全 文 ：冬凌草甲素亚微乳的制备及其特性表征
于力１，仝新勇１，谭燕２
（１．上海恒瑞医药有限公司，上海 ２００２４５；
２．上海食品药品监督管理局 科技情报研究所，上海 ２００２３３）
［摘要］　目的：制备冬凌草甲素亚微乳，并对其理化性质进行表征。方法：采用高压均质法制备冬凌草甲素亚微乳，并对
其粒径、Ｚｅｔａ电位、黏度等性质进行表征。结果：冬凌草甲素亚微乳为白色不透明乳状液体，载药量 １ｇ·Ｌ－１，平均粒径
（１３８８７±０６０）ｎｍ，Ｚｅｔａ电位（４７２７±２３１）ｍＶ，ｐＨ（６０２±００３），黏度（１７８±００１５）ＭＰａ·ｓ。结论：本实验所制得的冬
凌草甲素亚微乳理化性质较稳定，工艺简单，可为冬凌草甲素亚微乳制剂的制备提供研究依据。
［关键词］　冬凌草甲素；亚微乳剂；理化性质
［收稿日期］　２００９０５１４
［通信作者］　仝新勇，博士，Ｔｅｌ：（０２１）５４７５９０６６，Ｆａｘ：（０２１）５４７５
９０７２，Ｅｍａｉｌ：ｔｏｎｇｘｙ＠ｓｈｈｒｐ．ｃｏｍ
［作者简介］　于力，硕士研究生，主要从事抗肿瘤药物新剂型的研
究，Ｔｅｌ：（０２１）５４７５９０６６１１１２，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｌ＠ｓｈｈｒｐ．ｃｏｍ
　　冬凌草甲素（ｏｒｉｄｏｎｉｎ，ＯＲＩ）为唇形科香茶菜属
植物冬凌草Ｒａｂｄｏｓｉａｒｕｂｅｓｃｅｎｓ中提取的一种具有明
显抗癌活性的二萜类化合物。研究表明，ＯＲＩ能诱
导多种肿瘤细胞凋亡和增强吞噬凋亡细胞的双重功
能，对急性白血病 ＨＬ６０细胞，人肝癌 ＢＥＬ７４０２细
胞、结肠癌 ＨＣＴ８细胞等均有明显细胞毒作用［１４］。
由于ＯＲＩ水溶性差，生物半衰期短，其应用受到了
限制。目前市场上仅有“癌得宁注射液”１个品种，
其配方采用表面活性剂和有机溶剂增溶，临床使用
刺激性大，长期静脉滴注可引起血管发炎、疼痛等不
良反应，从而限制了冬凌草甲素注射液的应用。文
献报道ＯＲＩ的药剂学研究有β环糊精包合物、ＰＣＬ
ＰＥＯＰＣＬ嵌段共聚物纳米粒、聚乳酸纳米粒、脂质
体［５６］等。
本研究采用高压均质法制备冬凌草甲素亚微
乳，并对其进行相关理化性质的研究。冬凌草甲素
亚微乳制剂不含有机溶剂，可改善现有制剂的不良
反应，提高病人的顺应性，具有现实的临床意义。
１　材料
Ｔ２５高速剪切分散器 （德国 ＩＫＡ公司）；
ＡＨ１１０Ｄ超高压纳米均质机（ＡＴＳ公司）；纳米粒度
分析仪（ＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏＺＳ，英国马尔文仪器有限公
司）；５４１７Ｒ台式低温高速离心机（艾本德有限公
司）；Ａｌｉｇｅｎｔ１２００高效液相仪（安捷伦公司）；ＦＥ２０
ｐＨ计（梅特勒公司）；ＢＰ２１１Ｄ电子天平（德国Ｓａｒｔｏ
ｒｉｕｓ公司）；ＤＦ１０１Ｓ恒温磁力搅拌器（予华仪器有
限公司），Ｘ０３６旋转式湿热灭菌柜（张家港市神农
药机有限公司）。
冬凌草甲素（江苏恒瑞医药股份有限公司，批
号 ２００７１２２０）；注射用大豆油（德国 ｌｉｐｏｉｄ公司）；中
链甘油三酸酯ＭＣＴ（德国 ｌｉｐｏｉｄ公司）；蛋黄卵磷脂
（德国ｌｉｐｏｉｄ公司）；油酸（德国ｌｉｐｏｉｄ公司）；油酸钠
（德国 ｌｉｐｏｉｄ公司）；二甲基双十八烷基溴化铵
