全 文 ：收稿日期:2011-11-01
作者简介:张博(1987-) ，男(满族) ，辽宁锦州人，硕士研究生，E-mail zhangbo-xue@ 163． com;胡丽萍(1965-) ，女(汉
族) ，辽宁沈阳人，研究员，博士，主要从事中药药理学研究，Tel． 024-31207100，E-mail huliping705@ 163． com。
文章编号:1006-2858(2012)04-0292-06
苏合香不同剂型在 SD大鼠体内的口服
药代动力学
张 博1，刘晓娜2，周 越1，胡丽萍1
(1. 辽宁中医药大学 药学院，辽宁 沈阳 110032;2. 吉林大学 药学院，吉林 长春 130012)
摘要:目的 研究苏合香中主要成分肉桂酸在苏合香不同配伍和剂型在 SD 大鼠体内的药代动力
学。方法 Sprague-Dawley(SD)大鼠分别口服苏合香(styrax)、二香活心软胶囊(erxianghuoxin soft
capsules，简称 ER)和二香亚微乳剂(erxiang submicron emulsion，简称 EM) ，采用 UPLC-MS /MS色谱
法测定大鼠血浆中肉桂酸的浓度。用 DAS2. 0 药动学软件处理血药浓度数据。用 SPSS 统计软件
对所得的药动学数据进行显著性差异分析。结果 大鼠口服 Styrax、ER、EM 三种制剂后，Styrax 和
ER中肉桂酸的药-时曲线符合单室模型，EM 中肉桂酸的药-时曲线符合双室模型。口服 Styrax 和
ER后，肉桂酸的药动学参数 AUC0-t、AUC0-∞、ρmax、tmax、V 无显著性差异(P ＞ 0. 05) ，而口服 EM 后，
ρmax、tmax显著性增加，V显著性减小(P ＜ 0. 05) ，其他药动学参数无明显差异。结果表明降香油和
苏合香合用后，苏合香中肉桂酸的药代动力学参数无显著性变化;制备成亚微乳剂后，提高了肉桂
酸的血药浓度，减小了表观分布容积。结论 降香油对苏合香主要成分肉桂酸的口服吸收无明显的
促进作用。与一般制剂相比，亚微乳剂可以提高肉桂酸的血药浓度。
关键词:苏合香;肉桂酸;亚微乳剂;药动学;UPLC-MS /MS色谱法
中图分类号:R 94 文献标志码:A
苏合香(styrax)为金缕梅科植物苏合香树
(Liquidambar orientalis Mill．)的树干渗出的香树
脂，经加工精制而成，树脂部分树脂酯类及树脂酸
类组成，前者为树脂醇类与芳香酸(主要是肉桂
酸、苯甲酸)结合成的酯类;后者主要为齐墩果酮
酸和 3 －表一齐墩果酮酸［1］。苏合香主成分肉桂
酸通过抑制血栓素合成酶作用，从而使血浆中血
栓素 A(phospholipase A2，TXA)水平降低，同时对
前列环素(prostacyclin，简称 PGI2)水平没有影响，
阐明了肉桂酸抗血小板凝聚和抗血栓作用机
制［2 － 4］。降香 CO2 超临界萃取物中有 3 种主要的
化合物橙花叔醇、2，4-二甲基-2，4-庚二烯醛、2，4-
二甲基-2，6-庚二烯醛，总量占超临界萃取物气化
产物的 82. 544%，其中橙花叔醇占 38. 241%［5］。
文献［6］报道降香挥发油明显提高孵育兔血小板
cAMP的水平，对兔血浆纤溶酶活性有显著促进
作用，提示有抗血栓作用。苏合香和降香均属活
血化瘀类中药。根据现代药理学研究，活血化瘀
类中药一般多具有共同的药理作用:扩张冠状动
脉和血管，增加血流量，抗心肌缺氧，改善血液沉
变性，抗凝血，抗血栓形成和血小板聚集等。目前
苏合香的市售制剂为含苏合香等多味中药的冠心
苏合丸和苏合香丸，降香的市售制剂为含降香等
多味中药的冠心Ⅱ号，而苏合香和降香配伍的制
剂尚无报道。因此本文作者将两种活血化瘀类中
药组方，以期开发出治疗心脑血管疾病的中药新
药。肉桂酸在大鼠和人体内的药动学已有文献报
道［7 － 11］，以上研究为肉桂酸静脉给药和含肉桂酸
的其他中药的药动学研究，关于苏合香和降香油
配伍的药动学研究目前尚无报道。本文作者旨在
将苏合香和降香油制备成二香活心软胶囊和亚微
乳剂后，考察降香油和亚微乳剂对苏合香中肉桂酸
在大鼠体内的药代动力学影响。
1 仪器与材料
Waters XevoTM TQ 三重四极杆串联质谱仪
(包括 ESI离子源，Waters 超高效液相输液泵，自
