全 文 ：·综述·
地黄梓醇脑保护的药理作用及机制研究进展
祝慧凤１，万东２，张芬１
（１西南大学 药学院 暨中医药学院，重庆 ４００７１６；２重庆医科大学 附属第一医院，重庆 ４０００１６）
［摘要］　对地黄有效成分梓醇治疗脑疾病的药理作用和机制进行综述。梓醇具有抗脑缺血损伤，促神经修复和重塑；抗
老年性痴呆，改善记忆等药理作用，其机制与梓醇抗氧化、抗细胞凋亡和上调轴突生长蛋白表达等有关。
［关键词］　梓醇；脑疾病；药理机制
［收稿日期］　２００９０５１５
［基金项目］　西南大学博士基金项目（１０４２９０２０７１０９０６）
［通信作者］　祝慧凤，博士，副教授，主要从事中药治疗脑血管疾病
药理及新药研发工作，Ｔｅｌ：（０２３）６８２５０７６５，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｆｂｓｗｕ９０２１８＠ｙａ
ｈｏｏｃｏｍ
　　梓醇属环烯醚萜苷类化合物，是从玄参科植物地黄中分
离的单一化学成分，具有抗脑缺血损伤、抗老年性痴呆、抗
炎、抑制毛细血管通透性等药理活性。本文总结近年来梓醇
治疗脑疾病的药理研究进展。
１　梓醇的神经保护和促神经修复重塑作用
１１　神经保护
梓醇能够减轻沙土鼠脑缺血再灌注损害，显示出显著的
脑保护效应。采用短暂性双侧颈总动脉夹闭制作沙土鼠脑
缺血再灌注模型，梓醇显著改善缺血后海马ＣＡ１区锥体神经
元细胞超微结构，有效降低脑组织梗死区面积，对缺血再灌
注受损神经元具有保护作用［１］。
１１１　梓醇神经保护治疗时间窗研究和安全性评价
梓醇在缺血后１，３ｈ给药具有良好的脑保护效应，６ｈ给
药保护作用较弱［２］。梓醇治疗脑缺血后 ３５ｄ也有治疗作
用，提示梓醇不仅减轻缺血早期造成的神经损伤，而且对缺
血后期神经修复重塑可能有重要价值［３］。祝慧凤等［４］的研
究为上述推论提供实验依据，他们采用多种行为学评价手
段，发现脑缺血后２４ｈ给药，梓醇也明显促进脑缺血后期神
经功能恢复。
安全性评价研究中，２０ｍｇ·ｋｇ－１的梓醇致全脑缺血模
型鼠死亡率为２５％，随着剂量的增加，死亡率增加。１００，５０
ｍｇ·ｋｇ－１剂量梓醇，死亡率分别为２５％和１００％；而在１～１０
ｍｇ·ｋｇ－１的剂量范围显示出较好的治疗效果，行为学和组织
学上也没有表现出任何异常，而且具有较好的量效关系［５］。
小鼠急性毒性试验和大鼠长期毒性试验结果表明，小鼠腹腔
注射给药，梓醇的ＬＤ５０为２０６５ｍｇ·ｋｇ
－１；大鼠尾静脉注射
９０ｄ，未见动物出现血液学、血液生化及主要脏器的毒性变
化［６］。上述结果提示梓醇是一个安全、有效，具有进一步开
发潜能的药物。
１１２　神经保护机制
１１２１　抗凋亡　双氧水（Ｈ２Ｏ２）诱导 ＰＣ１２细胞凋亡，常
伴有抗凋亡蛋白 Ｂｃｌ２下调，促凋亡蛋白 Ｂａｘ上调，线粒体
细胞色素Ｃ释放至胞浆，顺序性激活ｃａｓｐａｓｅ１和ｃａｓｐａｓｅ３，
导致多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（ｐｏｌｙＡＤＰｒｉｂｏｓｅｐｏｌｙｍｅｒ
ａｓｅ，ＰＡＲＰ）裂解。梓醇调节Ｂｃｌ２家族成员，升高Ｂｃｌ２／Ｂａｘ，
阻断细胞色素 Ｃ释放、抑制 ｃａｓｐａｓｅ级联通路激活和 ＰＡＲＰ
的裂解，减轻或阻止Ｈ２Ｏ
－
２ 诱导的ＰＣ１２细胞凋亡
［７］。
短暂性全脑缺血５ｍｉｎ动物整体模型中，梓醇 ５ｍｇ·
ｋｇ－１连续使用５次即可有效抑制海马神经细胞凋亡，显著减
少海马区 ＴＵＮＥＬ阳性细胞数目和 Ｂａｘ阳性细胞数，增加
Ｂｃｌ２阳性细胞数，从而减轻缺血脑损害［８］。离体培养 Ｐ１２
神经样细胞，氧糖剥夺３ｈ后再恢复１８ｈ，模拟脑缺血再灌注
环境，也证实梓醇可以抑制 ｃａｓｐａｓｅ３激活，显著降低乳酸脱
氢酶（ｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＬＤＨ）释放量、降低Ｐ５３蛋白的表