ＤＤＡＢ（Ｓｉｇｍａ公司）；甘油（紫光古汉氨基酸有限公
司）；泊洛沙姆１８８（Ｆ６８德国巴斯夫公司）；ＥＤＴＡ
２Ｎａ（杭州利人有限公司）；甲醇（Ｆｉｓｈｅｒ公司，色谱
纯）；注射用水；其他试剂均为分析纯。
２　方法与结果
２．１　冬凌草甲素亚微乳的制备
２．１．１　亚微乳基本制备工艺
将除主药外的油溶性成分溶解于处方量的
大豆油中，加 ＯＲＩ到油相中继续搅拌至药物完全
溶解，构成油相（油相溶解过程保持５０℃恒温）。
将处方量的甘油，ＥＤＴＡ２Ｎａ等溶于适量水中，构
成水相。油水两相加热到 ７０℃，将油相滴加到
水相中，边加边用高速剪切机 ８０００ｒ·ｍｉｎ－１搅
拌，待油相完全加入到水相中，８０００ｒ·ｍｉｎ－１继
续搅拌 １０ｍｉｎ得到初乳；将初乳趁热高压均质
（依次为０５ｋＰａ，３个循环，１２ｋＰａ，６个循环），
制得亚微乳。调节 ｐＨ，灌装充氮、灭菌，即得冬
凌草甲素亚微乳注射液。
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２．１．２　处方单因素考察
２．１．２．１　不同ｐＨ亚微乳的稳定性考察　将制得亚
微乳分别调ｐＨ至６０，６５，７０，７５，８０，８５，进行终
端灭菌，考察其粒径和含量变化。实验结果表明，ｐＨ
越低灭菌后药物含量下降越少（ｐＨ６０时含量下降
０６３％），粒径变化越大（ｐＨ６０亚微乳粒径从灭菌
前的１３００ｎｍ增大到灭菌后的５０００ｎｍ）；ｐＨ越高
灭菌后含量下降越大（ｐＨ８０时含量下降１０７０％），
亚微乳粒径变化越小（ｐＨ８０灭菌前后粒径无变
化）。亚微乳中药物含量和粒径的变化分别代表亚微
乳的化学稳定性和物理稳定性指标，由于药物在偏酸
性条件下稳定，所以将处方的 ｐＨ调至６０，并在此
ｐＨ条件下改善处方的物理稳定性。
２．１．２．２　ＭＣＴ对亚微乳稳定性的影响　为提高亚
微乳的稳定性，油相中除 ５％大豆油外，加入 ５％
ＭＣＴ共同作为油相，按照２１１项下操作制备质量
浓度为１ｇ·Ｌ－１冬凌草甲素亚微乳。结果表明加入
ＭＣＴ后有利于大豆油和磷脂的互溶，油相黏度降
低。另外ＭＣＴ的加入有利于亚微乳的稳定，但是对
ＯＲＩ的增溶未起到明显的作用。
２．１．２．３　蛋黄卵磷脂（Ｅ８０）对亚微乳稳定性的影
响　制备静脉乳剂常用的乳化剂为磷脂，按照
２１１项下操作制备质量浓度为１ｇ·Ｌ－１冬凌草甲
素亚微乳，分别加入磷脂 Ｅ８０的质量分数为
１５％，３％，６％。实验结果表明随着磷脂浓度增大，
亚微乳粒径下降，但变化并不十分明显（依次降低
１５ｎｍ）；油相中加入６％，３％磷脂可以将药物完全
溶解，加入１５％磷脂后油相呈半透明状态，说明磷
脂对药物具有增溶的作用。形成亚微乳条件之一是
乳化剂的用量应占油相用量的２０％ ～３０％，所以本
处方采用３％磷脂作为乳化剂。
２．１．２．４　油相加入阳离子调节电荷　由于原处方
在ｐＨ６０时灭菌前后粒径变化达３００ｎｍ，说明该
处方并不稳定。阳性成分是具有不同化学结构的两
性分子，多为双链季铵盐型表面活性剂，具有体外稳
定性好，体内可被生物降解的特点［７］，可为乳滴提
供正电荷。本实验采用 Ｅ８０加入不同浓度的阳离
子表面活性剂二甲基双十八烷基溴化铵（ＤＤＡＢ）［８］
制备亚微乳并进行终端灭菌，考察其稳定性。分别
加入质量分数为０２０％，０１０％，００８％，００５％的
