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Evaluation of promoting effect of several transdermal enhancers with fuzzy matter-element model

模糊物元模型评价几种促透剂的促透效果



全 文 :模糊物元模型评价几种促透剂的促透效果
郑小妍,王晖,程阔菊,梁庆
(广东药学院 中药药理学教研室,广州 510006)
[摘要] 目的:探讨模糊物元模型在促透剂促透效果综合评价中的运用。方法:研究氮酮、薄荷醇、樟脑、油酸、丁香油、
荆芥油、藿香油促透剂对模型药物扑热息痛在离体兔背部皮肤上的透皮行为,计算渗透系数、稳态流量、滞后时间、增渗倍数,
运用基于变异系数权重的模糊物元模型对促透效果进行综合评价。结果:2%丁香和2%樟脑对扑热息痛的促透效果最好,
1%氮酮、2%荆芥、2%薄荷醇、2%油酸次之,2%广藿香最差。结论:基于变异系数权重的模糊物元模型可客观地、公正地评价
促透剂的促透效果。
[关键词] 模糊物元模型;变异系数权重;欧氏贴近度;促透剂
[收稿日期] 20090521
[基金项目] 广东省科技计划项目(2007A060305006);广东药学院
中青年骨干教师资助项目
[通信作者] 王晖,教授。研究方向为皮肤药理学和数学药理学。
Tel:(020)39352180,Email:gdwanghui2006@126.com
  目前对促透剂的促透效果的评价指标主要有渗
透系数、稳态流量、增渗倍数和滞后时间等。但单指
标评价由于评价标准是界限明显的量化标准,将遗
漏一些有用的信息,难以作出确切的评价。因此,对
促透效果进行多指标综合评价的方法正引起人们的
关注,如 TOPSIS法[1]、灰关联聚类法[2]、新灰色关
联分析法[3]。但这些评价方法都缺乏比较客观、可
靠的确定指标权重的方法。本文利用物元分析的理
念,结合模糊数学和欧氏贴近度概念,建立了基于变
异系数权重的模糊物元评价模型[4],为透皮效果的
综合评价提供了一条新途径。
1 材料
UV1800紫外分光光度计(北京瑞利仪器有限
公司),水浴恒温振荡器(金坛市宏华仪器厂制造),
电子天平(福州富日衡之宝电子有限公司)。
扑热息痛粉末由广东药学院药科学院有机化学
教研室提供,薄荷醇(menthol,Men)(广州化工厂),
氮酮(azone,AZ)(北京贝丽莱斯生物化学有限公
司),樟脑(国药集团化学试剂有限公司),油酸(ole
icacid,OA)(广州化学试剂厂),无水乙醇(化学纯,
广东光华化学厂有限公司),氯化钠(天津市大茂化
学试剂厂),硫化钠(浙江省温州市东升化工试剂
厂),荆芥挥发油、广藿香挥发油、丁香挥发油均为
自提。
动物:家兔,雌性,体重25kg,由南方医科大学
实验动物中心提供,动物合格证号2007A036,普通
级。
2 方法与结果
2.1 皮肤接收液中扑热息痛分析方法的建立
2.1.1 检测波长的确定 取1%扑热息痛的生理
盐水溶液,在紫外分光光度计上于200~400nm波
长范围内扫描,选取最大吸收波长245nm作为检测
波长。
2.1.2 标准曲线的制备 取扑热息痛,精密称定,
用生理盐水配成01g·L-1储备液,以生理盐水稀
释成20,40,60,80,100,120mg·L-1标准溶
液,在245nm波长处测定吸光度(A),得回归方程
A=00708C-00008(R2=09996),线性范围
20~120mg·L-1。
2.2 透皮吸收试验
2.2.1 离体皮肤的制备 剪短家兔背部毛,均匀涂
抹8%硫化钠脱毛剂,3~5min后用温水洗净,继续
饲养,24h后处死家兔,取下背部皮肤,选择无肉眼
可见伤痕的皮肤,去除皮下脂肪,用生理盐水反复冲
洗,直至无混浊为止。放-4℃冰箱中保存,一周内
使用。
2.2.2 扩散液和接收液的制备 经过实验选定
70%乙醇作为溶媒,制成扩散液:A组不含促透剂,
B组含2%(质量分数,下同)丁香油,C组含2%广
藿香油,D组含2%荆芥油,E组含1%氮酮,F组含
2%薄荷醇,G组含2%油酸,H组含2%樟脑,各组
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中均含扑热息痛10g·L-1。接收液均为生理盐水。
2.2.3 透皮试验 上述兔皮常温下解冻,在双室透
皮扩散装置[5]进行体外透皮试验。兔皮固定于样
品池与接受池之间,角质层面向样品池,接受池注入
5mL接收液,样品池注入01mL扩散液,实验温度
为(320±10)℃,振速为每分钟120次,扩散面积
为0502cm2。在2,4,8,12,24h分别取接收液40
mL(每次取样后补回等量的生理盐水),样品经适
当稀释后,测定吸光度(A),代入回归方程,计算浓
度 C。
2.2.4 透皮试验结果的处理 因接收池内连续取
样并每次补加新的生理盐水,使测得数值较真值小,
故按下式进行校正:
M=VCn+V′∑
n-1
i=1
Ci              (1)
式中Cn为 n时间点的测得浓度;Ci为 i时间点
的测得浓度;V′为取样体积;V为接受池中的接收液
的总体积。
透皮累积渗透量(Q)按下式计算:
Q(μg·cm-2)=
VCn+V′∑
n-1
i=1
Ci
A          (2)
式中Q为第n次取样时的累积渗透量;A为扩
散渗透面积(cm2)。
将累积渗透量(Q)对时间 t作图,取渗透曲线
尾部直线部分进行线性回归拟合,得到的直线斜
率即为稳态流量JSS,滞后时间Tlag的计算按下式
[6]
进行:
Q=JSSt-JssTlag            (3)
药物的渗透系数(KP)从下式
[7]计算:
KP=JSS/C                 (4)
C为样品池的药物浓度。
增渗倍数(ER)可从下式[8]计算:
ER=KP/KPO                (5)
KP为加促透剂后药物的渗透系数,KPO为药物
固有的渗透系数,即本实验中没加促透剂(空白)的
渗透系数。
2.3 模糊物元模型的原理和计算步骤
2.3.1 模糊物元概念 在物元分析中所描述的事
物M及其特征C和量值X组成物元R=(M,C,X),
且把事物名称、特征和量值称为物元三要素。如果
物元模型中的量值 X具有模糊性,则称为模糊物
元。通常把m个事物的n维物元组合在一起,构成
m个事物的n维复合模糊物元Rmn,即:
Rmn=
  M1 M2 …Mm
C1 X11 X21 …Xm1
C2 X12 X22 …Xm2
∶  ∶ ∶  ∶
Cn X1n X2n …X


