全 文 ：·专论·
基于体内过程的中药有效成分和
有效效应物质的发现策略
杨秀伟
（北京大学 药学院，北京 １０００８３）
［摘要］ 中药是在中医药理论指导下使用的药物，其来源以植物药为主，其次是动物药、矿物药，还有小部分
是化学药和生物制品。由于中药生物来源的多样性、生态环境的多样性、化学物质结构的多样性、炮制方法的多样
性、代谢途径的多样性以及生物活性的多样性和临床应用的多样性，构成了一个庞大的复杂系统，蕴涵着许多科学
问题。解析这个复杂系统的基础科学问题是其有效成分和有效效应物质的阐明。伴随中药代谢的研究进展和新
兴学科代谢组学的出现，形成了“基于体内过程的中药有效成分和有效效应物质的发现策略”，其将为中药复杂体
系的研究提供新的方法和途径。
［关键词］ 中药体内过程；有效成分；有效效应物质；发现策略
［中图分类号］Ｒ２８４．１ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００７）０５０３６５０６
［收稿日期］ ２００６０５２４
［基金项目］ 国家自然科学基金项目（２９９７２００４，２０２７２００６，
２０５７２００７）；国家高技术领域研究计划８６３项目（２００２ＡＡ２Ｚ３４３Ｃ）；
教育部优秀年轻教师基金项目；北京市科委科技专项项目
（Ｚ０００４１０５０４０３１１）
［通讯作者］ 杨秀伟，Ｔｅｌ：（０１０）８２８０５１０６，Ｆａｘ：（０１０）８２８０２
７２４，Ｅｍａｉｌ：ｘｗｙａｎｇ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
作为一个健康的生命有机体，自稳态是其存在的条件。
宏观的气质性病变包含了物理性损伤和化学性损伤，生命有
机体从自稳态渐变为自稳态失衡，演变为各具特征的“证
候”，医者对患者施行外源化学性调节（药物治疗）。而物理
性调节（理疗）只是“纠错”的一种辅助性手段。预防、治疗、
康复，是外源化学性调节（干预）的最终结果，外源化学性与
内源化学性物质相互作用的结果。从这个意义上说，中药既
是一种对生命有机体施行调节的外源性化学物质，这种化学
物质是多分子天然组合物，组成了一个复杂系统。为达到理
想的预防、治疗或康复的效果，中医巧妙地利用了合理组合
物（单味道地药材的化学成分）或按中医理论优化的合理组
合物（复方）。实际上，中药是“生物合成药物”的一种应用
形式，多种分子的合理组合物。对于疾病来讲，并不一定合
理组合物中的每个分子都有直接的作用，而是各施“君、臣、
佐、使（药物相互作用的表现之一）”的功能职责。因此，中
药对某种疾病或证候的有效与无效，直接取决于有效成分的
存在与否和量的多寡。中药中的有些化学物质对于机体来
说直接发挥生物学作用，称之为有效效应物质，而另一些是
间接发挥生物学作用，如大多数原生苷是前药（ｐｒｏｄｒｕｇ），其
在人体内的生物转化产物和／或代谢产物发挥生物学作用；
其他的化学物质亦可能存在类似的转化形式，等等。这类天
然的化学物质称之为有效成分。既不产生直接作用，亦无间
接作用的化学物质，称之为无效成分。有效效应物质、有效
成分和无效成分均指中药中原存在的物质，而在人体内直接
产生生物学效应的化学效应物物质称之为效应物质。显然，
效应物质包含了一部分有效效应物质。
中药有效成分的研究以分离出吗啡为标志，已有２００年
的历程，其间经历了历史性变迁［１］，借助于植物化学的思维
模式和方法、手段，对阐明天然化合物结构的多样性做出了
杰出贡献。但从药物的角度来讲，却始终没有克服寻找有效
成分的盲目性，不仅发现率低，而且无谓付出巨大。同时，由
于存在将有效成分视同于效应物质的错位认识，出现越纯化
分离活性越弱甚至无效的现象。由于在植物化学思维模式
下的中药化学成分的研究和在西医解剖学概念指导下的药
效学实验在一般的实验室即可完成，出现对化学成分生物活
性研究比较深入、对单体化合物药效机制现代意义上的研究
颇多，而对其药代动力学研究和化学物质间相互作用研究远
远滞后的现象。从药效的物质基础为化学物质来讲，实际上
中药的药效物质仅包含原形化合物及其生物转化产物和／或
代谢产物两个方面，其产生的生物效应是否为单独或相互作
用的继发效果，对于确定中药有效成分和有效效应物质至关
重要。以往的基于植物／动物化学的观点研究中药有效成分
的方法、手段（提取、分离和纯化、结构鉴定、生物活性试验