达，提高Ｂｃｌ２蛋白的表达，增加超氧化物岐化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ
ｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）和谷胱甘肽还原酶（ＧＳＨ）活性，改善线粒体
膜电位，阻止了缺血诱导的凋亡过程［９１０］。
１１２２　抗氧化　梓醇５０ｍｇ·ｋｇ－１，再灌注后０，１２，２４，
４８，７２ｈ给药共５次，可减轻海马ＣＡ１区神经元凋亡，减轻缺
血再灌注损伤导致的认知功能损害，这种脑保护作用与梓醇
显著减少脂质过氧化物的含量，增加过氧化物清除剂谷胱甘
肽过氧化物酶 （ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＧＳＨＰｘ）的活性，降低
一氧化氮合酶活性，减少一氧化氮的形成有关［１１］。
暴露于１甲基４苯基吡啶［（１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１，１ｍｅｔｈｙｌ４
ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ，ＭＰＰ（＋）］中的中脑神经元，梓醇以剂量依
赖性方式增加神经元活力，减轻ＬＤＨ渗漏，减轻ＭＰＰ（＋）导
致的死亡。其机制与阻止线粒体膜电位的改变、恢复被抑制
的ｃｏｍｐｌｅｘＩ酶的活性，以及抗脂质过氧化，增加 ＧＳＨＰｘ，
ＳＯＤ活性有关［１２］。
１１２３　通过神经营养因子通路保护神经细胞　Ｋ２５２ａ是
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神经营养因子 ＮＴＦ与 ｔｒｋ（ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎｒｅｌａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｋｉｎａ
ｓｅｓ）受体的结合的特异性阻断剂［１３］，用 ＬＧｌｕ（５ｍｍｏｌ·
Ｌ－１）和Ａβ２５３５（２０μｍｏｌ·Ｌ
－１）造成神经元样ＰＣ１２细胞损伤
模型，预先加入梓醇１００μｍｏｌ·Ｌ－１可明显提高ＰＣ１２细胞存
活率，１０，１００μｍｏｌ·Ｌ－１梓醇升高 Ｍ２受体密度；Ｋ２５２ａ部
分阻断梓醇对 Ａβ２５３５损伤细胞的保护作用，对梓醇保护 Ｌ
Ｇｌｕ损伤的阻断作用更强［１４１５］。提示梓醇对神经元的保护
与神经营养因子通路有关。
１２　促神经修复和重塑
尽管文献报道［３］，梓醇在缺血６ｈ后给药显示出较弱
的脑保护作用，但祝慧凤等［４］在脑缺血后 １，４，７，１５，２１，
２８ｄ，采用多种行为学评价方法，包括肢体粗大功能（ｂｅｄ
ｅｒｓｏｎ，ｍｕｓｃｌｓｔｒｅｎｇｔｈ，ｂｅａｍｗｏｒｋｉｎｇ）和残肢食物抓取（ａｆ
ｆｅｃｔｅｄｆｏｒｅｌｉｍｂｓｋｉｌｅｄｒｅａｃｈｉｎｇｔｅｓｔ）等精细功能评测，并结
合病理等发现，梓醇在 ２４ｈ给药也显著促进缺损神经行
为功能恢复，上调缺血周围脑区轴突生长蛋白 ＧＡＰ４３的
表达。提示梓醇对脑缺血后期促神经修复和重塑的价
值。
早在１９９６年，日本学者［１６］即发现梓醇能够剂量依赖
性的促进神经元样细胞 ＰＣ１２轴突生长，促进 ＰＣ１２细胞
神经样分化［１７］。万东等［１８］通过原代培养再次观察到上
述现象，证实梓醇终浓度在 １～５ｇ·Ｌ－１时，可明显促进
鼠皮质神经元轴突生长，２５ｇ·Ｌ－１时作用最强，但对其
生存活性无显著影响。
在抗衰老和痴呆研究中，Ｌｉｕ等［８］研究发现，与４月龄的
青年鼠比较，２２～２４月龄的老年鼠突触素（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉ）和