mn
         (6)
式中,Rmn为m个事物的 n个模糊特征的复合物元;
Mj为第j个事物(j=1,2,…,m);Ci为第 i个特征(i
=1,2,…,n);Xji为第j个事物的第 i个特征对应的
模糊量值。
2.3.2 从优隶属模糊物元 模糊物元各单项指标
相应的模糊值从属于标准方案各对应评价指标相应
的模糊量值隶属程度,称为从优隶属度。从优隶属
度一般为正值,由此建立的原则,成为从优隶属度原
则[9]。由于各评价指标特征值对于方案评价来说,
有的是越大越优,有的是越小越优,因此,对于不同
的隶属度分别采用不同的计算公式,计算隶属度的
公式有很多,为了充分地反映评价促透剂促透效果
的各指标的相对性且方便计算,采用如下形式:
在式(6)中用从优隶属原则所计算出来的隶属
度μji代替Xji,则构成从优隶属度模糊物元Rmn,即:
Rmn=
  M1  M2 …Mm
C1 μ11 μ21 …μm1
C2 μ12 μ22 …μm2
∶ ∶ ∶   ∶
Cn μ1n μ2n …μ


mn
         (7)
式中,μji表示第j个事物第i个特征相应的隶属
度,可由从优隶属度原则予以确定。
越大越优型:μji=
Xji
maxX}ji
越小越优型:μji=
minXji
X }ji          (8)
其中,
maxXji=Xj1∨Xj2∨…∨Xjn
maxXji=Xj1∧Xj2∧…∧X }jn        (9)
式中符号∨,∧为取大、取小的运算。
2.3.3 标准模糊物元与简单绝对值复合模糊物元
 由(7)式可构成标准方案n维模糊物元 R0n,其中
各项由Rmn内各评价指标的从优隶属度的最大值或
最小值确定,即:
R0n=
  M0
C1 μ01
C2 μ02
∶ ∶
Cn μ0



