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Vol.34，Issue 3
February，2009
第 34 卷第 3 期
2009 年 2 月
朱砂对大鼠的肝肾毒性研究
梁爱华*，王金华，薛宝云，李春英，刘 婷，赵 雍，曹春雨，易 艳
（中国中医科学院 中药研究所，北京 100700）
[摘要] 目的：研究朱砂的肝、肾毒性特点，提出朱砂安全用药剂量和用药时间建议，为朱砂的临床安全用药提供科学依
据。方法：小鼠单次灌胃给药，测定最大耐受量。采用 SD 大鼠随机分为对照组和朱砂 0.025，0.05，0.1，0.4，0.8 g·kg-1·d-1（相
当于《中国药典》剂量高限的 1/2，1，2，8，16 倍）剂量组。各剂量组均每日灌胃给药 1 次，连续 3 个月，于给药后 1，2，3
个月和停药 1 个月，测定尿液定性、血常规以及血清生化指标，并观察肝、肾、心、脑等主要脏器的组织形态学变化，确定无
明显不良作用水平(NOAEL)。结果：朱砂在 HgS 为 98％、可溶性汞为 21.5 μg·g-1情况下，给小鼠单次灌胃给药最大耐受量达
到 24 g·kg-1（等于摄入可溶性汞 516 μg·kg-1），相当于人日用量约 3 000 倍，未见明显毒性反应。朱砂超过一定剂量用药达到 1
个月以上，肾脏和肝脏均可见与朱砂毒性有关的病理改变，其中，肾脏对朱砂更为敏感。大鼠灌胃朱砂 1 个月和 3 个月的无明
显毒性剂量分别为 0.1，0.05 g·kg-1·d-1（累积摄入可溶性汞 64.5，96.76 μg·kg-1）。按照安全系数为 60 计算出人服用朱砂的日允
许摄入量（acceptable daily intake，ADI）约为 0.000 9～0.001 7 g·kg-1·d-1，相当于 60 kg 人日用剂量为 0.05～0.1 g。结论：反复
使用朱砂时，建议在可溶性汞含量≤21 μg·g-1的条件下，朱砂的用药剂量不宜超过 0.05～0.1 g，用药时间不宜超过 2 周。
[关键词] 朱砂；汞；毒性；药物蓄积；肝脏毒性；肾脏毒性

朱砂是应用最为广泛的矿物药之一，约 10％的
中成药品种中含有朱砂，其中有些名药如安宫牛黄
丸、牛黄清心丸，以及不少儿科中成药如局方至宝
散、小儿惊风散、紫雪丹等均含有朱砂。随着中药
安全性问题日益引起重视，朱砂的毒性问题也引起
了国内外广泛的关注。尽管人们对朱砂的毒性有一
定的认识，但是由于以往对朱砂缺乏系统的毒理学
研究，朱砂的安全剂量范围以及安全用药时间至今
仍然无法确定。由于国际上对朱砂毒性的普遍关
注，我国对《中国药典》中的朱砂剂量进行过修订，
如 1990 年版及以往的历版药典朱砂日用剂量较大，
为0.3～1.5 g，1995年版将朱砂剂量降至0.1～0.5 g。
然而这种剂量调整仅仅是出于对朱砂毒性的担忧，
而没有充足的科学依据。此外，药典对朱砂的用药
时间没有明确规定，只使用了“不宜久服”的含糊
词句。因此，有必要对朱砂进行系统的毒理学研究，
并在积累较全面的毒理学数据的基础上，拟定合理
的剂量和用药时间，以指导临床安全用药。本研究
将观察大鼠长期给予朱砂后引起肝肾毒性的量-时-

[收稿日期] 2008-09-14
[基金项目] 国家科技部科研院所基础研究专项基金（2002DEB20067）
[通信作者] *梁爱华，Tel：(010)64014411-2895，E-mail：liangaihua@sina.
