 ( EPA )和二十二碳六烯
酸 ( DHA )能拮抗性地抑制来自 AA的二十碳物质的产生
(图 1)。
图 1　ω-3-和ω-6-系列脂肪酸竞争机制
2　紫苏油对过敏反应的影响
在用紫苏油和红花油 (亚油酸含量高 )饲料饲养的小鼠
中 ,比较了抗原诱发的过敏性休克的死亡率 ,结果紫苏油组
比红花油组明显降低。 血清中抗原特异的 IgE和 IgG抗体
值无差异 ,但紫苏油组是高的。 认为紫苏油抑制抗原诱发的
过敏性休克死 ,主要与抑制抗原抗体反应以后化学物质产生
·83·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2001年第 32卷第 1期
⒇ 收稿日期: 2000-05-17作者简介:王永奇 ( 1946-) ,男 ,吉林德惠县人 ,教授 ,药学博士。 1987年赴日本明治药科大学攻读博士学位 , 1998年赴日本名古屋市立大学合作研究。 主要从事天然药物化学研究。 Tel: ( 0411) 7403834