              (10)
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式中,M0表示标准方案,μ0n表示标准方案第 n
项指标的相应从优隶属度。
若以△ji(i=1,2,…,n;j=1,2,…,m)表示标准
模糊物元R0n与复合从优隶属度模糊物元Rmn中各项
差的绝对值,则构成简单绝对值复合模糊物元R△。
RΔ=
  M1 M2 …Mm
C1 Δ11 Δ21 …Δm1
C2 Δ12 Δ22 …Δm2
∶ ∶ ∶  ∶
Cn Δ1n Δ2n …Δ


mn
        (11)
式中,△ji=︳μ0i-μji︳           (12)
2.3.4 贴近度和综合评价 贴近度是反映待评价
样品与标准样品间相互接近的程度。其值越大表示
越接近;反之则相离较远。因此,可根据贴近度大小
对待评价样品进行优劣排序或进行类别划分。在这
里,采用欧氏贴近度ρHj(j=1,2,…,m)作为评价标
准来计算和构建贴近度复合模糊物元RρH,即:
RρH=
  M1 M2…Mm
ρHj ρH1 ρH2 ρH
[ ]

        (13)
式中,ρHj=1- ∑

i=1
WiΔ槡 ji          (14)
2.3.5 指标权重 用变异系数法来计算有关评价
指标的权重,其步骤如下。
计算第i项评价指标的变异系数δi,即:
δi=Di/珔Xi                 (15)
计算第i项评价指标的权重Wi,即:
Wi=δi/

i=1
δi                (16)
计算第i项评价指标的均方差Di,即:
Di=

n∑

i=1
(Xi-珔Xi)槡 2            (17)
计算第i项评价指标的均值 珔X,即:
珔Xi=

n∑

i=1
Xi                (18)
2.4 几种促透剂对扑热息痛经皮渗透的影响
将不同时间测得的药物浓度按上述公式(2)进
行计算,见表 1。
  对表1中原始数据按公式(3)计算 JSS,Tlag,按
公式(4)和(5)计算Kp,ER,得表2。
表1 不同促透剂对扑热息痛不同时间的累积渗透量的影响(珋x±s,n=5)
组别 促透剂
质量分数
/%
累积渗透量Q/μg·cm-2
2h 4h 8h 12h 24h
1 空白  - 2721±1319 6487±1798 12792±2855 16311±783 18027±418
2 丁香  2 3625±551 8896±1798 17934±750 19435±494 20745±536
3 广藿香 2 5534±1258 11607±2388 16858±1416 17988±730 18881±495
4 荆芥  2 4168±1114 10453±1513 17555±849 19754±571 21376±501
5 氮酮  1 3165±978 10394±1649 15811±1264 16712±699 17143±514
6 薄荷醇 2 4206±1559 10271±2142 17395±1528 18768±573 19398±370
7 油酸  2 5579±603 11442±859 18028±491 18943±344 19347±392
8 樟脑  2 3796±1275 8782±1967 15685±1919 18419±1135 19162±1137
表2 不同促透剂对扑热息痛透皮吸收的影响(珋x±s,n=5)
组别 No. JSS/μg·h-1·cm-2 KP/×10-3cm·h-1 ER Tlag/h
1 X1 1363±239 136±23 100 076±18
2 X2 2287±132 229±13 168 011±04
3 X3 1805±175 181±18 132 167±12
4 X4 2166±108 217±11 159 031±07
5 X5 2000±257 200±26 146 028±07
6 X6 2137±303 214±30 156 039±12
7 X7 2014±61 201±06 148 114±04
8 X8 1945±123 195±12 143 016±07
2.5 建立模糊物元评价模型由表2可见,共有8个
样品(M1,M2,…,M8),对每个样品计算了 4项指
标,具体为:C1JSS,C2KP,C3ER,C4Tlag,建立复合
物元模型为:
把上述矩阵中的诸值代入公式(7)和(8)中,其
中渗透系数(KP)、稳态流量(JSS)和增渗倍数(ER)
属于越大越优型,而滞后时间(Tlag)属于越小越优
型,建立从优隶属度模糊物元:
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  R84=
    M1  M2  M3  M4   M5  M6  M7  M8
C1 1363 2287 1805 2166 2000 2137 2014 1945
C2  136  229  181  217  200  214  201 195
C3  100  168  132  159  146  156  148  143
C4  076  011  167  031  028  039  114  01

