全 文 ：·综述·
马钱子的毒性研究进展
贾旋旋，李文，李俊松，蔡宝昌
（南京中医药大学 江苏省中药炮制重点实验室，江苏 南京 ２１００２９）
［摘要］ 马钱子有较明显的药效，在临床及民间多有应用，但因马钱子治疗剂量与中毒剂量较接近，其临床应用的毒副
反应报道也多，限制了马钱子的广泛使用。马钱子在治疗各种疾病中疗效肯定，是具有较大开发潜力的中药。文章回顾和分
析了近年来研究有毒中药马钱子的文献，总结并归纳马钱子在化学成分、毒理学、药代动力学、减毒增效方面的研究进展，为
今后深入进行中药毒性，特别是马钱子的毒性研究提供相关的依据，并针对马钱子减毒增效的机制为马钱子的临床应用提供
了合理性的建议。
［关键词］ 马钱子；马钱子碱；士的宁；毒理学；减毒；增效
［收稿日期］ ２００９０１１６
［通信作者］ 李俊松，研究方向：中药制剂关键技术与新剂型，中
药炮制。Ｔｅｌ：（０２５）８６７９８２８１，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｊｕｎｓｏｎｇ１９６４＠１６３．ｃｏｍ
［作者简介］ 贾旋旋，南京中医药大学２００７级硕士研究生，药剂学
马钱子始载于《本草纲目》，别名番木鳖、马前、马前子、
苦实等，为马钱科植物马钱子 ＳｔｒｙｃｈｏｎｓｎｕｘｖｏｍｉｃａＬ．的干燥
成熟种子。马钱子味苦，性温，有大毒，归肝、脾经。具有通
络止痛，散结消肿之功效。用于风湿顽痹，麻木瘫痪，跌扑
损伤，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗症，类风湿性关节痛等。临床
应用已有近千年的历史，对其疗效和毒副作用都有一定的认
识。文章对马钱子的主要化学成分、毒理学、药代动力学、减
毒增效研究进行了综述。
１ 化学成分
文献中报道的马钱子成分有生物碱类、苷类、有机酸类、
醇类等，其中以生物碱的研究最多。
马钱子生物碱含量约１５％ ～５％［１］，为马钱子的主要
成分。其中士的宁（番木鳖碱，Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２）约占总碱的
３５％ ～５０％，但毒性较大，其次为马钱子碱（布鲁生，
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２），其毒性是士的宁的１／２０。此外还含少量的异
番木鳖碱、异马钱子碱、番木鳖碱 Ｎ氧化物、马钱子碱 Ｎ氧
化物、β可鲁勃林、１６羟基β可鲁勃林、伪番木鳖碱、伪马钱
子碱、Ｎ甲基断伪番木鳖碱、番木鳖次碱、Ｎ甲基断马钱
子碱等生物碱［５］。
２ 马钱子毒理学研究
２．１ 毒性研究 口服马钱子生药７ｇ可致死，中毒潜伏期
３０～１８０ｍｉｎ［２］。马钱子主要成分马钱子碱和士的宁既是有
效成分也是有毒成分，占马钱子总生物碱的８０％左右，其中
士的宁的毒性最强，而且治疗量与中毒量非常接近，成人１
次服用５～１０ｍｇ士的宁可致中毒，３０ｍｇ可致死亡，口服５
ｍｇ可致幼儿死亡［３］。临床报道马钱子碱的口服中毒量为士
的宁的７１倍，注射为４５倍，安全范围较士的宁大［４］。
动物实验表明士的宁及马钱子碱给小鼠灌胃，ＬＤ５０分别
为３２７，２３３ｍｇ·ｋｇ－１，腹腔注射为 １５３，６９ｍｇ·ｋｇ－１［５］。
体外毒性试验也证明了马钱子具有较大的毒性，有研究者选
用Ｈｅｌａ细胞测定马钱子６种生物碱的细胞毒性并比较毒性
大小，其中的士的宁及马钱子碱ＩＣ５０分别为０２４１１，１５９７５
ｍｇ·Ｌ－１，对细胞增殖抑制作用，随着浓度的增加而加强［６］。
２．２ 中毒机制研究 有研究表明马钱子毒性的靶器官主要
是神经系统、免疫系统、消化系统、心血管系统及泌尿系
统［７］。士的宁和马钱子碱引起中毒的机制是作用于脊髓，兴
奋其反射功能，引起感觉器官敏感，调节大脑皮层兴奋和抑
制过程；提高横纹肌、平滑肌和心肌的张力，终致强直性惊