com
毒关系，为拟定朱砂的安全剂量和合理的用药时间
提供科学依据。
1 材料
1.1 药材 朱砂（cinnabaris）购自北京卫仁饮片厂，
产地贵州，为水飞制品。
1.2 动物 SD 大鼠，SPF 级，雌雄各半，体重 150～
170 g [北京维通利华实验动物有限公司提供，合格
证号 SCKX（京）2002-2003]。以标准颗粒饲料饲
养，由北京九江口饲料厂提供。动物饲养于 SPF 动
物房内，为全新风，温度 20～23 ℃，相对湿度
40%～60％，人工光照，12 h 明暗周期。
1.3 试剂 所用的生化检测试剂盒包括尿素氮
（BUN，二乙酰-肟法）、葡萄糖（GLU，氧化酶法）、
总胆固醇（CHOL，氧化酶法）、肌苷（Cr，苦味酸
法）、总胆红素（TBIL，化学比色法）、白蛋白（ALB，
溴甲酚绿法）、总蛋白（TP，双缩脲法）、丙氨酸氨
基转换酶（ALT，赖氏法）、天门冬氨酸氨基转换酶
（AST）、碱性磷酸酶（ALP， 金氏法），均由北京
康泰临床试剂有限公司生产。尿蛋白试剂盒为美国
Radox 公司产品，尿糖测定采用己糖激酶法，为北
京康泰临床试剂有限公司产品。
2 方法
2.1 朱砂中硫化汞(HgS)、总汞含量和可溶性汞含


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量测定 HgS 含量测定：由中药研究所化学室梁国
刚教授参照《中国药典》[1]方法并有所改进进行测
定。精密称取研细并在硅胶干燥器干燥至恒重的朱
砂样品 0.6 g，加入硝酸钠（NaNO3）2.5 g，浓硫酸
25 mL，搅拌下油浴回流 4 h。冷却后加入 50 mL 蒸
馏水稀释溶解。精密转移至 150 mL 量瓶中，定容
后精取 25 mL 至 100 mL 三角瓶中作为待测样品
液。将上述样品液再加入 20 mL 蒸馏水稀释后，滴
加 1 %高锰酸钾溶液至显粉红色，再滴加 2% 硫酸
亚铁溶液至粉红色消失，加硫酸铁铵指示液 2 mL，
用已经标定的硫氰酸铵滴定液（0.486 8 mol·L-1）进
行滴定(硫氰酸铵滴定液用硝酸银标准溶液标定(硝
酸银标准溶液用氯化钠作基准标定))。每 1 mL 硫氰
酸铵滴定液（0.486 8 mol·L-1）相当于 56.63 mg 的
硫化汞。
总汞含量测定：由北京大学医学院公共卫生学
院仪器分析测试中心测定。称取朱砂 0.05 g，用王
水（HNO3-HCl 1:3） 使之溶解，定容至 100 mL，
用高纯水稀释至适当的浓度，采用石墨炉原子吸收
分光光度计法测定 Hg 含量。
可溶性汞含量测定：由北京大学医学院公共卫
生学院仪器分析测试中心测定。称取朱砂 0.2 g，精
密称定，加 10％稀盐酸 20 mL，磁力搅拌 30 min ，
滤过。残渣加 10 mL 稀盐酸磁力搅拌 3 次，每次 20
min。滤液合并，置 100 mL 量瓶中，加稀盐酸至刻
度定容，摇匀。采用石墨炉原子吸收分光光度计法
测定 Hg 含量。
2.2 对小鼠最大耐受量测定 试验前小鼠禁食 16
h，禁食期间自由饮水。小鼠按体重随机分成朱砂
组和对照组，每组均有雌、雄各 10 只。朱砂最高
可配制质量浓度 600 g·L-1，按小鼠体重灌胃给予朱
砂混悬液 1 次，给药体积 40 mL·kg-1 体重，给药剂
量为 24 g·kg-1（约为 60 kg 人临床推荐日剂量的 3
000 倍）。对照组灌胃同体积蒸馏水。给药后连续观
察 14 d，记录动物的毒性反应、毒性发生时间、持
续时间以及恢复情况。
2.3 朱砂的长期毒性试验 2005 年版药典记载的
朱砂剂量为 0.1～0.5 g·d-1，按 60 kg/人计算，含生
药为 0.001 7～0.008 g·kg-1 d-1。按照大鼠与人体表面
积系数折算的大鼠剂量为 0.01～0.05 g·kg-1。本研究
进行了 2 批试验。第 1 批试验将 160 只大鼠随机分
为 4 组，每组雌、雄性各 40 只。分别为：① 对照
组，灌胃给予蒸馏水 5 mL·kg-1；② 朱砂混悬液 0.1
g·kg-1·d-1；③ 朱砂 0.4 g·kg-1·d-1；④ 朱砂 0.8
g·kg-1·d-1。朱砂的 3 个剂量分别为药典剂量的 2，8，
16 倍。第 2 批试验将大鼠随机分为 3 组，每组雌、
雄性各 10 只。分别为：① 对照组；② 朱砂 0.025
g·kg-1·d-1；③ 朱砂 0.05 g·kg-1·d-1。朱砂的 2 个剂量
均在药典剂量范围。各组均灌胃给药，每日给药 1
次，给药体积 5 mL·kg-1·d-1 体重，连续给药 3 个月。
给药期间及给药结束后，逐日观察动物的一般
状况、毛发光泽、行为、活动、粪便、分泌物等，
每周称体重 1 次，并随体重变化调整给药量。分别
于给药后不同时间点，采用大鼠代谢笼收集大鼠尿
液，测定尿蛋白、尿糖；用尿分析试纸定性分析尿
糖、尿酮、尿胆红素、尿蛋白、尿胆原等。从眼眶
静脉丛取血，全血用全自动血球计数仪测定各组动
物的红细胞（RBC）、白细胞（WBC）计数及分类、
血红蛋白（Hb）、血球压积（HCT）、血小板（Pt），