6
  R84=
    M1  M2  M3  M4   M5  M6  M7  M8
C1 0596 1000 0789 0947 0875 0934 0881 0850
C2 0594 1000 0790 0947 0873 0934 0878 0852
C3 0595 1000 0786 0946 0869 0929 0881 0851
C4 0145 1000 0066 0355 0393 0282 0

096 0688
  从R84便可构成R04,即:R04=
   M0
C1 1000
C2 1000
C3 1000
C4

 1000
把R04和R84中对应诸值代入公式(11)和(12)
中,则可组成简单差绝对值复合模糊物元:
  RΔ=
    M1  M2  M3  M4   M5   M6  M7  M8
C1 0404 0000 0211 0053 0125 0066 0119 0150
C2 0406 0000 0210 0052 0127 0066 0122 0148
C3 0405 0000 0214 0053 0131 0071 0119 0149
C4 0855 0000 0934 0645 0607 0718 0

904 0313
  再用变异系数法求指标权重,其计算步骤如下:
用(18)式求得各评价指标的均值:珋xi=(1965,
197,144,060);用(17)式求得各评价指标的均方
差Di=(26592,267,019,051);用(15)式求得各
评价指标的变异系数 δi=(0135,0136,0136,
0856);用(16)式求得各评价指标权重Wi=(0107,
0108,0107,0678)。最后,把Wi和R△中相应值代
入公式(14)中,得到贴近度复合模糊物元:
  RρH=
    M1  M2  M3   M4  M5   M6  M7  M8
ρHj 0157 1000 0163 0326 0327 0287 0
[ ]193 0490
2.6 结果分析
根据计算得出的贴近度从大到小排序得到:M2
>M8>M5>M4>M6>M7>M3>M1,即对扑热息痛
促透效果优劣顺序依次为:2%丁香>2%樟脑>1%
氮酮>2%荆芥>2%薄荷醇>2%油酸>2%广藿香
>空白,结果表明丁香油、樟脑、氮酮、荆芥油、薄荷
醇、油酸、广藿香均有促透作用,其中促透效果最好
的是2%丁香油,最差的是2%广藿香。
将模糊物元模型评价排序与新灰色关联法[10]
评价排序作对比,结果见表3。
表3 2种方法评价促透剂促透效果的结果比较
排序 1 2 3 4 5 6 7 8
模糊物元模型 M2 M8 M5 M4 M6 M7 M3 M1
新灰色关联法 M2 M4 M6 M5 M8 M7 M3 M1
  从表3看出,2种评价方法的排序结果第1,6,
7,8位均相同。这正是模糊物元模型考虑了评价指
标的权重,避免指标权重分配均衡化,而灰色关联度
法并未考虑这些因素。因此,这种基于变异系数权
重的模糊物元模型用于促透剂促透效果的综合评价
更为客观科学。
3 讨论
模糊综合评判以模糊数学为基础,将一些边界
不清,不易定量的因素定量化[11],对具有多种因素
影响的问题进行评判。物元分析把事物用“事物、
特征、量值”3个要素来描述,通过物元变换与系统
结构变换解决不相容问题。把模糊数学与物元分析
结合,其核心是把模糊不相容问题转换为模糊相容
问题求解,计算方便,简便易行[12]。本文中运用模
糊物元模型,应用隶属函数刻画了促透效果分级界
线的模糊性,比较客观地反映了实际情况,并使研究
对象定量化,易于比较。
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变异系数是体现表征评价指标特征值之间差异
性的一个参数,利用变异系数法来确定评价指标的
权重,可避免指标权重分配均衡化[13],也可避免专
家赋权的主观偏好性。本文中采用变异系数作为权
重指标的一个重要原因在于:4个评价指标很难人
为地选出哪个指标更能反映促透效果,而变异系数
大反映了该指标在评价不同促透剂时差异较大,更
能反映出促透效果的差异,故变异系数大的,该指标
的权重大。可见,利用变异系数法,实质上是增大了
变化范围较大的因素的权重,而削弱了变化范围较
小的因素的权重。因此选择变异系数法作为权重指
标更加客观、准确。
基于变异系数权重的模糊物元模型理论清晰,方
法简便,可操作性强,能客观、公正、科学地评价促透
剂的促透效果,为促透剂的研究和筛选提供依据。因
此,该方法用于促透剂的促透效果综合评价是可行的。
[参考文献]
[1]  沈非沉,王晖,郭源源,等.几种促透剂联合使用对双氯芬酸
钠体外经裸小鼠皮肤吸收的影响[J].数理医药学杂志,
2007,20(3):362.
[2]  王晖,李昕,许碧莲,等.灰关联聚类法对几种促透剂促透效
果的综合评价[J].中国中药杂志,2004,29(5):417.
[3]  许碧连,王晖,许卫铭.新灰色关联分析法对促透剂的促透效
果的综合评价[J].时珍国医国药,2006,17(6):999.
