全 文 ：!学术探讨!
基于药物代谢组学的方剂配伍规律
及配伍科学价值揭示
王喜军!! 张伯礼+
d黑龙江中医药大学! 黑龙江 哈尔滨 $$&$%+d天津中医药大学! 天津 )$$*)#
摘要#!利用现代多维联用色谱技术$研究不同配伍情况下茵陈蒿汤口服后体内成分及其动态变化规律$阐明茵陈蒿汤
有效成分的体内命运$阐释了该方药物代谢层面的配伍意义+同时利用代谢组学对整体代谢轮廓的描述$评价复杂性多元!方
剂成分及代谢产物输入的调整带来整体效应的变化$最大限度从对证侯的整体效应变化层面揭示配伍意义) 在此基础上$
提出了中医方剂药物代谢组学!A?BC0B./0M@B\/S/0N.U/V.?N20MJNV/C0LSBM的概念)
关键词#!茵陈蒿汤+代谢+血清药物化学+代谢组学+中医方剂药物代谢组学
稿件编号#!+$$*+$#$$
基金项目#!国家重点基础研究发展计划!*%)项目!+$$
学及方剂配伍规律研究
!!药物代谢!JCLD\/J6VB@M是研究表征药物体内命运的
学科) 广义的药物代谢包括药物代谢!JCLD0M@B\/SNU0及药
代动力学!A?BC0B./KN2M@N.U$研究药物吸收%分布%代谢和排
泄等体内过程和动态规律的学科$是阐释化合物成药性及药
物作用规律$先导化合物的发现及临床科学用药等问题不可
或缺的关键技术) 药物代谢组学即关注药物分子本身在体
内的过程及代谢产物$又关注药物分子或其代谢产物作用于
生物体后机体代谢轮廓的变化$以及药物代谢物与内源性小
分子代谢物之间的关系) 药物代谢组学是药物代谢与代谢
组学结合$也是药代学与药效学的结合!Fc5FX)
方剂是在中医理论指导下$依据饮片的药性$按照君%
臣%左%使关系配伍形成的,有制之师-&&&中药组) 配伍是
方剂中药物的核心关系$而配伍规律是理%法%方%药的核心
内容$是治病的核心理论和技术$对它的理解和发展直接决
定方剂的有效性$亦直接决定组方设计的合理性$更决定临
床疗效及中药创新药物水平)
必须承认和坚信$配伍必有规律存在$必有其客观的物
质基础$而这种规律的物质基础和作用机制也一定能通过建
立一定的方法学研究揭示出来) 方剂能发挥符合证候治疗
要求的效果$取决于方剂药物质与量的关系$不同质与量药
物的组合$就会形成不同方剂$因此也就会产生对应与证候
的不同治疗效果) 方剂配伍规律的研究不能停留于配伍过
程中饮片层面药物质与量变化!称其谓表观配伍$BAABCM2@
./0AB@N\NSN@6$更应关注药物成分吸收的影响$注重体内直接
作用物质的变化$及与之相应的效应变化规律!称其谓内在
配伍$N2@CN2UN../0AB@N\NSN@6) 基于上述理念$笔者认为方剂
配伍规律研究必须以中医理法方药理论为指导$在正确认识
方剂的配伍意义和方剂化学研究!./2U@N@LM2@U-) J-,/%B2J -)
J-J%的基础上$利用现代多维联用色谱技术$研究不同配伍
情况下方剂口服后体内成分及其动态变化规律$阐明方剂成
分的体内命运$阐释药物代谢层面的配伍意义+同时利用代
谢组学对整体代谢轮廓的描述来评价复杂性多元!方剂成分
及代谢产物输入的调整带来整体效应的变化$克服有限指
标的局限$最大限度从对证侯的整体效应变化层面揭示配伍
意义)
!基于中药血清药物化学的茵陈蒿汤体内药物代谢研究
茵陈蒿汤始载汉代张仲景伤寒论($主治湿热黄疸) 课
题组利用_FG<=98技术$从茵陈蒿汤体外样品中分析鉴定
& 个化合物$表征了口服茵陈蒿汤后大鼠血中 + 个移行成
分!图 ./ ) 通过研究配伍对血中移行成分的影响$发现血
中 + 个化合物中$( 个化合物只有在茵陈蒿汤全方配伍时才
能选择性地吸收入血$且均具有显著的保肝利胆活性.+/ $配
伍有效地表达了与治疗目标相关的代谢取向) 通过多成分
经时变化规律的研究$从 + 个体内物质中确定了效应5动力
学的标记成分$#$%5二甲氧基香豆素!JN0M@?6SMU.LSM@N%栀子
苷!DM2NA/UNJM 和大黄酸!C?MN2)
#$%5二甲氧基香豆素和栀子苷分别来源于君药茵陈蒿
和臣药栀子) 分析大鼠灌胃给药后$+ 种活性成分在方剂配
伍作用下的药代动力学行为显示$随着方剂组成的改变$#$
%5二甲氧基香豆素和栀子苷的药代动力学行为有显著差异+
然而$每种组方药物均起到了促进 #$%5二甲氧基香豆素和栀
子苷吸收%延缓消除$增加 4_<等改善药代动力学行为.)/ $
这些协同增效作用在一定层次和环节昭示了茵陈蒿汤配伍
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!!