ＤＤＡＢ制备ｐＨ６０亚微乳，灭菌测得含量和粒径变
化，结果见表１。
表１　不同质量分数的ＤＤＡＢ对亚微乳稳定性的影响
不同质量分数
／％
平均粒径
／ｎｍ
粒径变化
／ｎｍ
含量下降
／％
０２０ １６５８／１６５９１） ０１ ３９０
０１０ １４９５／１５４４１） ４９ ３１０
００８ １６２７／１７５３１） １２６ ４５５
００５ １４６９／２５１９１） １０５０ ２９７
　　注：１）灭菌后粒径（表３同）。
结果表明ＤＤＡＢ用量依次降低，灭菌后粒径变
化依次增大，含量变化基本相同。阳性成分均有一
定的细胞毒性［７］，综合毒性和有效性考虑采用
０１０％的ＤＤＡＢ作为稳定剂。
２．１．２．５　Ｆ６８对亚微乳稳定性的影响　在处方中
分别加入Ｆ６８质量分数为０，０２５％，１２０％制备亚
微乳，结果表明亚微乳粒径随着Ｆ６８量增大逐渐变
小，放置 １个月后含 Ｆ６８１２０％的处方分层，
０２５％和不含Ｆ６８处方状态良好。
Ｆ６８的加入有助于亚微乳的稳定和粒径的降
低，但是用量过大，多余的Ｆ６８会在水相形成胶束，
反而不利于亚微乳的稳定。长期放样检测结果表明
Ｆ６８可以降低亚微乳初始粒径，但是加与不加 Ｆ６８
对长期放样３个月样品的含量和粒径变化没有显著
差异。
２．１．２．６　油酸／油酸钠对亚微乳稳定性的影响　油
酸，油酸钠为乳剂处方中常用的稳定剂，用量很少就
能非常显著的增加稳定性。按照２１１项下操作制
备质量浓度为１ｇ·Ｌ－１冬凌草甲素亚微乳。分别制
备含适量油酸钠、油酸与二者均不含有的样品进行
４０℃加速试验，加速２个月后含有油酸的处方最稳
定没有分层，油酸钠和油酸对含量、粒径变化的影响
基本相同；而不含油酸的亚微乳有分层现象，颜色变
黄，说明油酸钠、油酸对于亚微乳的稳定性起着重要
作用。由于油酸属于油溶性成分，其加入有利于药
物在油相中的溶解，并且处方在偏酸性条件下稳定，
所以使用油酸作为稳定剂。
２．１．３　初步确定亚微乳规格与处方
根据实验结果，确定本制剂的规格为１０ｍＬ：１０
ｍｇ。基本处方质量分数为冬凌草甲素０１％，大豆
油 ５％，ＭＣＴ５％，磷脂 ３％，油酸 ００３％，ＤＤＡＢ
００８％，甘油２５％，ＥＤＴＡ２Ｎａ００３％，其余为注射
用水。
２．２　冬凌草甲素含量的ＨＰＬＣ测定
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２．２．１　色谱条件［９］
ＤｉｋｍａＯＤＳＣ１８柱（４６ｍｍ×２００ｍｍ，５μｍ）；流
动相甲醇水（６０∶４０）；流速０８ｍＬ·ｍｉｎ－１；柱温３０
℃；检测波长２３８ｎｍ；进样量２０μＬ；外标法定量。
２．２．２　标准曲线
分别精密量取 ＯＲＩ甲醇储备液（ＯＲＩ的质量浓
度为５００ｍｇ·Ｌ－１）０１０，０２０，０５０，１００，１５０，２００，
３００，５００ｍＬ于１０ｍＬ量瓶中，用甲醇定容至刻度，
进样２０μＬ测定对照品溶液峰面积。以峰面积（Ａ）
和质量浓度（Ｃ）进行线性回归，得到ＯＲＩ的回归方程
Ａ＝２９６５２Ｃ＋５０９５９（ｎ＝８），ｒ＝０９９９９，表明 ＯＲＩ
在５～２５０ｍｇ·Ｌ－１线性关系良好。
２．２．３　含量测定
精密量取冬凌草甲素亚微乳剂１ｍＬ到１０ｍＬ
量瓶中，加入８ｍＬ甲醇，超声１５ｍｉｎ破乳，待样品
冷却到室温，甲醇定容至１０ｍＬ。将样品放入低温