动进校器，MasslynxTM定量分析软件，美国 Waters
公司) ，FA1104 分析天平(上海民桥精密科学仪
器有限公司) ，IKA Vortex Genius 3 圆周振荡器
第 29 卷 第 4 期
2 0 1 2 年 4 月
沈 阳 药 科 大 学 学 报
Journal of Shenyang Pharmaceutical University
Vol. 29 No. 4
Apr． 2012 p. 292
(德国 IKA 公司) ，雷勃尔 LG16 C 离心机(北京
雷勃尔亚离心机有限公司) ，Tubes Heater L
119A N2 吹仪(北京来亨科贸有限公司技术开发
中心)。
苏合香(styrax，沈阳医药集团公司广生堂公
司) ，降香(Dalbergiae Odoriferae Lignum)挥发油
(由降香药材经二氧化碳超临界萃取而得，沈阳
药科大学药剂教研室) ，二香活心软胶囊(erxiang-
huoxin soft capsules，简称 ER，内容物:苏合香和降
香挥发油，沈阳药科大学药剂教研室) ，二香亚微
乳剂(erxiang submicron emulsion，简称 EM，沈阳
药科大学药剂教研室) ，内标苯海拉明(中国药品
生物制品检定所，含量质量分数为 99. 8%) ，肉桂
酸(百灵威科技有限公司，含量质量分数为
99. 8%) ，乙腈、甲醇和醋酸铵(色谱纯，美国 Dik-
ma公司) ，乙醚和乙酸乙酯(色谱纯，山东禹王实
业有限公司) ，实验用水为重蒸馏水。
健康 SD大鼠 18 只，雌雄各半，体质量 200 ～
250 g，生产许可证号:SCXK(京)2009-0004。
2 方法与结果
2. 1 二香亚微乳剂的制备及评价
取处方量的大豆油、油酸和大豆磷脂，将适
量苏合香和降香油分散在其中，得到油相，70 ℃
保温;另取处方量的甘油、泊洛沙姆 188 加入到注
射用水中，得到水相，70 ℃保温。将油相在高速
搅拌下缓慢加入到水相中，迅速冷却至室温，在分
散匀化均质机上 15 000 r·min －1剪切乳化 5 min，
再用注射用水定容至全量，转移到高压乳匀机中
80 MPa匀化 8 次，即得终乳。亚微乳剂中肉桂酸
含量为 7. 5 g·L －1，以超速离心法测定包封率为
95. 6%，zeta电位为-19. 81 mV，乳剂的粒子大小
分布均匀，平均粒径为 217 nm。
2. 2 分析方法
色谱条件:色谱柱为 ACQUITY UPLC BEH
C18柱(2. 1 mm I． D． × 50 mm，1. 7 μm，美国 Wa-
ters 公司) ，采用线性梯度洗脱条件，流动相(A)
为 2 mmol 醋酸铵水溶液，(B)甲醇，流速为
0. 2 mL·min －1，梯度条件为起始阶段流动相 A 的
体积分数 1 min内由 80%降至 20%，并维持该比
例 0. 6 min，之后 A在 0. 2 min 内增至 80%，并维
持该比例 1. 2 min平衡色谱柱，分析时间为 3min。
质谱条件:离子源为电喷雾离子源(ESI 源正
负离子扫描) ，毛细管电压均为 2. 5 kV，二级锥孔
电压均为 3. 0 V，RF 电压 0. 1 V，离子源温度为
150 ℃，脱溶剂气温度为 400 ℃，脱溶剂气流速为
650 L·－ 1，锥孔反吹气流速为 50 L·h －1，扫描方式
为多重反应监测(MRM) ，用于定量分析的离子反
应分别为 m/z 147. 19 m/z 102. 98(肉桂酸 cin-
namic acid)和 m/z 256. 20→m/z 166. 90(苯海拉
明 Diphenhydramine) ，扫描时间为 0. 2 s。对两种
物质碰撞能量分别为 10 eV 和 15 eV。锥孔电压
分别设定为:25 V和 30 V。
2. 3 溶液的配制
对照品溶液配制:精密称取肉桂酸 25 mg 置
50 mL量瓶中，用甲醇溶解，定容至刻度，配置成
500 mg·L －1的储备液。取适量上述储备液用甲醇
稀释成 0. 1、0. 2、0. 5、2. 0、5. 0、10. 0、20. 0、50. 0、
100. 0、200. 0、250. 0 mg·L －1的系列溶液，冷藏保