中性粒细胞（Gr），淋巴细胞（Ly），单核细胞（MO）
等。将上述取的血进行离心，分离血清，测定血清
尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、总胆红素（TBIL）、
总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、丙
氨酸氨基转换酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、天
门冬氨酸氨基转换酶（AST）、总胆固醇（CHOL）
等生化指标。在每个时间点，分别随机从各组动物
中抽取部分动物，经股动脉放血处死，进行系统解
剖，肉眼观察主要脏器及组织有无异常病理改变，
胸、腹腔等各体腔有无异常积液等。称量心、肝、
脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、睾丸等器官的湿重，
按体重折算脏器系数（脏器重 g/100 g 体重）。将上
述脏器置于 10%的福尔马林溶液中固定，常规石蜡
包埋、切片，HE 染色，进行组织形态学观察，确
定有无与药物毒性有关的病理改变。按照下列评分
标准对肝脏和肾脏的损伤程度进行分级：
“–”：脏器组织结构正常，未见明显病变。
“+”：肝细胞肿胀，汇管区胆管增生，间质炎
症；肾曲管肿胀，间质少量炎症。
“++”：肝细胞肿胀、变性，肝细胞核浓染，胆
管增生，间质炎症，小片状肝坏死；肾曲管肿胀，
管腔内蛋白管型，集合管少量炎症。
“+++”：肝细胞肿胀、变性、核浓染，胆管增


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生，间质炎症浸润，片状肝坏死；肾曲管变性，上
皮脱落，管腔内大量蛋白管型，集合管片状蛋白管
型和颗粒管型，间质大量炎症浸润。
根据大鼠给药后耐受情况、血液学、血液生化
学、尿液、脏器组织病理学等结果，确定无明显损
害作用水平(NOAEL)。
2.4 低于药典剂量的慢性毒性 在上述试验中，朱
砂的剂量超过了《中国药典》2005 年版记载的剂量，
在所试剂量下用药 3 个月均可能造成肝、肾毒性。
为了解朱砂在药典剂量范围是否也造成肝、肾毒
性，本研究观察大鼠灌胃给予朱砂 0.025，0.05
g·kg-1·d-1(相当于药典剂量的 1/2 和等倍)3 个月后对
肝脏和肾脏的相关生化和组织形态学的影响。
2.5 统计分析 各组数据均以 ±x s 表示，采用方差
分析比较各给药组与对照组之间的差异，将测定的
数据与该种系大鼠的正常值比较，以确定是否具有
毒理学意义。
3 结果
3.1 朱砂中 HgS、总汞、可溶性汞含量 结果显示，
朱砂中 HgS 为 98％；总汞为 87％；可溶性汞为 21.5
μg·g-1。
3.2 朱砂的急性毒性 小鼠一次性灌胃给予朱砂
24 g·kg-1 后，观察 14 d，动物的一般情况、行为、
活动、粪便、皮毛均未见异常，所有动物均存活，
动物未出现呼吸抑制、惊厥、抽搐等反应。朱砂组
雄、雌动物的体重与对照组无显著差异，大体解剖
未见脏器异常病变。根据试验结果，小鼠一次性灌
胃给予朱砂混悬液的最大耐受量为 24 g·kg-1 以上，
相当于临床剂量的 3 000 倍。本研究所使用的朱砂
的可溶性汞含量为 21.5 μg·g-1，故本试验中小鼠的
最大耐受剂量以可溶性汞计为 516 μg·kg-1。
3.3 朱砂高于药典剂量对大鼠的慢性毒性 给予
朱砂 0.1，0.4，0.8 g·kg-1·d-1（分别相当于 2005 年版
《中国药典》剂量的 2，8，16 倍）连续 3 个月，
大鼠的一般活动和一般状态均无明显影响，动物的
体重增长、饲料消耗量均与对照组比较无显著差异
(由于篇幅所限体重数据未显示)。
给药 2 个月时，朱砂 0.4，0.8 g·kg-1·d-1 剂量组
的外周血 WBC，HGB，PLT 较对照组显著降低
(P<0.05)；但给药 3 个月和停药 1 个月时，朱砂 3
个剂量组的这些血象指标均与对照组无显著差异
(表 1)。0.1，0.4，0.8 g·kg-1·d-1 3 个剂量组连续灌胃
给药 3 个月，血糖水平显著增高（与对照组比较
P<0.05）。停药后，朱砂各剂量组的血糖浓度均与
对照组无显著差异，但 0.4，0.8 g·kg-1·d-1 剂量组的
血糖仍有增高趋势。除此之外，朱砂各剂量组在不
同时间点的其他生化指标包括 BUN，Cr，ALB，
TP，TBIL，CHOL，AST，ALT，ALP 等虽然有的
与对照组比较有显著性差异，但均在正常值范围，
无毒理学意义。结果见表 2。
表 1 大鼠给予朱砂后不同时间的血液学指标变化（ ±sx ）
给药
时间 组别
剂量
/g·kg-1·d-1
n WBC /109·L-1
RBC
/×1012·L-1
Hb
/g·L-1
HCT
/%
Pt
/×109·L-1
Gr
/％
Ly
/％
MO
/％
对照 - 10 9.73±3.84 7.19±0.47 15.40±0.70 38.05±3.06 502.90±84.78 14.83±12.05 80.13±13.34 5.04±1.53