离心机１００００ｒ·ｍｉｎ－１离心５ｍｉｎ，取上清液２０μＬ
进样，以外标法计算含量。测得３批样品含量分别
为标示量的１０３％，１０２％，９９５％。
２．３　冬凌草甲素的理化性质研究
２．３．１　冬凌草甲素亚微乳的粒径、表面电位、黏度、
ｐＨ
分别取３批自制冬凌草甲素亚微乳稀释适当倍
数，用马尔文粒径测定仪测定其粒径以及电位，黏度
测定仪测定其黏度，ｐＨ计测定ｐＨ，结果见表２。
表２　３批样品粒径、电位、黏度、ｐＨ测定（ｎ＝３）
Ｎｏ．
粒径
／ｎｍ
Ｚｅｔａ电位
／ｍＶ
黏度
／ＭＰａ·ｓ
ｐＨ
０８０６１２ａ １３９５ ４７０ １７７ ６０１
０８０６１２ｂ １３８３ ４９７ １８０ ６０５
０８０６１２ｃ １３８８ ４５１ １７８ ６００
　　结果表明所制备的冬凌草甲素亚微乳粒径小，
分布狭窄，平均粒径为（１３８８７±０６０）ｎｍ。电位绝
对值大于３０ｍＶ，处于乳剂稳定范围内。
２．３．２　灭菌稳定性实验
冬凌草甲素亚微乳剂给药途径为静脉注射，所
以必须保证无菌。在大生产过程中一般采用终端灭
菌工艺，所以亚微乳应当进行终端灭菌条件的稳定
性考察。美国 ＦＤＡ和欧盟习惯上都将灭菌 Ｆ０≥８
ｍｉｎ视为区别最终灭菌工艺和无菌生产工艺的标
志［１０］。本实验考察不同 Ｆ０灭菌对亚微乳影响。其
中１２１℃灭菌８ｍｉｎ、１１５℃灭菌３０ｍｉｎＦ０为８；１１５
℃灭菌２０ｍｉｎ其Ｆ０＜８，乳剂上述条件下灭菌，结果
见表３。
表３　灭菌前后粒径含量变化
灭菌条件 平均粒径／ｎｍ 粒径变化／ｎｍ 含量下降／％
１２１℃，８ｍｉｎ １３８８／１４２５１） ３７ ３２３
１１５℃，３０ｍｉｎ １３８８／１３９５１） ０７ ４３１
１１５℃，２０ｍｉｎ １３８８／１３８３１） ０５ １８２
不同灭菌条件考察结果表明：灭菌后亚微乳外
观均无变化，将灭菌后亚微乳４０００ｒ·ｍｉｎ－１离心
１５ｍｉｎ，不分层无沉淀；１１５℃灭菌２０ｍｉｎ后药物降
解量低于终端灭菌，粒径变化最小。１１５℃灭菌３０
ｍｉｎ后，样品的粒径变化小于１２１℃灭菌８ｍｉｎ样品
的粒径变化，二者含量变化均较大，说明１２１℃灭菌８
ｍｉｎ，１１５℃灭菌３０ｍｉｎ条件剧烈，含量下降较大，该
亚微乳不适合终端灭菌，应进一步改善处方使其适应
终端灭菌，或者改成小容量注射剂进行无菌过滤。
３　讨论
本研究制备的冬凌草甲素注射亚微乳，其药物
在偏酸性条件下稳定，而粒径在偏碱性条件下稳定，
即ｐＨ低则灭菌后药物含量变化小，粒径变化大；而
ｐＨ高灭菌后药物含量变化大，粒径变化小。分析原
因可能是由于磷脂的存在使乳滴带负电荷，负电荷
在碱性条件下较稳定，若想满足药物稳定 ｐＨ即偏
酸性ｐＨ应加入适当辅料使乳滴带正电。阳性成分
为制备阳性脂质体的主要辅料，是一种季铵盐表面
活性剂，但是均具有一定的细胞毒性［７］。目前ＤＯＴ
ＭＡ｛Ｎ［１（２，３二油酰氧基）丙基 ］Ｎ，Ｎ，Ｎ三甲基
氯化铵｝／ＤＯＰＥ（二油酰磷脂酰乙醇胺）、ＤＯＳＰＡ｛２，３
二油酰氧Ｎ［２（精胺羧基酰胺）乙基］Ｎ，Ｎ二甲基
１丙基三氟乙酸铵｝／ＤＯＰＥ（二油酰磷脂酰乙醇胺）
系统已成为商品进入市场，其商品名分别为Ｌｉｐｏｆｅｃ
ｔｉｎ，ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ［８］。实验中加入阳性脂质 ＤＤＡＢ
制备亚微乳，结果在ｐＨ６０时药物降解最少，同时灭