存备用。内标溶液配制:精密称取苯海拉明 12. 5
mg置 100. 0 mL 量瓶中，用甲醇溶解，定容至刻
度，取适量上述储备液用甲醇稀释成50 μg·L －1的
内标溶液，冷藏保存备用。
2. 4 血浆样品处理
取 7 mL离心管，依次加入血浆样品 200 μL，
50 μg·L －1内标溶液 20 μL，甲醇 20 μL 和 1 M
HCl 20 μL，涡旋 3 min 混匀，然后加乙醚-乙酸乙
酯(体积比为 50 ∶ 50)3 mL，涡旋震荡 10 min，
4 000 r·min －1离心 10 min后，吸取有机层，40 ℃ N2
下吹干，残渣用甲醇:质量分数为 0. 1%的甲酸溶液
(体积比为 90∶10)200 μL溶解，取 5 μL进样分析。
2. 5 动物实验方案
18 只大鼠随机分成三组，每组 6 只，雌雄各
半，实验前禁食 12 h，分别灌胃给予 Styrax、ER、
EM 3 种制剂。给药剂量按肉桂酸计算为
112. 5 mg·kg －1。分别于给药后 5、15、30、45 min
和 1、2、3、4、6、8、10、12、24、36 h 眼眶取血
0. 5 mL，置预先肝素化的尖底离心试管中。
4 000 r·min －1离心 10 min，取上层血浆置尖底离
心试管中，放入 － 80 ℃冰箱冷冻待测。
2. 6 分析方法确证
2. 6. 1 方法专属性
分别取空白大鼠血浆、加入一定浓度肉桂酸
和内标苯海拉明的大鼠空白血浆、大鼠给药后血
浆样品，按“2. 4”条操作处理，得 MRM 色谱图见
图 1。由图可知，肉桂酸与内标物的保留时间分
别为 1. 40 min 及 2. 32 min，两者峰形良好，血浆
中杂质对测定无干扰。
392第 4 期 张 博等:苏合香不同剂型在 SD 大鼠体内的口服药代动力学
A—Blank plasma;B—Blank plasma spiked with cinnamic acid(100 μg·L －1)and Diphenhydramine(50 μg·L －1) ;C—Plasma
sample 3 h after single dose of 300 mg Styrax to a SD rat;1—Cinnamic acid;2—Diphenhydramine
Fig． 1 UPLC-MS/MS chromatograms of cinnamic acid and diphenhydramine
图 1 肉桂酸和苯海拉明的 UPLC-MS/MS图
2. 6. 2 线性关系考察
取空白血浆 200 μL，加肉桂酸标准溶液
20 μL，配制成相当于肉桂酸血浆质量浓度为 10、
50、200、500、1 000、2 000、5 000、10 000 和
25 000 μg·L －1的样品，按“2. 4”条操作，进样
5 μL，记录色谱图;以待测物浓度(ρ)为横坐标，待测
物与内标物峰面积比值(As /Ai)为纵坐标，用加权(W
=1 / x2)最小二乘法进行回归运算，求得直线回归方
程即为标准曲线。所得典型回归方程为:
As /Ai = 0. 011 64ρ + 0. 050 29(r = 0. 994 3)
492 沈 阳 药 科 大 学 学 报 第 29 卷
根据标准曲线，肉桂酸的线性为 10 ～
25 000 μg·L －1，定量下限为 10 μg·L －1。
2. 6. 3 方法精密度和准确度
取空白血浆 200 μL，加入肉桂酸标准溶液
(200、10 000 和 200 000 μg·L －1)20 μL，配制低、
中、高三个浓度(肉桂酸标血浆浓度分别为 20、
1 000和 20 000 μg·L －1)的质量控制(quality con-
trol，QC)样品，按“2. 4”条操作，进样 5 μL。每一
浓度进行 6 样本分析，连续测定 3 d，根据当日标
准曲线，求算 QC样品浓度，根据 QC 样品结果计
算本法的准确度与精密度，结果见表 1。结果表
明肉桂酸血浆样品测定方法的精密度和准确度符
合要求。
Table 1 Accuracy and precision of the analysis of cinnamic acid in plasma(based on assay of six replicates per day on