朱砂 0.1 10 10.32±2.71 7.30±0.51 15.60±0.84 38.75±2.10 493.00±75.83 8.09±4.81 88.53±5.04 3.39±0.791）
0.4 10 9.62±2.01 7.25±0.43 15.60±0.70 38.01±2.28 489.00±31.33 7.13±6.27 89.52±6.35 3.35±0.901）
1 个月
0.8 10 10.80±3.41 7.43±0.39 15.90±0.74 39.13±2.13 477.90±119.02 5.48±5.40 90.68±6.33 3.85 ±1.61
对照 0 10 10.99±2.48 8.17 ±0.80 16.24 ±1.78 40.53 ±3.51 578.90 ±78.61 3.74 ±1.05 90.17±5.22 6.09 ±5.11
朱砂 0.1 10 10.15±2.19 7.75 ±0.48 15.12 ±0.80 38.00 ±2.02 542.90 ±61.25 4.02 ±0.64 86.83±5.33 9.14 ±5.10
0.4 10 8.41±2.071) 8.17 ±0.79 13.00 ±1.922） 39.58 ±4.29 508.00 ±51.791） 4.37 ±0.43 86.62±6.11 9.01 ±6.35
2 个月
0.8 9 7.82±1.822) 7.54 ±0.56 9.94 ±4.352） 37.42 ±1.931） 480.78 ±63.382） 5.29 ±1.381） 86.94±3.32 7.78 ±3.63
对照 0 12 10.70±4.84 8.57±1.21 17.30±2.41 42.23±6.15 553.40±120.96 8.61±5.55 87.27±5.70 4.12±1.09
朱砂 0.1 10 11.01±3.31 8.35±0.63 17.30±1.06 40.56±2.54 550.20±142.46 8.83±3.82 86.84±4.63 4.33±1.02
0.4 10 11.71±3.63 8.42±0.51 17.40±0.70 41.19±2.33 522.00±63.44 11.28±8.00 83.99±7.69 4.73±0.67
3 个月
0.8 10 10.01±1.87 8.41±0.85 17.00±1.25 41.15±3.71 534.30±62.95 9.75±4.68 86.45±4.83 3.80±0.81
对照 0 10 9.34±2.69 8.36 ±0.75 16.90±1.10 41.45±2.12 502.0±71.08 9.98 ±4.05 84.99±4.44 5.03 ±1.19
朱砂 0.1 11 9.89±2.75 7.61±1.44 15.60±2.76 37.42±6.46 432.40±91.98 16.99±7.911） 77.57±7.831） 5.44±1.28
0.4 11 8.62 ±1.91 8.40 ±0.76 17.00±1.25 40.66±3.20 461.2±61.12 9.24 ±6.44 86.05±7.26 4.71 ±1.38
停药 1
个月
0.8 11 8.06 ±2.30 8.40 ±0.83 16.80±1.23 40.21±3.78 503.4±56.00 14.26±9.36 80.80±9.08 4.94 ±1.05
注：与对照组比 1)P<0.05，2)P<0.01（表 2 同）。


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表 2 大鼠给予朱砂后不同时间的血液生化指标变化（ ±sx ）
给药时间 组别 剂量
/g·kg-1·d-1
n
GLU
/mg·L-1
Cr
/mg·L-1
BUN
/mg·L-1
CHOL
/mg·L-1
TBIL
/mg·L-1
对照 - 10 1 081.3 ± 137.7 8.7 ± 1.7 186.2 ± 18.1 530.1 ± 148.4 2.7 ± 1.4
朱砂 0.1 10 1 069.6 ± 165.4 9.3 ± 1.9 132.1 ± 18.31） 483.6 ± 113.6 4.3 ± 1.51）
0.4 10 962.7 ± 139.4 10.2 ± 3.1 151.1 ± 17.42） 519.9 ± 83.1 4.1 ± 2.1
1 个月
0.8 10 1 120.7 ± 73.7 9.3 ± 2.5 166.0 ± 69.9 456.0 ± 120.0 4.3 ± 2.2
对照 10 1 072.3 ± 111.6 12.7 ± 4.2 135.4 ± 22.8 370.8 ± 237.3 5.6 ± 2.2
朱砂 0.1 10 1 033.6 ± 97.9 9.8 ± 2.3 131.6 ± 48.2 416.8 ± 132.5 4.7 ± 2.1
0.4 10 1 097.3 ± 149.0 10.1 ± 2.7 145.6 ± 22.1 336.3 ± 101.5 4.0 ± 1.6