[4]  朱田田,王引权,郭俊霞.基于变异系数权重的中药质量综合
评价模糊物元模型[J].中药材,2008,31(1):139.
[5]  许卫铭,王宗锐,刘刚,等.一种高效率的药物透皮吸收实验
装置的改进[J].中国药理学通报,1997,13(2):185.
[6]  JayminC,Shah,IdrisKaka.Analysisofpercutaneousperme
ationdataI:Evaluationofthelagtimemethod[J].IntJ
Pharm,1994,109(3):283.
[7]  GaoS,SinghJ.Mechanismoftransdermaltransportof5fluorou
racilbyterpenes:carvone,1,8cineoleandthymol[J].IntJ
Pharm,1997,154(3):67.
[8]  WiliamsAC,BaryBW.Terpenesandthelipidproteinparti
tioningtheoryofskinpenetrationenhancement[J].PharmRes,
1991,8(1):17.
[9]  张少聪.基于模糊物元的农业上市公司绩效的综合评价[J].
吉林工商学院学报,2008,24(3):20.
[10] 戈早川,俞慧强,周彤,等.一种新的灰色关联分析法[J].中
国卫生统计,1999,16(1):50.
[11] 虞晓芬,傅玳.多指标综合评价方法综述[J].统计与决策,
2004(11):119.
[12] 张斌,雍歧东,肖芳淳.模糊物元分析[M].北京:石油工业出
版社,1997:112.
[13] 张先起,梁川.基于熵权的模糊物元模型在水质综合评价中
的应用[J].水利学报,2005,36(9):1057.
[14] 变异系数法在小流域治理效益评价中的应用[J].水土保持
通报,2000,20(6):47.
Evaluationofpromotingefectofseveraltransdermalenhancerswithfuzzy
materelementmodel
ZHENGXiaoyan,WANGHui,CHENGKuoju,LIANGQing
(DepartmentofPharmacologyofTraditonalChineseMedicine,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)
[Abstract] Objective:Todiscovertheutilizationoffuzzymaterelementmodelinevaluatingthepromotingefectoftransder
malenhancers.Method:Paracetamolwasusedasdrugmodel.Azone,menthol,camphor,oleicacid,cloveoil,Schizonepetatenuifo
liaoilandpatchouliwereusedastransdermalenhancers.Detectingtransdermalabsorptionexperimentationofparacetamolonthede
viceofpenetratingskinsofrabbitinvitroandcalculatingpenetratingrates,steadyfluxs,lagtimeandenhancementratiotoevaluate
promotingefectoftransdermalenhancerswithfuzzymaterelementmodelbasedonvariationcoeficientweight.Result:Asforpromo
tingefectonparacetamol,2% cloveoiland2% camphorwerethebest,1% azone,2% Schizonepetatenuifoliaoil,2% mentholand
2% oleicacidrankedbehind,2% patchouliwastheworst.Conclusion:Theapplicationoffuzzymaterelementmodelbasedonvaria
tioncoeficientweightinsyntheticalevaluationofpromotingefectoftransdermalenhancersisobjectivelyandfairly.
[Keywords] fuzzymaterelementmodel;variationcoeficientweight;euclidapproachdegree;transdermalenhancers
[责任编辑 周 驰]
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第34卷第19期
2009年10月
                           
Vol.34,Issue 19
 October,2009