厥，最后可因呼吸麻痹而致死［８］。士的宁还能加强阻止胆碱
酯酶破坏乙酰胆碱的作用，使肠蠕动加强，致腹痛、腹泻。士
的宁可通过阻断甘氨酸受体激活使齿状回神经元过度兴奋
而致癫痫的发作［９］。其对肾小管上皮细胞有损伤作用。有
实验证明［１０］给小鼠灌胃马钱子（生粉）水溶液，ＨＰＬＣ测定
ＬＤ５０为１１４ｇ（生药）·ｋｇ
－１，长期毒性的各项生化检测指标
表明，马钱子长期服用可导致肾功能异常。
２．３ 毒代动力学 毒代动力学是研究药物毒性的基础，刘
玉娥［１１］以动物急性死亡率为指标，观察小鼠灌胃给药马钱
子散剂后不同时间的体内残留量，按房室模型法估算药代动
力学参数，结果显示马钱子的毒效残留量的消除呈一级动力
学过程，并基本符合静注给药的二室开放模型，按残数法求
出其分布速率常数α和消除速率常数β分别为６１８９１ｈ及
０８９３７ｈ；其分布半衰期 ｔ１／２α和消除半衰期 ｔ１／２β分别为
０１１，０７８ｈ；曲线下面积为１１４５ｈ·ｍｇ－１·ｋｇ－１，该药物
动力学参数可为临床合理用药作参考。Ｐａｌａｔｎｉｃｋ［１２］采用
ＧＣＭＳ分析服用士的宁中毒的患者的血液样品，结果中毒
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剂量下士的宁在体内消除符合一级动力学过程，ｔ１／２为１０～
１６ｈ。Ｒｏｓａｎｏ［１３］采用 ＧＣ测得一服士的宁自杀者的血液及
各组织器官的士的宁浓度分别是锁骨下静脉血 １８２ｇ·
Ｌ－１，下腔静脉血３３２ｇ·Ｌ－１，尿液３３５ｇ·Ｌ－１，胆汁１１４
ｇ·Ｌ－１，肝脏９８６ｍｇ·ｋｇ－１，肺１２３ｍｇ·ｋｇ－１，脾１１８ｍｇ
·ｋｇ－１，脑２４２ｍｇ·ｋｇ－１，骨骼肌２３２ｍｇ·ｋｇ－１。
３ 药代动力学研究
３．１ 吸收与分布 Ｍａｒｖｉｎ［１４］研究马钱子碱对中枢神经系统
的抑制作用，灌胃、腹腔注射、静脉注射３种途径对小鼠的
ＬＤ５０分别为１５０，６２０，１２０ｍｇ·ｋｇ
－１，并比较了作用开始时
马钱子碱３种给药途径对小鼠的阵挛性惊厥的时间，发现灌
胃给药出现惊厥较预期快很多，提示口服马钱子碱有较迅速
的胃肠道吸收。
马钱子碱和士的宁为生物碱，可以被人体吸收进入血液
循环，在组织脏器中的分布不均匀。李晓天［１５１６］测定了静
脉注射马钱子碱在小鼠体内的药代动力学过程，结果表明马
钱子碱在小鼠体内分布较广。同时研究了马钱子碱口服给
药后的药动学过程［１７］，结果显示药物在小鼠肝脏浓度最高，
然后依次是肾、心、肺和脑，血中的浓度最低，脑组织可测到
原型药物，可能与马钱子碱的脂溶性较高有关。
士的宁口服或注射吸收分布均迅速，其于中枢系统的分
布并不高于其他器官。张振秋［１８］对小白鼠灌胃和腹腔注射
马钱子，测定不同时间内士的宁在小鼠各组织器官的分布和
代谢情况。结果灌胃给药各组织器官中士的宁的分布，首位
为心，其次依次为肾、肺、脑、肝、肌肉、脾，最后为血液。而腹
腔注射各组织器官中士的宁的分布首位依然为心，其次为
肾、肺、肝、脑、肌肉、脾，最后为血液。可见士的宁对心的作
用最强，其次为肾、肺、脑（肝）、肌肉、脾、血液。
大鼠静脉注射马钱子总碱后，不同时间点士的宁、马钱
子碱、士的宁氮氧化物及马钱子碱氮氧化物在中脑和延髓中
均有较多分布［１９］。
３．２ 代谢与排泄 士的宁在吸收进入体内，分布于各器官，
被肝药酶迅速代谢，约２０％经尿排泄。马钱子在尿液中主
要有２个代谢产物即２甲氧基３羟基士的宁、２羟基３甲氧
基士的宁，其中前者的含量最多而后者在尿液中以葡萄糖醛
酸的形式存在；在肠道中，由于肠道菌群代谢作用，士的宁氮
氧化物转化为士的宁和１６羟基士的宁，马钱子碱氮氧化物
转化为马钱子碱和１６羟基马钱子碱；在肝脏中，士的宁被代
谢为２羟基士的宁、士的宁氮氧化物、２１α，２２α二羟基２２
氢化士的宁等。
ＶａｎＥｅｎｏｏ［２０］测定受试者服用士的宁３８０μｇ后４８ｈ内
尿液中士的宁的含量，累积士的宁尿液排出量，１２ｈ内有