2 个月
0.8 9 1 008.3 ± 99.7 17.7 ± 23.1 154.4 ± 21.0 375.4 ± 197.8 4.8 ± 1.8
对照 12 987.7 ± 434.0 15.1 ± 2.2 155.5 ± 24.8 717.4 ± 78.2 4.6 ± 1.8
朱砂 0.1 10 1 801.7 ± 782.42） 12.1 ± 2.71） 167.8 ± 43.0 835.1 ± 200.5 3.0 ± 2.4
0.4 10 1 748.5 ± 730.51） 9.8 ± 1.11） 165.1 ± 37.3 756.8 ± 133.2 2.6 ± 1.41）
3 个月
0.8 10 1 669.0 ± 619.21） 9.2 ± 3.11） 178.0 ± 29.6 794.0 ± 196.7 2.9 ± 2.5
对照 10 967.1 ± 163.0 13.4 ± 3.3 176.3 ± 58.9 972.8 ± 334.8 2.2 ± 0.8
朱砂 0.1 11 983.2 ± 153.4 11.3 ± 1.8 148.7 ± 21.9 885.2 ± 157.6 2.9 ± 1.1
0.4 11 1 174.0 ± 540.7 11.6 ± 1.4 154.4 ± 40.6 799.0 ± 112.5 1.9 ± 0.7
停药 1 个月
0.8 11 1 203.9 ± 527.8 11.0 ± 0.9 146.9 ± 35.0 790.6 ± 251.1 2.1 ± 1.1
给药时间 组别 剂量
/g·kg-1·d-1
ALB
/g·L-1
TP
/g·L-1
ALP
/U·L-1
ALT
/U·L-1
AST
/U·L-1
对照 - 2.79 ± 0.10 6.62 ±0.54 24.27 ± 7.57 28.40 ± 6.67 141.68 ±29.32
朱砂 0.1 2.97 ± 0.25 7.08 ±0.70 28.44 ± 12.68 31.29 ± 6.35 175.99 ±27.481）
0.4 2.71 ± 0.95 7.07 ±0.76 26.77 ± 6.95 25.09 ± 4.81 144.91 ±47.98
1 个月
0.8 2.97 ± 0.132） 7.13 ±0.391） 32.76 ± 12.47 30.48 ± 10.54 166.07 ±45.68
对照 - 3.23 ± 0.37 5.95 ±0.84 9.35 ± 2.13 27.89 ± 11.37 92.51 ±11.89
朱砂 0.1 3.21 ± 0.26 6.34 ±0.48 12.32 ± 3.621） 32.77 ± 12.44 87.57 ±11.20
0.4 3.14 ± 0.20 6.19 ±0.51 11.27 ± 4.10 31.57 ± 7.44 94.34 ±24.23
2 个月
0.8 2.98 ± 0.30 6.13 ±0.62 10.22 ± 3.45 29.52 ± 6.23 86.82 ±11.25
对照 - 2.71 ± 0.53 3.46 ±0.76 12.67 ± 4.03 35.61 ± 9.34 179.23 ±52.13
朱砂 0.1 2.57 ± 0.29 3.25 ±0.83 9.98 ± 1.90 39.01 ± 18.81 182.20 ±40.35
0.4 2.71 ± 0.27 3.44 ±0.52 10.26 ± 2.71 38.58 ± 9.32 153.51 ±19.15
3 个月
0.8 2.77 ± 0.32 3.59 ±0.52 6.84 ± 3.632） 31.93 ± 9.26 135.90 ±36.47
对照 - 2.84 ± 0.53 4.42 ±1.05 12.52 ± 3.40 35.61 ± 9.34 192.88 ±29.21
朱砂 0.1 2.78 ± 0.37 3.82 ±0.96 8.94 ± 3.301） 39.01 ± 18.81 156.51 ±27.791）
0.4 2.61 ± 0.39 3.98 ±0.46 8.71 ± 3.431） 38.58 ± 9.32 149.87 ±22.942）
停药 1 个月
0.8 2.56 ± 0.56 3.18 ±1.26 11.23 ± 5.92 31.93 ± 9.26 141.20 ±36.682）
注：朱砂 2 个月 0.8 g·kg-1·d-1 组 n=9；3 个月对照组 n=12；停药 1 个月后朱砂 0.1，0.4 g·kg-1·d-1 组 n=11。

朱砂 0.4，0.8 g·kg-1·d-1 剂量组在给药早期时（给
药 1 个月），脾脏系数较对照组降低（雄性大鼠对
照组为 0.28±0.05，朱砂 0.8 g·kg-1·d-1 剂量组为
0.23±0.03；雌性大鼠对照组为 0.34±0.06，朱砂 0.4，
0.8 g·kg-1·d-1剂量组分别为 0.27±0.03，0.23±0.02）；
而肾脏系数较对照组增高（雄性大鼠对照组为
0.81±0.06，朱砂 0.8 g·kg-1·d-1 剂量组为 0.93±0.07；
