全 文 :模糊物元模型评价几种促透剂的促透效果
郑小妍,王晖,程阔菊,梁庆
(广东药学院 中药药理学教研室,广州 510006)
[摘要] 目的:探讨模糊物元模型在促透剂促透效果综合评价中的运用。方法:研究氮酮、薄荷醇、樟脑、油酸、丁香油、
荆芥油、藿香油促透剂对模型药物扑热息痛在离体兔背部皮肤上的透皮行为,计算渗透系数、稳态流量、滞后时间、增渗倍数,
运用基于变异系数权重的模糊物元模型对促透效果进行综合评价。结果:2%丁香和2%樟脑对扑热息痛的促透效果最好,
1%氮酮、2%荆芥、2%薄荷醇、2%油酸次之,2%广藿香最差。结论:基于变异系数权重的模糊物元模型可客观地、公正地评价
促透剂的促透效果。
[关键词] 模糊物元模型;变异系数权重;欧氏贴近度;促透剂
[收稿日期] 20090521
[基金项目] 广东省科技计划项目(2007A060305006);广东药学院
中青年骨干教师资助项目
[通信作者] 王晖,教授。研究方向为皮肤药理学和数学药理学。
Tel:(020)39352180,Email:gdwanghui2006@126.com
目前对促透剂的促透效果的评价指标主要有渗
透系数、稳态流量、增渗倍数和滞后时间等。但单指
标评价由于评价标准是界限明显的量化标准,将遗
漏一些有用的信息,难以作出确切的评价。因此,对
促透效果进行多指标综合评价的方法正引起人们的
关注,如 TOPSIS法[1]、灰关联聚类法[2]、新灰色关
联分析法[3]。但这些评价方法都缺乏比较客观、可
靠的确定指标权重的方法。本文利用物元分析的理
念,结合模糊数学和欧氏贴近度概念,建立了基于变
异系数权重的模糊物元评价模型[4],为透皮效果的
综合评价提供了一条新途径。
1 材料
UV1800紫外分光光度计(北京瑞利仪器有限
公司),水浴恒温振荡器(金坛市宏华仪器厂制造),
电子天平(福州富日衡之宝电子有限公司)。
扑热息痛粉末由广东药学院药科学院有机化学
教研室提供,薄荷醇(menthol,Men)(广州化工厂),
氮酮(azone,AZ)(北京贝丽莱斯生物化学有限公
司),樟脑(国药集团化学试剂有限公司),油酸(ole
icacid,OA)(广州化学试剂厂),无水乙醇(化学纯,
广东光华化学厂有限公司),氯化钠(天津市大茂化
学试剂厂),硫化钠(浙江省温州市东升化工试剂
厂),荆芥挥发油、广藿香挥发油、丁香挥发油均为
自提。
动物:家兔,雌性,体重25kg,由南方医科大学
实验动物中心提供,动物合格证号2007A036,普通
级。
2 方法与结果
2.1 皮肤接收液中扑热息痛分析方法的建立
2.1.1 检测波长的确定 取1%扑热息痛的生理
盐水溶液,在紫外分光光度计上于200~400nm波
长范围内扫描,选取最大吸收波长245nm作为检测
波长。
2.1.2 标准曲线的制备 取扑热息痛,精密称定,
用生理盐水配成01g·L-1储备液,以生理盐水稀
释成20,40,60,80,100,120mg·L-1标准溶
液,在245nm波长处测定吸光度(A),得回归方程
A=00708C-00008(R2=09996),线性范围
20~120mg·L-1。
2.2 透皮吸收试验
2.2.1 离体皮肤的制备 剪短家兔背部毛,均匀涂
抹8%硫化钠脱毛剂,3~5min后用温水洗净,继续
饲养,24h后处死家兔,取下背部皮肤,选择无肉眼
可见伤痕的皮肤,去除皮下脂肪,用生理盐水反复冲
洗,直至无混浊为止。放-4℃冰箱中保存,一周内
使用。
2.2.2 扩散液和接收液的制备 经过实验选定
70%乙醇作为溶媒,制成扩散液:A组不含促透剂,
B组含2%(质量分数,下同)丁香油,C组含2%广
藿香油,D组含2%荆芥油,E组含1%氮酮,F组含
2%薄荷醇,G组含2%油酸,H组含2%樟脑,各组
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中均含扑热息痛10g·L-1。接收液均为生理盐水。
2.2.3 透皮试验 上述兔皮常温下解冻,在双室透
皮扩散装置[5]进行体外透皮试验。兔皮固定于样
品池与接受池之间,角质层面向样品池,接受池注入
5mL接收液,样品池注入01mL扩散液,实验温度
为(320±10)℃,振速为每分钟120次,扩散面积
为0502cm2。在2,4,8,12,24h分别取接收液40
mL(每次取样后补回等量的生理盐水),样品经适
当稀释后,测定吸光度(A),代入回归方程,计算浓
度 C。
2.2.4 透皮试验结果的处理 因接收池内连续取
样并每次补加新的生理盐水,使测得数值较真值小,
故按下式进行校正:
M=VCn+V′∑
n-1
i=1
Ci (1)
式中Cn为 n时间点的测得浓度;Ci为 i时间点
的测得浓度;V′为取样体积;V为接受池中的接收液
的总体积。
透皮累积渗透量(Q)按下式计算:
Q(μg·cm-2)=
VCn+V′∑
n-1
i=1
Ci
A (2)
式中Q为第n次取样时的累积渗透量;A为扩
散渗透面积(cm2)。
将累积渗透量(Q)对时间 t作图,取渗透曲线
尾部直线部分进行线性回归拟合,得到的直线斜
率即为稳态流量JSS,滞后时间Tlag的计算按下式
[6]