菌后粒径变化很小。说明阳性成分使乳滴荷正电后，
亚微乳的物理化学稳定性均得到改善。
乳剂产品研发的关键在于它的长期稳定性，部
分处方短期性质稳定，放置一段时间后出现含量下
降，粒径增大等现象。所以处方工艺的筛选还应结
合稳定性实验进行。
终端灭菌工艺为溶液型注射剂首选灭菌工艺，
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根据文献报道［１０］大容量注射剂不可采用 Ｆ０＜８的
终端灭菌工艺，可以尽量优化处方，以改善制剂的耐
热性。如果确实无法耐受则考虑制备成小容量注射
剂使用无菌过滤与无菌操作相结合进行控制。
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Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｏｒｉｄｏｎｉｎｓｕｂｍｉｃｒｏｎｅｍｕｌｓｉｏｎｓ
ＹＵＬｉ１，ＴＯＮＧＸｉｎｙｏｎｇ１，ＴＡＮＹａｎ２
（１．ＳｈａｎｇｈａｉＨｅｎｇｒｕｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏ．Ｌｔｄ．，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２４５，Ｃｈｉｎａ；
２．ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｎｄＴｅｃｈｎｉｃａｌＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＳｈａｎｇｈａｉＭｕｎｉｃｉｐａｌＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２３３，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｐｒｅｐａｒｅｔｈｅｏｒｉｄｏｎｉｎｓｕｂｍｉｃｒｏｎｅｍｕｌｓｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｔｈｅｉｒｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｈｉｇｈｐｒｅｓｓｕｒｅ
ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｗａｓｅｍｐｌｏｙｅｄｔｏｐｒｅｐａｒｅｔｈｅｏｒｉｄｏｎｉｎｓｕｂｍｉｃｒｏｎｅｍｕｌｓｉｏｎａｎｄｓｕｃｈｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｓｓｉｚｅ，Ｚｅｔａｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｄｖｉｓｃｏｓ
ｉｔｙｗｅｒｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｓｕｂｍｉｃｒｏｎｅｍｕｌｓｉｏｎｓｗａｓｆｏｒｍｅｄｗｉｔｈｔｈｅｄｒｕｇｌｏａｄｉｎｇ１ｇ·Ｌ－１，ｐａｒｔｉｃｌｅ
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