ＧＡＰ４３的表达显著下降４６６％和６１４％，梓醇能够增加老
年鼠上述２种蛋白的表达，分别增加４５０％和３１８％。免疫
组化显示这２种蛋白表达上调，在海马齿状回区尤其明显，
结合行为学评价结果，提示梓醇增强海马神经可塑性。进一
步机制研究表明，上述效应与梓醇促进海马神经营养因子
ＢＤＮＦ和信号分子ＰＫＣ表达有关。
２　抗帕金森（氏）病和痴呆
２１　抗帕金森（氏）病
１甲基４苯基１，２，３，６四氢吡啶 （ＭＰＴＰ）是引起人
类和啮齿类动物帕金森（氏）病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）的
共同物质。ＭＰＴＰ代谢产物 ＭＰＰ（＋）是引起线粒体功能障
碍，导致ＰＤ的主要原因。用 ＭＰＴＰ和 ＭＰＰ（＋）建立帕金森
（氏）痴呆多巴胺能神经元损伤的离体和整体模型，梓醇
００５～０５ｍｍｏｌ·Ｌ－１（０００１～００１ｍｍｏｌ·Ｌ－１无效）预处
理０２ｍｍｏｌ·Ｌ－１ＭＰＰ（＋）的多巴胺神经元后，显示出强大
的神经保护作用；１５ｍｇ·ｋｇ－１梓醇治疗１周，可阻止模型大
鼠脑神经细胞酪氨酸羟化酶阳性细胞的丢失，逆转 ＭＰＴＰ鼠
黑质纹状体通路损害，改善痴呆鼠记忆［１９］。
进一步采用中脑神经元星形（胶质）细胞共培养模型和
单独星形（胶质）细胞培养模型，发现提前１ｈ用梓醇（０５
ｍｍｏｌ·Ｌ－１）孵育，再分别给与ＭＰＴＰ（００５ｍｍｏｌ·Ｌ－１）处理
细胞，可以逆转线粒体复合物 Ｉ的活性、线粒体膜电位水平、
细胞内钙离子水平、活性氧族的聚集和 ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｅｒｍｅａ
ｂｉｌｉｔｙｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ（ＭＰＴ）ｐｏｒｅｏｐｅｎｉｎｇ，同时抑制单胺氧化酶
ＭＡＯＢ活性，以减轻星形（胶质）细胞产生ＭＰＰ（＋）的毒性，
显著减轻线粒体功能障碍［２０］。
２２　抗衰老和痴呆，提高脑Ｍ受体密度，改善记忆
衰老和痴呆导致的记忆障碍，以脑 Ｍ受体数目减少为
特征。脑 Ｍ受体的改善同学习记忆功能的改善呈正相关。
衰老早期，脑Ｍ受体密度降低，衰老晚期β受体则显著减少，
减少的幅度超过 Ｍ受体。地黄上调 Ｍ受体［２１］。鼠单侧脑
基底核部位定位注射淀粉样肽Ａβ２５３５和鹅蕈膏酸（ＩＢＯ）可造
成稳定的拟痴呆模型，梓醇（５０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，２月）能显著
提高脑内Ｍ受体密度，显著改善小鼠学习和短期记忆能力，
两者的变化呈显著正相关［２２］，梓醇再一次重现了地黄的部
分药理作用。
王金红等［２３］进一步采用分子克隆技术转染Ｍ亚型受体
基因，仅表达单一Ｍ２亚型的 ＣＨＯ细胞，结果发现梓醇在终
浓度１×１０－５，１×１０－４ｍｏｌ·Ｌ－１明显升高衰老 ＣＨＯｍ２细胞
Ｍ２受体密度，但不占领 Ｍ受体结合位点，也不抑制乙酰胆
碱酯酶活性。梓醇提高脑Ｍ受体，改善学习记忆功能的机制
还有待进一步深入研究。
２３　抗氧化损伤及信号机制
活性氧族的产生，自由基损害是导致神经退行性疾病如
Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ′ｓ疾病和 Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ病的首要原因。皮下注射梓
醇（５，１０ｍｇ·ｋｇ－１，２周）明显增加脑皮质和海马区 ＳＯＤ，
ＧＳＨＰｘ活性；增加 Ｎａ＋Ｋ＋ＡＴＰ酶和 Ｃａ２＋Ｍｇ２＋ＡＴＰ酶活
性，降低脑丙二醛（ｍａｌｏｎｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ，ＭＤＡ）水平。同时，梓醇