three consecutive days)
表 1 血浆中肉桂酸测定方法的精密度和准确度(6 个样品连续进样 3 d)
ρadded /(μg·L
－1) ρfound /(μg·L
－1)
RSD /%
Intra-day Inter-day
RE /%
20. 0 19. 8 7. 2 6. 2 2. 9
1 000. 0 1 039. 6 7. 2 7. 9 2. 7
20 000. 0 20 849. 0 7. 8 5. 3 4. 2
2. 6. 4 提取回收率
取空白血浆 200 μL，按“2. 4”条操作，配制 3
种质量浓度的样品，每一浓度进行 6 样本分析。
进样并记录色谱峰面积。另制备同样质量浓度与
数量的对照样品，提取前不加标准溶液和内标溶
液，在提取后的上层有机溶液里加入标准溶液和
内标溶液，进样记录色谱峰面积，根据峰面积之比
计算肉桂酸的提取回收率。肉桂酸 20、1 000、
20 000 μg·L －1 3 种质量浓度的提取回收率分别
为(85. 1 ± 9. 6)%、(81. 0 ± 2. 3)% 和(83. 5 ±
3. 5)%，SD /%分别为 9. 6、2. 3、3. 5，内标苯海拉
明的提取回收率为(82. 3 ± 5. 8)%。
2. 6. 5 稳定性考察
按“2. 4”条方法制备质量浓度分别为 20 和
20 000 μg·L －1的 QC样品进行稳定性研究。每个
浓度的 QC样品进行 3 样本分析。考察 QC 血浆
样品置于室温下 6 h、准备进样的 QC 样品置于进
样器内 24 h(进样器温度 10 ℃)、3 次冻融循环后
和冰冻放置 7 d 的稳定性。所测结果偏差都在
15%以内。结果表明，肉桂酸在上述条件下具有
良好的稳定性。
2. 7 药物动力学参数计算
采用 DAS 2. 0 药动学软件处理 SD 大鼠单次
灌胃给予 Styrax、ER、EM 的血药浓度测定数据，
以权重系数 1 /C2，Styrax 和 ER 组采用一室模型，
EM组采用二室模型分析方法。使用 SPSS 统计
软件，采用独立样本 t 检验分别对 Styrax-ER 和
EM-ER组给药所得药动学数据进行显著性差异
分析。药代动力学参数如表 2。药-时曲线如
图 2。
Table 2 The main pharmacokinetic parameters of cinnamic acid in rats after intragastric administration of styrax，ER and
EM
表 2 大鼠口服 styrax、ER和 EM后，肉桂酸的主要药物动力学参数
Parameter Styrax ER EM
t1 /2 /h 6. 74 ± 3. 20 8. 87 ± 4. 10 5. 604 ± 3. 73
tmax /h 0. 30 ± 0. 16 0. 24 ± 0. 15 0. 42 ± 0. 23
ρmax /(μg·L
－1) 4 600. 09 ± 1 266. 13 42 13. 63 ± 794. 87 8 660. 75 ± 1 419. 53a
AUC0-t /(μg·h·L
－1) 19 909. 23 ± 8 598. 07 22 478. 82 ± 5 403. 00 25 167. 22 ± 6 786. 16
AUC0-∞ /(μg·h·L
－1) 20 740. 99 ± 8 799. 07 23 856. 03 ± 5 244. 43 26 530. 63 ± 7 397. 11
CL /(L·kg －1·h －1) 6. 82 ± 4. 30 4. 95 ± 1. 28 4. 59 ± 1. 54
V /(L·kg －1) 60. 76 ± 27. 47 65. 20 ± 36. 18 39. 88 ± 30. 26a
a—P ＜ 0. 05
592第 4 期 张 博等:苏合香不同剂型在 SD 大鼠体内的口服药代动力学
◆—Styrax;■—ER;▲—EM
Fig． 2 The main plasma concentration-time curves of
cinnamic acid after Intragastric administration of styrax，