进行:
Q=JSSt-JssTlag (3)
药物的渗透系数(KP)从下式
[7]计算:
KP=JSS/C (4)
C为样品池的药物浓度。
增渗倍数(ER)可从下式[8]计算:
ER=KP/KPO (5)
KP为加促透剂后药物的渗透系数,KPO为药物
固有的渗透系数,即本实验中没加促透剂(空白)的
渗透系数。
2.3 模糊物元模型的原理和计算步骤
2.3.1 模糊物元概念 在物元分析中所描述的事
物M及其特征C和量值X组成物元R=(M,C,X),
且把事物名称、特征和量值称为物元三要素。如果
物元模型中的量值 X具有模糊性,则称为模糊物
元。通常把m个事物的n维物元组合在一起,构成
m个事物的n维复合模糊物元Rmn,即:
Rmn=
M1 M2 …Mm
C1 X11 X21 …Xm1
C2 X12 X22 …Xm2
∶ ∶ ∶ ∶
Cn X1n X2n …X
mn
(6)
式中,Rmn为m个事物的 n个模糊特征的复合物元;
Mj为第j个事物(j=1,2,…,m);Ci为第 i个特征(i
=1,2,…,n);Xji为第j个事物的第 i个特征对应的
模糊量值。
2.3.2 从优隶属模糊物元 模糊物元各单项指标
相应的模糊值从属于标准方案各对应评价指标相应
的模糊量值隶属程度,称为从优隶属度。从优隶属
度一般为正值,由此建立的原则,成为从优隶属度原
则[9]。由于各评价指标特征值对于方案评价来说,
有的是越大越优,有的是越小越优,因此,对于不同
的隶属度分别采用不同的计算公式,计算隶属度的
公式有很多,为了充分地反映评价促透剂促透效果
的各指标的相对性且方便计算,采用如下形式:
在式(6)中用从优隶属原则所计算出来的隶属
度μji代替Xji,则构成从优隶属度模糊物元Rmn,即:
Rmn=
M1 M2 …Mm
C1 μ11 μ21 …μm1
C2 μ12 μ22 …μm2
∶ ∶ ∶ ∶
Cn μ1n μ2n …μ
mn
(7)
式中,μji表示第j个事物第i个特征相应的隶属
度,可由从优隶属度原则予以确定。
越大越优型:μji=
Xji
maxX}ji
越小越优型:μji=
minXji
X }ji (8)
其中,
maxXji=Xj1∨Xj2∨…∨Xjn
maxXji=Xj1∧Xj2∧…∧X }jn (9)
式中符号∨,∧为取大、取小的运算。
2.3.3 标准模糊物元与简单绝对值复合模糊物元
由(7)式可构成标准方案n维模糊物元 R0n,其中
各项由Rmn内各评价指标的从优隶属度的最大值或
最小值确定,即:
R0n=
M0
C1 μ01
C2 μ02
∶ ∶
Cn μ0
n
(10)
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式中,M0表示标准方案,μ0n表示标准方案第 n
项指标的相应从优隶属度。
若以△ji(i=1,2,…,n;j=1,2,…,m)表示标准
模糊物元R0n与复合从优隶属度模糊物元Rmn中各项
差的绝对值,则构成简单绝对值复合模糊物元R△。
RΔ=
M1 M2 …Mm
C1 Δ11 Δ21 …Δm1
C2 Δ12 Δ22 …Δm2
∶ ∶ ∶ ∶
Cn Δ1n Δ2n …Δ
mn
(11)
式中,△ji=︳μ0i-μji︳ (12)
2.3.4 贴近度和综合评价 贴近度是反映待评价
样品与标准样品间相互接近的程度。其值越大表示
越接近;反之则相离较远。因此,可根据贴近度大小
对待评价样品进行优劣排序或进行类别划分。在这
里,采用欧氏贴近度ρHj(j=1,2,…,m)作为评价标
准来计算和构建贴近度复合模糊物元RρH,即:
RρH=
M1 M2…Mm
ρHj ρH1 ρH2 ρH
[ ]
m
(13)
式中,ρHj=1- ∑
n
i=1
WiΔ槡 ji (14)
2.3.5 指标权重 用变异系数法来计算有关评价
指标的权重,其步骤如下。
计算第i项评价指标的变异系数δi,即:
δi=Di/珔Xi (15)
计算第i项评价指标的权重Wi,即:
Wi=δi/
n
i=1
δi (16)
计算第i项评价指标的均方差Di,即:
Di=
1
n∑
n
i=1
(Xi-珔Xi)槡 2 (17)
计算第i项评价指标的均值 珔X,即:
珔Xi=
1
n∑
n
i=1
Xi (18)
2.4 几种促透剂对扑热息痛经皮渗透的影响
将不同时间测得的药物浓度按上述公式(2)进
行计算,见表 1。
对表1中原始数据按公式(3)计算 JSS,Tlag,按
公式(4)和(5)计算Kp,ER,得表2。
表1 不同促透剂对扑热息痛不同时间的累积渗透量的影响(珋x±s,n=5)
组别 促透剂
质量分数
/%
累积渗透量Q/μg·cm-2
2h 4h 8h 12h 24h
1 空白 - 2721±1319 6487±1798 12792±2855 16311±783 18027±418
2 丁香 2 3625±551 8896±1798 17934±750 19435±494 20745±536
3 广藿香 2 5534±1258 11607±2388 16858±1416 17988±730 18881±495
4 荆芥 2 4168±1114 10453±1513 17555±849 19754±571 21376±501