２２％～８６％的士的宁以原形排泄。张振秋［１８］分离小鼠
肝、脑、肾、血液，测定各组织对士的宁的代谢，发现血液中剩
余士的宁量最少，说明其代谢最快，其次脑略大于肾代谢速
率，而肝脏对士的宁的代谢速度最慢。
４ 减毒研究
４．１ 炮制 张锡纯说“制之有法，则有毒者，可致无毒”。
马钱子的炮制方法很多，传统的炮制方法有砂烫法、油炸法、
绿豆煮法、甘草拌浸法、童便浸法等，现在人们多用砂烫法和
油炸法。林明侠［２１］比较了油炸法和砂烫法马钱子的ＬＤ５０分
别为１９２０５，１４１０７ｍｇ·ｋｇ－１，与文献报道的马钱子生品
ＬＤ５０１１５４ｍｇ·ｋｇ
－１相比，炮制后马钱子的毒性均减小，以
油烫马钱子较小，应用比较安全。
历来对马钱子的炮制研究多局限于士的宁的含量测定
或士的宁与马钱子碱的含量变化，难以解释总生物碱的降低
和毒性的降低不平行的关系。蔡宝昌等［２２］比较了马钱子不
同炮制品的小鼠急性毒性试验，结果显示马钱子经炮制后，
其生物碱的含量与生品比较仍达９２％ ～９８％以上，下降甚
微，而ＬＤ５０和生品比较则下降了４８５％ ～５２２％。可见马
钱子经炮制后既降低了药物毒性，又减少了内在成分的损
失。近期的系统研究取得了新的进展，马钱子加热炮制不仅
仅减少生物碱含量，更重要的是转化成了氮氧化物和异型生
物碱。即马钱子经高温加热，剧毒成分番木鳖碱、马钱子碱
含量明显降低，而较低毒性异番木鳖碱、异马钱子碱、番木鳖
Ｎ氧化物及马钱子碱Ｎ氧化物含量增高。这样很好地解释
了马钱子炮制后生物碱的减少与毒性的降低不平行关系。
此后，周建英［２３］比较了马钱子碱及其氮氧化物抗血小
板聚集及抗血栓形成作用，发现马钱子碱剂量为氮氧化物的
１／２时，即出现明显的积蓄性毒性反应。ＹｉｎＷ［２４］观察马钱
子碱及其氮氧化物的止痛抗炎作用，结果显示，氮氧化物比
马钱子碱的止痛抗炎作用更明显，验证了炮制减毒增效。
综上，不同的炮制方法，士的宁及马钱子碱的含量不同。
此外，不同种类的马钱子，士的宁及马钱子碱的含量也不相
同，因此临床应用的时候应加以区分。
４．２ 配伍 马钱子作为有毒止痛中药，其止痛作用较为明
显，现代临床常将马钱子配入复方中治疗某些顽固性疼痛，
如癌症疼痛、风湿痹痛等，效果良好。但因其毒性较大，应用
不慎极易中毒甚至死亡。
目前临床多采用与倍量以上的甘草同用，缓和马钱子的
毒性。作者从《中医方剂大辞典》中搜集了马钱子的内服方
剂共１１９付，其中与甘草配伍的处方有３１剂，配伍使用频率
较高。文献报道马钱子单味煎剂腹腔注射的ＬＤ５０是１１４ｍｇ
·ｋｇ－１，而甘草马钱子（３∶１）配伍后煎煮同法测量 ＬＤ５０为
２４４ｍｇ·ｋｇ－１；给小鼠注射硝酸士的宁 ５ｍｇ·ｋｇ－１，在 １０
ｍｉｎ内对照组死亡率为１００％，而实验组（预先注射甘草６２５
ｍｇ·ｋｇ－１）死亡率为５８％，说明甘草对马钱子有很好的减毒
作用。闫静［２５］对马钱子配伍甘草前后主要生物碱的变化规
律进行了系统研究，结果表明配伍甘草后，士的宁的相对含
量明显降低，马钱子碱降低较小，分别较生品下降３１６％，
１６５％，且２种成分的下降程度甚至超过了砂烫马钱子。对
于甘草解毒的机制各家说法不同：甘草酸、甘草甜素及其水
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解后生成的甘草次酸与葡萄糖醛酸结合为重要的解毒物质，
其中甘草甜素对士的宁有吸附作用，对剧毒士的宁的吸附率
为３５８９％；在共同煎煮的过程中，甘草与马钱子的毒性成
分发生沉淀反应而减毒。甘草作为常用马钱子配伍中药其
配伍减毒的机制尚需进一步明确。
赤芍也可以降低马钱子的毒性，现代药理研究表明马钱
子能兴奋脊髓的反射机能，大量服用马钱子可引起惊厥，而
赤芍是苦寒药物，药理研究证实其具有抗惊厥及解痉的作
用，两药配伍后，赤芍可缓解马钱子的毒性。李晓丽［２６］分别
对马钱子单煎剂、马钱子赤芍１∶１，１∶３，１∶５混煎剂给小鼠