雌性大鼠对照组为 0.85±0.06，朱砂 0.4，0.8 g·kg-1·d-1
剂量组分别为 0.95±0.04，0.91±0.13）。随给药时间
的延长，朱砂对上述脏器系数的影响不明显 (由于
篇幅所限数据未显示)。
3.4 各脏器病理学观察 朱砂给药 1 个月时，0.1
g·kg-1·d-1 组的肝、肾的组织结构均未见明显异常；
而 0.4 g·kg-1·d-1 剂量组有约 40％大鼠的肾脏出现
轻～中度病变，肝脏尚未见明显病变；0.8 g·kg-1·d-1
剂量组除了有肾脏病变外，还有约 40％大鼠出现轻
度肝脏病变。给药 2 个月时，0.1，0.4，0.8 g·kg-1·d-1
剂量组分别有 30％，50％，33％大鼠的肝脏可见


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轻～中度病变，分别 60％，70％，50％大鼠可见肾
脏轻～中度病变。给药 3 个月时，0.1，0.4，0.8
g·kg-1·d-1 剂量组分别有 80％，70％，80％大鼠的肝
脏可见轻～中度病变，分别 90％，80％，100％大
鼠可见肾脏轻～中度病变，随剂量增高，病变程度
加重。停药后，各剂量组的肝、肾病变无明显逆转，
大多数动物的肝、肾仍有轻、中度病变。各剂量组
肝、肾组织形态学观察结果见表 3。除此之外，各
剂量组各时间点的心脏、肺、胃、脑、胃肠道等均
未见明显病变。
表3 朱砂给药后大鼠出现肝、肾病变的时间
朱砂剂量（相当于临床剂量的倍数） 给药时间
/月 2 倍 8 倍 16 倍
1 － 肾 肝、肾
2 肝、肾 肝、肾 肝、肾
3 肝、肾 肝、肾 肝、肾
注：“-”为未见明显病变；“肝”表示肝脏有病变；“肾”表示肾脏
有病变。
3.5 朱砂药典内剂量对大鼠的慢性毒性 结果显
示，朱砂 0.025，0.05 g·kg-1·d-1 给大鼠灌胃给药 3 个
月，对动物的一般状态和体重无明显影响。0.05
g·kg-1·d-1 剂量组的 AST，BUN，Cr 较对照组明显降
低(P<0.05)，其余值均分布在正常范围。朱砂 0.025
g·kg-1·d-1 组的 ALT，AST，BUN，Cr 值与正常组无
显著差异，见表 4。病理学观察可见，朱砂 2 个剂
量组的肝肾组织形态学与正常组无明显差异。结果
表明，在药典规定的剂量范围内给大鼠连续灌胃给
药 3 个月，对大鼠的肝脏和肾脏无明显毒性。
4 小结与讨论
汞在自然界广泛存在，如空气、土壤、水等环
境中均存在一定程度的汞，但其不是人体内的必需
元素。汞在人体内可通过对重要的含巯基酶类的强
烈抑制而对人体产生危害作用，尤其是容易在肝脏
和肾脏等实质性器官中蓄积而造成慢性蓄积性中
表4 朱砂药典内剂量对大鼠肝肾功能的影响（ ±x s ，n=10）
组别 剂量/g·kg-1·d-1 ALT/U·L-1 AST/U·L-1 BUN/mg·L-1 Cr/mg·L-1
对照 - 102.1±0.70 24.9±0.34 85.±1.2 10.±.9
朱砂 0.025 103.5±1.53 23.0±1.08 83.±2.3 11.±.2
0.05 94.7±1.77 14.9±.022） 76.±.72） 9.±.92）

毒。然而，不同汞化合物的毒性差别很大，元素汞
基本无毒；无机汞中的升汞是剧毒物质，有机汞中
的苯基汞分解较快，毒性不大；甲基汞很容易被人
体吸收，且不易降解，排泄很慢，容易在体内蓄积，
毒性很大，如水俣病就是由甲基汞中毒造成的。中
药朱砂的主成分硫化汞(HgS)是一种极难溶的物
质，其在水中的溶出量可以忽略不计[2]，其发挥药
理、毒理作用的可能性较小。而朱砂还含有一定量
的可溶性汞，其可能被吸收入体内，反复用药时可
在体内蓄积而产生毒性。因此，搞清楚朱砂反复用
药的安全剂量和安全用药期限是非常重要的。
从本研究结果来看，朱砂的急性毒性很低，小
鼠一次性灌胃给予朱砂的最大耐受量达到 24
g·kg-1·d-1（相当于人日用量约 3 000 倍），相当于服
用可溶性汞 516 μg·kg-1 仍未见任何毒性反应，说明
朱砂单次口服用药是安全的。但是当朱砂在高于
《中国药典》2005 年版记载的剂量下给大鼠长期灌
胃时间超过 1 个月后，尽管血液生化指标尚未见明
显改变，但是组织形态学已经可见肝脏和肾脏损
害，说明朱砂长期用药的确可造成肝、肾毒性。
朱砂的毒性可能主要与可溶性汞盐的吸收有
关，因此，本研究的剂量除了表示为朱砂生药量以
外，还同时表示为可溶性汞剂量。本研究使用的朱
砂含可溶性汞 21.5 μg·kg-1。从血液学指标、血液生
化学指标、尿液指标以及组织形态学观察结果综合
分析，在这种可溶性汞含量条件下，大鼠连续 1 个
月灌胃给予朱砂的剂量≥0.4 g·kg-1·d-1 时（为临床剂
量的 8 倍，相当于每日约摄入可溶性汞≥8.6
μg·g-1·d-1，累积摄入可溶性汞 258 μg·kg-1）可造成
肾脏毒性。而肝脏对朱砂的敏感性相对低一些，用
药 1 个月引起肝脏毒性的剂量比导致肾脏毒性的剂
量提高 1 倍（即朱砂 0.8 g·kg-1·d-1给药 1 个月，相