5 氮酮 1 3165±978 10394±1649 15811±1264 16712±699 17143±514
6 薄荷醇 2 4206±1559 10271±2142 17395±1528 18768±573 19398±370
7 油酸 2 5579±603 11442±859 18028±491 18943±344 19347±392
8 樟脑 2 3796±1275 8782±1967 15685±1919 18419±1135 19162±1137
表2 不同促透剂对扑热息痛透皮吸收的影响(珋x±s,n=5)
组别 No. JSS/μg·h-1·cm-2 KP/×10-3cm·h-1 ER Tlag/h
1 X1 1363±239 136±23 100 076±18
2 X2 2287±132 229±13 168 011±04
3 X3 1805±175 181±18 132 167±12
4 X4 2166±108 217±11 159 031±07
5 X5 2000±257 200±26 146 028±07
6 X6 2137±303 214±30 156 039±12
7 X7 2014±61 201±06 148 114±04
8 X8 1945±123 195±12 143 016±07
2.5 建立模糊物元评价模型由表2可见,共有8个
样品(M1,M2,…,M8),对每个样品计算了 4项指
标,具体为:C1JSS,C2KP,C3ER,C4Tlag,建立复合
物元模型为:
把上述矩阵中的诸值代入公式(7)和(8)中,其
中渗透系数(KP)、稳态流量(JSS)和增渗倍数(ER)
属于越大越优型,而滞后时间(Tlag)属于越小越优
型,建立从优隶属度模糊物元:
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R84=
M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8
C1 1363 2287 1805 2166 2000 2137 2014 1945
C2 136 229 181 217 200 214 201 195
C3 100 168 132 159 146 156 148 143
C4 076 011 167 031 028 039 114 01
6
R84=
M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8
C1 0596 1000 0789 0947 0875 0934 0881 0850
C2 0594 1000 0790 0947 0873 0934 0878 0852
C3 0595 1000 0786 0946 0869 0929 0881 0851
C4 0145 1000 0066 0355 0393 0282 0
096 0688
从R84便可构成R04,即:R04=
M0
C1 1000
C2 1000
C3 1000
C4
1000
把R04和R84中对应诸值代入公式(11)和(12)
中,则可组成简单差绝对值复合模糊物元:
RΔ=
M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8
C1 0404 0000 0211 0053 0125 0066 0119 0150
C2 0406 0000 0210 0052 0127 0066 0122 0148
C3 0405 0000 0214 0053 0131 0071 0119 0149
C4 0855 0000 0934 0645 0607 0718 0
904 0313
再用变异系数法求指标权重,其计算步骤如下:
用(18)式求得各评价指标的均值:珋xi=(1965,
197,144,060);用(17)式求得各评价指标的均方
差Di=(26592,267,019,051);用(15)式求得各
评价指标的变异系数 δi=(0135,0136,0136,
0856);用(16)式求得各评价指标权重Wi=(0107,
0108,0107,0678)。最后,把Wi和R△中相应值代
入公式(14)中,得到贴近度复合模糊物元:
RρH=
M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8
ρHj 0157 1000 0163 0326 0327 0287 0
[ ]193 0490
2.6 结果分析
根据计算得出的贴近度从大到小排序得到:M2
>M8>M5>M4>M6>M7>M3>M1,即对扑热息痛
促透效果优劣顺序依次为:2%丁香>2%樟脑>1%
氮酮>2%荆芥>2%薄荷醇>2%油酸>2%广藿香
>空白,结果表明丁香油、樟脑、氮酮、荆芥油、薄荷
醇、油酸、广藿香均有促透作用,其中促透效果最好
的是2%丁香油,最差的是2%广藿香。
将模糊物元模型评价排序与新灰色关联法[10]
评价排序作对比,结果见表3。
表3 2种方法评价促透剂促透效果的结果比较