灌胃，测得ＬＤ５０分别为０８８，１１１，２２８，２９７ｇ·ｋｇ
－１，表明
马钱子配伍赤芍后可以降低毒性，且随着赤芍剂量的增加毒
性降低明显，并且配伍组抗炎作用优于单味药组。随后又测
得配伍赤芍后，２种生物碱的含量下降近５０％，与加入的赤
芍量呈正相关，实验结果与中医理论研究相符。
对花仙子胶囊中洋金花与马钱子配伍的急性毒性试验
研究表明，洋金花减低了马钱子的毒性［２７］；李玉萍［２８］研究
了马钱子散中地龙配伍马钱子的减毒增效作用，马钱子配伍
地龙后中枢兴奋作用降低，说明马钱子散具有一定的减缓毒
性的作用，而镇痛抗炎实验结果显示镇痛抗炎效果增强，药
效增加。此外，依据临床观察马钱子配伍较大剂量的白芍、
生地黄也可降低其毒性，减少不良反应的发生［２９］。
４．３ 剂量 由于马钱子的治疗量与中毒量接近，临床用量
应综合考虑因个人体质、年龄等的因素。有文献记载临床用
马钱子粉治疗再生障碍性贫血，从少量开始逐渐加量服用，
直至身体某一局部偶尔出现短暂性痉挛性收缩，则为治疗
量。服药时多采用间断服药法，一般每次 １～３ｇ，每日 １
次，服５ｄ，停２ｄ再服，持续半年到１年以上［３０］。
此外因士的宁的吸收速率大于消除速率，长期、大量服
用马钱子易造成体内短时间含量过高而蓄积中毒。孙成
春［３１］研究了制马钱子对小鼠的抗炎镇痛作用与剂量的关
系，探讨临床应用的适宜剂量范围，低于０３ｇ时仅有抗炎
作用，无镇痛作用，大于０６ｇ时连续用药毒性加大。实验
分别给予小鼠２５，４０，６０，８０，９５ｍｇ·ｋｇ－１，通过观察５个实
验组连续用药后的死亡率，除最低剂量组外其他４组动物均
有不同程度的死亡；林名侠［２１］也分５个剂量２０，４０，６０，８０，
１００ｍｇ·ｋｇ－１，观察油炸马钱子对小鼠连续灌胃３０ｄ后的死
亡率，结果除２个低剂量组无死亡外，其余３组动物均有不
同程度的死亡，由２次实验结果分析马钱子具有一定的蓄积
毒性，而且随剂量的加大毒性增强。从刘玉娥［１１］测定马钱
子散剂的药代动力学参数中可以看出，给药３ｈ后药物体内
残留量和毒效基本消除，消除半衰期为０７８ｈ，提示临床服
用马钱子时可以考虑首次倍量给药，并适当地缩短重复给药
的间隔时间，增加１日内的给药次数，降低每次给药剂量，或
者设计成适当的缓释剂型，以便提高临床疗效，降低不良
作用。
５ 展望
马钱子为大毒之品，马钱子的毒性制约了马钱子的临床
应用，为增大马钱子临床应用中的安全性，应从以下几个角
度进一步研究。
５．１ 单味药研究 马钱子的临床作用广泛，可能存在除生
物碱以外其他成分的作用。目前，对马钱子化学成分研究多
以马钱子碱和士的宁生物碱的研究为主，对马钱子非生物碱
成分研究不十分深入；现代药理学从离子通道、受体水平及
分子水平逐步揭示了马钱子临床应用的现代医学基础，但这
些研究多集中在神经系统、心血管系统、免疫调节和抗肿瘤
上，其他方面作用很少有报道；士的宁为马钱子的毒性成分，
但有关士的宁体内吸收、代谢、分布、排泄（ＡＤＭＥ）情况的报
道较少，应加强这方面的探索；马钱子毒代动力学的实验观
察较少，限制了其毒理学的深入研究，加强对马钱子毒代动
力学的关注将是今后马钱子研究的重要方向。
５．２ 复方研究 临床使用自拟方发现马钱子对一些疑难杂
症有较确切的疗效，与单用马钱子相比，配入处方后解毒增
效效果更明显，但有关马钱子配伍减毒增效的研究多局限在
早期的研究结果上，较少有新的报道，未能深入阐明减毒机
制。如果能明确配伍机制，揭示其药物配伍规律的物质基
础，可指导临床配伍处方，进一步扩大马钱子的使用范围。
５．３ 剂量与炮制研究 马钱子中毒吸收快，排泄慢，有蓄积
作用，临床应个体化用药，注意方法和剂量，并且不可持续久
用，避免蓄积中毒。此外，文献中报道不同的炮制方法对马
钱子化学成分及毒性的影响较大，但是有关炮制定量研究的
很少，应进一步开展对马钱子炮制规范的研究。
５．４ 剂型研究 由于马钱子临床上较少用于汤剂，多用于