ER and EM
图 2 大鼠口服 styrax、ER和 EM 后肉桂酸的平均药-时
曲线
3 讨论
a. 根据肉桂酸及内标苯海拉明的理化性质，
考察了不同萃取溶剂对药物和内标的萃取效果，
并考察了酸化溶液的加入对萃取的影响，最终选
定以 1 mol·L －1 HCl 作为酸化试剂，以乙醚-乙酸
乙酯(体积比为 1∶ 1)作为萃取溶剂，具有较高的
回收率。样品残渣用甲醇 －质量分数为 0. 1%的
甲酸(体积比为 90∶ 10)复溶，因肉桂酸显弱酸性，
甲酸的加入，可以使肉桂酸更多以分子形式存在，
提高回收率。
b. 苏合香、二香活心软胶囊及二香亚微乳剂给
药后，ρmax分别为(4 600. 09 ±1 266. 13)、(4 213. 63 ±
794. 87)和(8 660. 75 ± 1 419. 53)μg·L －1，前两者
相比无明显差异(P ＞ 0. 05) ，亚微乳剂高于二香
活心软胶囊(P ＜ 0. 05)。AUC0-t和 AUC0-∞同样是
二香亚微乳剂高于前二者。实验结果显示，降香
对苏合香中主要成分肉桂酸的口服吸收无明显促
进作用，而制备成亚微乳剂后，可提高苏合香中主
要成分肉桂酸的血药浓度，促进肉桂酸的吸收。
文献报道冠心苏合丸中肉桂酸在其考察浓度范围
内，空肠回肠段浓度的下降与循环时间呈线性关
系，认为肉桂酸在大鼠小肠的吸收机理为被动扩
散［12］。即血药浓度与给药剂量有关，降香对肉桂
酸的吸收不会产生促进和抑制作用。二香亚微乳
剂中肉桂酸的羧基上的氧具有负电性，与磷脂的
带正电性的季胺氮产生偶极-偶极作用，形成简单
的磷脂复合物，磷脂复合物能通过提高其在生物
膜中的溶解性，增加肠壁通透性，从而促进其所载
的药物在小肠中的吸收［13］。
c. 苏合香、二香活心软胶囊及二香亚微乳剂
给药后，tmax分别为(0. 30 ± 0. 16)、(0. 24 ± 0. 15)
和(0. 42 ± 0. 23)h，结果显示肉桂酸口服吸收速
度快，主要与其分子量小、脂溶性强，使细胞吞饮
小泡数量增多、体积增大，从而使经细胞吞饮的物
质转运加速。这与传统中医学理论“芳香走
窜”［14］，即吸收快，分布快而广相符合，组织分布
有待进一步研究。二香亚微乳剂中肉桂酸的 tmax
高于前两者，与文献［15］报道的水相中药物的量
是 O /W 型乳剂中药物的吸收的一个关健性因
素，溶于油相中的药物的吸收要经过水相，导致吸
收时间延长。
d. 食物中的脂类在细胞滑面内质网上经再
酯化后与粗面内质网上合成的载脂蛋白构成新生
的乳糜微粒(包括甘油三酯、胆固醇酯和磷脂) ，
经高尔基复合体分泌到细胞外，进入淋巴循环，最
终进入血液。苏合香、二香活心软胶囊及二香亚
微乳剂给药后，表观分布容积(V，表观分布容
积 = 体内药量 /血药浓度)分别为(60. 76 ±
27. 47)、(65. 20 ±36. 18)、(39. 88 ± 30. 26)L·kg －1，
结果显示:亚微乳剂给药后的 V 明显低于前两者
(P ＜ 0. 05)。推测可能原因为口服苏合香后，部
分肉桂酸形成乳糜微粒。而亚微乳剂含丰富磷
脂，经肠吸收后，使血中以乳糜微粒形式存在的肉
桂酸的比例增加，延缓药物释放，组织分布变慢，
血药浓度升高，表观分布容积变小。
e. 肝脏中 CYP1A酶在生物体内主要参与肉
桂酸的代谢转化［16］，CYP1A 同功酶将脂溶性成
分氧化成水溶性的代谢产物，是药物排泄和解毒
的前提［17］。有资料报道肉桂酸在猴类、大鼠体内
通过侧链的 β氧化，还原转化为苯丙酸;人体口服
肉桂酸后的代谢产物为单肉桂酚葡萄糖醛酸和马
尿酸。苏合香，二香活心软胶囊及二香亚微乳剂
给药 3 h后，肉桂酸的血药浓度无明显区别，可推
测降香油和磷脂对肉桂酸的代谢抑制和促进作
用。
f. 本文作者建立了 UPLC-MS /MS 用于测定
大鼠血浆中苏合香主要成分肉桂酸的浓度，描述
了不同剂型中肉桂酸在 SD 大鼠体内的药动学情
况，为中药苏合香主要成分肉桂酸体内血药浓度
的测定和药动学的研究提供参考依据。
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Pharmacokinetics of styrax in different formulations