排序 1 2 3 4 5 6 7 8
模糊物元模型 M2 M8 M5 M4 M6 M7 M3 M1
新灰色关联法 M2 M4 M6 M5 M8 M7 M3 M1
从表3看出,2种评价方法的排序结果第1,6,
7,8位均相同。这正是模糊物元模型考虑了评价指
标的权重,避免指标权重分配均衡化,而灰色关联度
法并未考虑这些因素。因此,这种基于变异系数权
重的模糊物元模型用于促透剂促透效果的综合评价
更为客观科学。
3 讨论
模糊综合评判以模糊数学为基础,将一些边界
不清,不易定量的因素定量化[11],对具有多种因素
影响的问题进行评判。物元分析把事物用“事物、
特征、量值”3个要素来描述,通过物元变换与系统
结构变换解决不相容问题。把模糊数学与物元分析
结合,其核心是把模糊不相容问题转换为模糊相容
问题求解,计算方便,简便易行[12]。本文中运用模
糊物元模型,应用隶属函数刻画了促透效果分级界
线的模糊性,比较客观地反映了实际情况,并使研究
对象定量化,易于比较。
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变异系数是体现表征评价指标特征值之间差异
性的一个参数,利用变异系数法来确定评价指标的
权重,可避免指标权重分配均衡化[13],也可避免专
家赋权的主观偏好性。本文中采用变异系数作为权
重指标的一个重要原因在于:4个评价指标很难人
为地选出哪个指标更能反映促透效果,而变异系数
大反映了该指标在评价不同促透剂时差异较大,更
能反映出促透效果的差异,故变异系数大的,该指标
的权重大。可见,利用变异系数法,实质上是增大了
变化范围较大的因素的权重,而削弱了变化范围较
小的因素的权重。因此选择变异系数法作为权重指
标更加客观、准确。
基于变异系数权重的模糊物元模型理论清晰,方
法简便,可操作性强,能客观、公正、科学地评价促透
剂的促透效果,为促透剂的研究和筛选提供依据。因
此,该方法用于促透剂的促透效果综合评价是可行的。
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Evaluationofpromotingefectofseveraltransdermalenhancerswithfuzzy
materelementmodel
ZHENGXiaoyan,WANGHui,CHENGKuoju,LIANGQing
(DepartmentofPharmacologyofTraditonalChineseMedicine,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)
[Abstract] Objective:Todiscovertheutilizationoffuzzymaterelementmodelinevaluatingthepromotingefectoftransder
malenhancers.Method:Paracetamolwasusedasdrugmodel.Azone,menthol,camphor,oleicacid,cloveoil,Schizonepetatenuifo
liaoilandpatchouliwereusedastransdermalenhancers.Detectingtransdermalabsorptionexperimentationofparacetamolonthede
viceofpenetratingskinsofrabbitinvitroandcalculatingpenetratingrates,steadyfluxs,lagtimeandenhancementratiotoevaluate
promotingefectoftransdermalenhancerswithfuzzymaterelementmodelbasedonvariationcoeficientweight.Result:Asforpromo
tingefectonparacetamol,2% cloveoiland2% camphorwerethebest,1% azone,2% Schizonepetatenuifoliaoil,2% mentholand
2% oleicacidrankedbehind,2% patchouliwastheworst.Conclusion:Theapplicationoffuzzymaterelementmodelbasedonvaria
tioncoeficientweightinsyntheticalevaluationofpromotingefectoftransdermalenhancersisobjectivelyandfairly.
[Keywords] fuzzymaterelementmodel;variationcoeficientweight;euclidapproachdegree;transdermalenhancers
[责任编辑 周 驰]
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