当于每日约摄入可溶性汞达 17.2 μg·kg-1·d-1，累积摄
入可溶性汞 516 μg·kg-1）。这一结果表明，朱砂更容
易导致肾脏毒性。这一现象可以从大鼠长期给药后
肾脏和肝脏中汞蓄积程度的差异得到合理的解释。
笔者在另一项试验中，观察了大鼠长期灌胃朱砂后
汞在主要脏器中的蓄积性，结果可见，每日灌胃给


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予朱砂 0.8，0.4，0.1 g·kg-1·d-1 连续 3 个月后，肝脏、
肾脏、脑组织均有不同程度的汞蓄积，其中以肾脏
的汞蓄积最为明显，其次是脑，肝脏的汞蓄积则比
肾脏和脑明显降低。以 0.8 g·kg-1·d-1 剂量组为例，
肾脏、脑、肝脏的汞含量分别是对照组的 71.16，
27.45 和 1.83 倍，可见肾脏中汞蓄积倍数是肝脏汞
蓄积倍数的 40 倍。因此，汞在肾脏的易蓄积性是
导致肾脏毒性易于发生的主要原因。
根据本研究结果评估，大鼠灌胃朱砂 1 个月
内对肝脏和肾脏的无明显毒性剂量水平为 0.1
g·kg-1·d-1（相当于药典剂量的 2 倍），即每日约摄
入可溶性汞 2.15 μg·kg-1，累积摄入可溶性汞 64.5
μg·kg-1。如果朱砂的用药时间长达 2 个月，当剂
量达到《中国药典》2005 年版记载剂量的 2 倍或
以上时（生药剂量≥0.1 g·kg-1，每日的可溶性汞
摄入量≥2.15 μg·g-1，累积摄入可溶性汞≥129
μg·kg-1），即可导致肝脏和肾脏的损害。但在相
当于或低于《中国药典》2005 年版记载剂量时给
药 3 个月后，未见与药物有关的毒性变化。可见，
每日摄入的可溶性汞剂量越大，引起肝肾损害的
时间越早，但致肝肾毒性的累积剂量相对较大。
而小剂量长期摄入可溶性汞，尽管发生肝肾损害
的时间较迟，但是致肝肾损害的累积剂量相对较
小。表 5 总结了朱砂用药时间、朱砂和可溶性汞
日摄入量以及累积摄入量与脏器损伤出现时间
的对应关系。
表5 朱砂和可溶性汞日摄入量以及累积摄入量与脏器损伤出现时间的对应关系
日摄入剂量 累积摄入量 脏器毒性 用药
时间 朱砂/g·kg-1 可溶性汞/μg·kg-1 朱砂/g·kg-1 可溶性汞/μg·kg-1 肝脏 肾脏
0.1 2.15 3 64.5 - -
0.4 8.6 12 258 - +
1 个月
0.8 17.2 24 516 + +
0.1 2.15 6 129 + +
0.4 8.6 24 516 + +
2 个月
0.8 17.2 48 1032 + +
0.025 0.54 2.25 48.4 - -
0.05 1.08 4.5 96.8 - -
0.1 2.15 9 193.5 + +
0.4 8.6 36 774 + +
3 个月
0.8 17.2 72 1548 + +
注：“+”为有病变；“-”为未见明显病变。

结合 2 次长期毒性试验结果，大鼠灌胃朱砂 1
个月的 NOAEL 为 0.1 g·kg-1·d-1，相当于累积服用朱
砂 3 g·kg-1（累积摄入可溶性汞 64.5 μg·kg-1）。大鼠
灌胃朱砂 3 个月的 NOAEL 为 0.05 g·kg-1·d-1，相当
于累积服用朱砂 4.5 g·kg-1（累积摄入可溶性汞 96.76
μg·kg-1）。为了估算朱砂用药的安全剂量，参考 WHO
1997 Guidelines for predicting dietary intake of
pesticide residues 的方法计算，一般估计人较大鼠对
化合物敏感约 6 倍，人群内敏感性差异为 10 倍，
故按照安全系数为 60 计算，人服用朱砂的日允许
摄入量（acceptable daily intake，ADI）约为 0.000 9～
0.001 7 g·kg-1，相当于 60 kg 人剂量为 0.05～0.1
g·d-1。笔者对朱砂的人临床用药剂量和用药时间的
建议如下：在朱砂中的可溶性汞盐含量≤20 μg·kg-1
的条件下，其用药剂量不宜超过 0.05～0.1 g·d-1，用
药时间不宜超过 2 周。
[参考文献]
[1] 中国药典. 一部[S]. 2005：236.
[2] 王 夔. 生命科学中的微量元素[M]. 2 版. 北京：中国计量科学出
版社，1996：888.




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Study on hepatoxicity and nephrotoxicity of cinnabar in rats

LIANG Aihua*，WANG Jinhua，XUE Baoyun，LI Chunying，LIU Ting，ZHAO Yong,
CAO Chunyu，YI Yan
( Institute of Chinese Materia Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China)