-苦臧红花酸++-绿原酸+)-#5甲基香豆素5%5羟基硫酸酯+&-%5甲基香豆素5#5羟基硫酸酯+-京尼平龙胆双糖苷+#-未鉴定+%-京尼平
苷+(-红花黄色素4+*-茵陈烯炔啶 4+$-异秦皮啶+-槲皮素 )55葡萄糖苷++-未鉴定+)-#$%5二甲氧基香豆素+&-+$5二甲基5%5
羟基香豆素+-未鉴定+#-未鉴定+%-梅笠草醌+(-#$去甲氧基茵陈色原酮+*-茵陈色原酮++$-大黄酸++-大黄素)
图 !口服茵陈蒿汤后大鼠吸收入血成分及其代谢产物色谱分析图
的科学价值)
(!基于代谢轮廓评价茵陈蒿汤配伍与整体效应变化关系
以往的研究多基于特定动物模型结合其相关的效应指
标$分析不同配伍对效应影响) 但指标的选择具有片面性和
或然性$难以反映配伍对证侯效应的整体改变规律) 而基于
系统思想和整体观的代谢组学着眼于机体内源性小分子代
谢轮廓及代谢产物的轨迹变化$去衡量和定义机体的状态)
其方法客观%无歧视地反应生物机体的整体功能状态$是目
前评价中医方证相应规律的最有效途径) 以茵陈蒿汤$以及
其 ) 个效应5动力学标记物 #$%5二甲氧基香豆素$栀子苷和
大黄酸进行配伍$利用代谢组学方法研究全方配伍及体内直
接作用物质配伍对大鼠肝损伤模型代谢轮廓的影响$以及茵
陈蒿汤与其体内直接作用物质间的对应关系)
对空白组和模型组代谢物色谱图经标准化处理后的数
据进行分析$利用 F<4模式绘制出反映组间离散程度的得
分图!8./CMAS/@$标示离子对离散趋势贡献程度的载荷图
!G/BJN2DAS/@+通过HFG8分析$获得 85AS/@$以显示离子对离
散趋势贡献程度$结合相关反应贡献度的 [:F值$在尿液和
血液中分别确定 +$ 和 + 个具有显著贡献率的生物标记物)
口服以茵陈蒿汤$以及其 ) 个效应5动力学标记物 #$%5二甲
氧基香豆素$栀子苷和大黄酸进行配伍组方后$有很好的预
防<
诱导大鼠肝损伤的作用$使动物状态保持与正常动
物相近的状态) 预防给予 #$%5二甲氧基香豆素后$使动物状
态在一定程度和一定方向上远离模型状态$配伍京尼平苷或
大黄酸后增加了其预防作用$但均是通过其他途径起到肝损
伤发生的作用) 配伍京尼平苷和大黄酸形成茵陈蒿汤有效
成分新组方后综合干预模型发生的各因素$直接阻断动物机
体从正常状态向疾病状态的发展$起到预防疾病发生的作
用) 结果表明通过药物代谢选择的标记成分及其配伍能够
反映饮片的配伍意义) 通过相关性研究$从深层次揭示体内
成分对配伍后的贡献及途径!图 +)
Bd空白+\d模型+.d茵陈蒿汤粉+Jd有效成分新组方+Md#$%5二甲氧基香豆素k京尼平苷+
Vd#$%5二甲氧基香豆素k大黄酸+Dd#$%5二甲氧基香豆素)
图 +!生物标记成分及不同配伍组成与效应相关性图
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&!综合概论
基于中药血清药物化学的方剂药物体内代谢和代谢组
学研究$即可从体内成分及其代谢产物的变化规律层面阐明
配伍规律$同时结合代谢组学对整体代谢轮廓的描述来评价
复杂性多元!方剂成分及代谢产物输入的变化带来整体效
应的变化$克服有限指标对效应评价的局限$最大限度地体
现方剂对证侯的整体作用) 二者的结合系统从 Fc5FX结合
角度解读方剂配伍对体内直接作用物质的影响$以及体内直
接作用物质与整体效应的关系) 这一研究途径或方法可称
为方剂药物代谢组学! A?BC0B./0M@B\/S/0N.U/V.?N20MJNV/C5
0LSBM$ 即从方剂体内多成分分析入手$结合代谢轮廓与成
分的关系分析$揭示方证相应及成分效应相应的配伍关系$
多成分量5时5效相互关系$评价方剂的 4X9I=P的药理学特
性$解决方剂设计%临床合理用药及基于经方的药物发现等
科学问题的应用学科)
参考文献#
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@?MCB@ASBU0BBV@MC/CBSBJ0N2NU@CB@N/2 /V` N2.?M2?B/PB2D\6_F5
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.+/!ZB2DTW$8L2 ZW$8L2 E$M@BS-IVM.@U/VV/C0LSB./0AB@N\NSN@6
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BSU/+4@@?MUB0M@N0M$ @?M/lMCBS\/J6CMUA/2MUBV@MC0LS@N5N2AL@/V@?M0MJN.BSV/C0LSM,MCMMlBSLB@MJ \60M@B\/S/0N.B2BS65
UNUdP?MUMJB@BM7ASBN2MJ @?MU.NM2VNVN.lBSLMUN2 \/@? JCLD0M@B\/SNUN0B2J 0M@B\/2/0N.U$ @?MCMULS@U?BJ DNlM2 U/0M2M,MlNJM2.MU
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责任编辑!周驰#
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