after oral administration in SD rats
ZHANG Bo1，LIU Xiao-na2，ZHOU Yue1，HU Li-ping1
(1． School of Pharmacy，Liaoning University of Traditional Chinese Medicin，Shenyang 110032，China;2．
School of Pharmacy，Jilin University，Changchun 130012，China)
Abstract:Objective To study the pharmacokinetics of styrax in different combinations and formulations af-
ter oral administration in SD rats． Methods Styrax，erxianghuoxin (traditional Chinese medicines)soft cap-
sules(ER)and erxiang submicron emulsion(EM)were administrated orally to SD rats separately． The UPLC-
MS /MS method was used to determine the concentrations of cinnamic acid in rat plasma． Pharmacokinetic
parameters were obtained by the drug and statistics(DAS)version 2. 0 software． Differences in pharmacoki-
netics of cinnamic acid were analyzed by the Students t-test using SPSS statistics software． Results After o-
ral administration of styrax and ER，the pharmacokinetics parameters AUC0-t，AUC0-∞，ρmax，tmax，V of cin-
namic acid showed no significant differences(P ＞ 0. 05) ;but after oral administration of EM，ρmax and tmax
increased，V decreased significantly(P ＜ 0. 05) ，other parameters had no significant difference． After co-ad-
ministration of styrax and lignum dalbergiae odoriferae oil，the pharmacokinetics parameters of the cinnamic
acid showed no significant differences compared with that in styrax;but the sub-emulsion improved the cin-
namic acid plasma concentrations and decreased the apparent volume of distribution． Conclusions Lignum
dalbergiae odoriferae oil has no significant affection in promoting the oral absorption of cinnamic acid． Sub-
micron emulsion can improve the plasma concentration of cinnamic acid．
Key words:styrax;cinnamic acid;submicron emulsion;pharmacokinetics;UPLC-MS /MS method
792第 4 期 张 博等:苏合香不同剂型在 SD 大鼠体内的口服药代动力学