[Abstract] Objective: To investigate hepatoxicity and nephrotoxicity of cinnabar to provide the scientific basis for safe uses
in clinic. Method：Maximally tolerated dose of cinnabar (MTD) was tested by single oral administration. Chronic toxicity of
cinnabar at different dose level (0.025, 0.05, 0.1, 0.4, 0.8 g·kg-1·d-1) corresponding to 1/2, 1, 2, 8, 16 times of clinic doses of
cinnabar was investigated. The rats were treated with the cinnabar through oral administration once a day for successive 90 days.
Urinary qualitative test, blood routine examination, serum chemistry measurement and histomorphologic observation were conducted
at day 30, 60 and 90. Toxic changes related to the treatment of cinnabar and no-observed adverse effect level (NOAEL) were
evaluated. Result：For the content of 98.1% total Hg and 21.5 μg·g-1 absoluble Hg, MTD of cinnabar with oral administration was 24
g·kg-1(corresponding to 516 μg·kg-1 absoluble Hg)，equivalent to 3 000 times of clinical daily dose for an adult, and no obvious
adverse effect was showed at this dose. Cinnabar can cause kidney and liver pathological changes when it is repeatedly administrated
for over 30 days. The kidney was more sensitive to cinnabar than liver. Based on repeated dose toxicity study, NOAELs were 0.1 ,
0.05 g·kg-1·d-1)respectively for 30 day and 90 day treatment, and those were approximately accumulative intake of absoluble Hg 64.5
μg·kg-1 and 96.76 μg·kg-1. Thus, for safe use of cinnabar, the acceptable daily intake (ADI) of cinnabar was 0.000 9-0.001 7
g·kg-1·d-1，namely daily dose 0.05-0.1 g for an adult with body weight about 60 kg. Considering the difference of drug sensitivity and
lifecircle between human and rats, we suggest that cinnabar which contains absoluble Hg ≤21 μg·g-1 should be used for no longer
than 2 weeks at daily dose 0.05-0.1 g.．Conclusion：Long term use of cinnabar can cause kidney and liver pathological change, so the
dose and administration duration should be limited. The suggestion is as follows: cinnabar which contains absoluble Hg ≤21 μg·g-1
should be used less than 2 weeks at the daily dose below 0.05-0.1 g.
[Key words] cinnabar；hydrargyrum (Hg)；toxicity；drug accumulation；hepatoxicity；nephrotoxicity
[责任编辑 古云侠]