也增加半乳糖损伤衰老鼠模型肝和脾中上述内源性的抗氧
化酶活性［１９］。提示梓醇通过增强内源性抗氧化酶活性，抑
制自由基产生，改善能量失衡抗衰老。
腹腔注射鱼藤酮建立小鼠皮层抗氧化系统损伤模型［６］，
梓醇腹腔注射２１ｄ后，Ｙ迷宫试验发现梓醇能够改善小鼠Ｙ
迷宫成绩，增加脑皮质 ＧＳＨＰｘ和 ＧＳＨ含量，降低谷胱甘肽
Ｓ转移酶（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＳｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＧＳＨＳＴ）活性和 ＭＤＡ含
量，抑制ＬＤＨ的释放；离体实验支持整体实验结果，梓醇减
轻Ｈ２Ｏ２对星形胶质细胞活力的损害，减少氧自由基等活性
氧的形成［１９］。
２４　对抗Ａβ２５３５损伤引起的ＰＣ１２细胞凋亡及信号机制
梓醇对β淀粉样蛋白（Ａβ２５３５）诱导 ＰＣ１２细胞凋亡具有
保护作用，对抗Ａβ２５３５对神经元的损伤，终浓度１×１０
－５ｍｏｌ
·Ｌ－１和１×１０－４ｍｏｌ·Ｌ－１梓醇显著提高ＰＣ１２细胞存活率，
１×１０－４ｍｏｌ·Ｌ－１梓醇显著降低细胞凋亡发生率，促进 Ｂｃｌ２
ｍＲＮＡ表达，下调ＢａｘｍＲＮＡ表达［２４］。
鱼藤酮毒素可以上调原代培养的中脑神经元产生 ＮＯ
和诱导型ＮＯ合酶表达，促进神经元凋亡，ＥＲＫ信号在此过
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程中起着重要作用。而梓醇可以对抗该毒素引起的损害，增
加神经元的存活率，通过调控ＮＯ和诱导型ＮＯ合酶的表达，
减少ＥＲＫ信号介导的神经元凋亡［２５］。
２５　抗炎性损伤
２５１　梓醇的抗炎活性　采用角叉菜胶所致的足肿胀模型
和１２Ｏ十四酰大戟二萜醇１３酰（ＴＰＡ）所致的鼠耳水肿模
型，证实梓醇具有显著的抑制水肿作用，可使水肿抑制
７２０％～８００％，显示出梓醇强大的抗炎活性［２６］。梓醇还能
减轻兔皮肤血管通透性，但弱于 ５０ｍｇ·ｋｇ－１的维脑路通
（ｔｒｏｘｅｒｕｔｉｎ）［２７］。离体实验中，梓醇没有显示出对环氧化酶
ＣＯＸ１和ＣＯＸ２的抑制活性，但对肿瘤坏死因子 ＴＮＦα的
形成具有抑制作用，其半数抑制浓度为 ＩＣ５０３３３ｍｍｏｌ·
Ｌ－１［２８］。
２５２　改善脂多糖诱导的炎症反应导致的认知功能缺损　
脂多糖导致的炎性损伤和 ＰＤ有着密切关系［２９］。一次性腹
腔注射单剂量ＬＰＳ（脂多糖，１００μｇ／只）可以模拟急性周围
性感染模型，ＬＰＳ激活核转录因子 ＮＦｋａｐｐａＢ，显著降低膜电
位水平，增加线粒体通透性，破坏线粒体膜的完整性；腹腔注
射梓醇（１０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）预治疗１０ｄ，可抑制ＬＰＳ诱导的
ＮＦｋａｐｐａＢ激活，保护脑皮质和海马线粒体功能，逆转 ＬＰＳ
诱导的急性全身性炎症反应所致的记忆缺损［３０］。
２５３　阻止小胶质细胞激活，抑制前炎症因子释放　胶质
细胞介导的炎性反应在 ＡＤ疾病中扮演主要角色。炎症不
仅产生直接的神经毒性，而且激活小胶质细胞产生一系列炎
症因子，如肿瘤坏死因子、活性氧族、ＮＯ和ｉＮＯＳ，加速ＡＤ进
程。如脂多糖激活中枢神经系统炎性细胞小胶质细胞，诱
导诱导型一氧化氮合酶 （ｉＮＯＳ）合成，释放大量的 ＮＯ和
ＴＮＦα，损害多巴胺能神经元。
在离体神经元胶质细胞共培养模型中，５００ｍｍｏｌ·Ｌ－１
的梓醇预处理３０ｍｉｎ即可显著减轻５ｍｍｏｌ·Ｌ－１Ａβ（１４２）诱
导的神经毒性，减轻小胶质细胞激活后活性氧族（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘ
ｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的生成，抑制 ＴＮＦα和 ＮＯ的释放，减少
ｉＮＯＳ的表达。梓醇剂量依赖性的保护多巴胺神经元免受
ＬＰＳ诱导的神经毒性，主要与梓醇减少小胶质细胞激活，减
少前炎症因子的产生有关［３１］。
２６　改善脑能量代谢
乳酸脱氢酶（ＬＤＨ），谷胱甘肽 Ｓ转移酶（ＧＳＨＳＴ），谷
氨酰胺合成酶（ｇｌｕｔａｍｉｎｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ＧＳ），肌酸激酶（ｃｒｅａｔｉｎｅ
ｋｉｎａｓｅ，ＣＫ）活性随着年龄的增长而显著下降，与认知功能缺
损行为学实验如矿场实验和被动回避实验结果相一致。梓
醇（５，１０ｍｇ·ｋｇ－１，２周）显著改善半乳糖损伤（１５０ｍｇ·
ｋｇ－１，６周）引起的记忆损害［３２］，显著提高水迷宫实验学习
和记忆能力，这与梓醇增加脑皮质和海马区上述代谢相关酶
含量有关［３３］。提示梓醇显著改善衰老所致的能量代谢衰
竭，是一个极具潜力的治疗衰老和神经退行性疾病的有效
药物。
３　展望
梓醇作为地黄的单体成分，部分再现了地黄的功效，其
药理作用的多样性，药理机制的多靶点性值得深入研究；尤
其是梓醇促脑缺血后期神经和血管重塑的作用及其机制，更
应该深入探讨。
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第３４卷第２３期
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ＺＨＵＨｕｉｆｅｎｇ１，ＷＡＮＤｏｎｇ２，ＺＨＡＮＧＦｅｎ１
（１ＴｈｅＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４００７１６，Ｃｈｉｎａ；
２ＴｈｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｍｅｒｇｅｎｃｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００１６，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｃａｔａｌｐｏｌｉｓａｅｆｅｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｒｅｈｍａｎｎｉａｒｏｏｔ，ｉｔｈａｖｅｍａｎｙｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｏｎｓ，ｓｕｃｈａｓａｎｔｉｂｒａｉｎｉｓ
ｃｈｅｍｉａ，ａｎｔｉｓｅｎｉｌｅｄｅｍｅｎｔｉａ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｎｅｕｒｏｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｒｅｄｕｃｉｎｇｃａｐｉｌａｒｙｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄｓｏｏｎ
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｃａｔａｌｐｏｌ；ｂｒａｉｎｄｉｅａｓｅ；ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
［责任编辑　古云侠］
·６８９２·
第３４卷第２３期
２００９年１２月
　　　　　 　 　 　 　 　　　　　 　 　 　 　
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ　２３
　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２００９