丸、散剂，限制了马钱子的临床应用。有关马钱子现代剂型
的报道较少，主要集中在经皮给药的开发。设计安全有效的
药用剂型，并运用现代分析方法建立和完善控制制剂质量的
标准，将是增加马钱子内服安全性的一个重要研究方向。
综上所述，应对马钱子的药化、毒理、炮制、配伍解毒、给
药方式等继续进行深入研究，以便能趋利避害，安全有效地
发挥其作用。
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ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｏｘｉｔｙｏｆＳｔｒｙｃｈｏｎｓｎｕｘｖｏｍｉｃａ
ＪＩＡＸｕａｎｘｕａｎ，ＬＩＷｅｎ，ＬＩＪｕｎｓｏｎｇ，ＣａｉＢａｏｃｈａｎｇ
（ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＪｉａｎｇｓｕＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＰｒｏｃｅｓｉｎｇ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２９，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｓｔｒｙｃｈｏｎｓｎｕｘｖｏｍｉｃａｉｓｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｂｙｃｌｉｎｉｃａｎｄｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｏｗｉｎｇｔｏｉｔｓｏｆｉｃｉｎａｌｖａｌｕｅ．Ｓｉｎｃｅｔｏｘｉｃｄｏｓｅａｎｄｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｄｏｓｅａｒｅｖｅｒｙｃｌｏｓｅ，ｔｈｅｐｏｉｓｏｎｉｎｇｃａｓｅｓａｒｅｒｅｐｏｒｔｅｄｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｒｅｃｅｎｔａｖａｉｌａｂｌｅｐａｐｅｒｓｐｕｂｌｉｓｈｅｄ
ｉｎｔｈｅＰｕｂＭｅｄａｎｄＣＮＫＩａｂｏｕｔＳｔｒｙｃｈｏｎｓｎｕｘｖｏｍｉｃａ，ａｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｗｅｐｒｅｓｅｎｔｔｈｅｍａｊｏｒｃｕｒｅｎｔａｐｐｒｏａｃｈｅｓ
ｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｅｆｉｃａｃｙ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｇｕｉｄｅｔｈｅｕｓｅｏｆＳ．
ｎｕｘｖｏｍｉｃａｉｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｓｔｒｙｃｈｏｎｓｎｕｘｖｏｍｉｃａ；ｂｒｕｃｉｎｅ；ｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅ；ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ；ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｔｏｘｉｃｉｔｙ；ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｅｆｉｃａｃｙ
［责任编辑 古云侠］
·９９３２·
第３４卷第１８期
２００９年９月
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ １８
Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２００９