等）和晚近发展的基于生物活性跟踪分离的方法，得到的是
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原形化合物生物活性的信息。后一方法得到的结果包含了
一部分化合物之间的相互作用，而前一方法得到的结果是原
形化合物单独作用的信息。包括基于生物活性跟踪分离的
方法在内，迄今为止的“组分水平”的生物活性试验，亦缺乏
中药药物分子相互作用的信息，因为“组分”的获得是根据
其化学物质在不同极性的溶剂中的分配系数获得的，不是基
于作用的生物活性类型获得的。亲和色谱技术［２］，使基于作
用的生物活性类型来获得中药化学物质的有效组分成为可
能，但还处于启蒙、发展、完善阶段，有很大的局限性。原因
是作用的靶点必须能够固定化；同时，反映不出多数中药为
多靶点作用的特性。
中药或中药化学成分作为人体外源性的物质，进入生命
体遇到的第一个障碍是人体对“异己”的反应性——— 一系列
的处置过程，直至以原形或其代谢产物的形式消除体外，这
是生命个体在生命进化过程中形成的自我防御（包括免疫
应答）的一种约定熟成的方式。无论机体是处在正常还是处
于病理状态，要排出“异己”，就存在主动形式———代谢（包
括原形化合物的代谢和体内生物转化产物的代谢）。因此，
决定中药中的一个、一种或一组化学物质是否为有效化学成
分、有效效应物质由它或它们在体内的行为来确定，其在肠
内和肝内的行为尤为重要，这已成为中药实验医学中的关键
性基础科学问题［３］。中医是个体化治疗发展的鼻祖，基于人
体的整体生理状态和病理状态的动态变化过程进行辨证施
治，近年来西医亦在学习中医的思维方式。某一味中药或某
些中药或某一中药复方在某一证候存在的情况（机体处于
特定病理状态）下才能体现其药效，故仅在正常生理状态下
进行中药成分的代谢研究则不能全面评价中药的药效，勿容
质疑，必须考察病理状态下中药成分在体内的吸收、分布、生
物转化、消除等药代动力学过程。同时，处于病理状态的机
体，相关的内源性指标物质一般将发生变化，包括量和质两
个方面。通过外源性中药化学成分及其在体内的生物转化
产物对内源性指标物质“纠错”的客观分析，能更准确地评
价中药的有效性和效应性。
中药化学成分体内过程包括：消化（ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）、吸收（ａｂ
ｓｏｒｐｔｉｏｎ）、分布（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、代谢（ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、消除（ｅｌｉｍｉ
ｎａｔｉｏｎ）／效应（ａｃｔｉｖｉｔｙ）／毒性（ｔｏｘｉｃｉｔｙ），简称 ＤＡＤＭＥＡＴ；或
生物转化（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、吸收（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、分布（ｄｉｓｔｒｉ
ｂｕｔｉｏｎ）、代谢（ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、消除（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）／效应（ａｃｔｉｖｉ
ｔｙ）／毒性（ｔｏｘｉｃｉｔｙ），简称 ＢＡＤＭＥＡＴ。随着新技术的发展和
应用，在方法学上，ＤＡＤＭＥＡＴ或 ＢＡＤＭＥＡＴ的系统研究已
成为现实，体外（ｉｎｖｉｔｒｏ）规范化和规模化研究，为在体（ｉｎ
ｖｉｖｏ）研究提供了必要条件。
在中药成分消化或生物转化上，ｕｓｓｉｎｇｃｈａｍｂｅｒｓ装置、
人工胃液、人工十二指肠液、人工肠液、小肠灌流模型、肠管
外翻模型、模拟肠内环境的人肠内细菌生物转化模型等，成
为研究中药成分在消化道内行为的手段和技术，预测在体给
药后药物在消化道内的行为。一系列标准操作规程（ＳＯＰ）
相继出台，使中药成分在消化道内微量降解产物和生物转化
产物的规模化制备和继后正确结构的确定成为可能；并及大
量降解产物和生物转化产物，用来科学评价在体药代动力学
研究中这些物质在体内存在与否的对照物质，摸棱两可的代
谢产物的结构得到彻底确证，使实验结论真正科学化。
在中药成分吸收上，构建一种无创伤的胃肠道吸收研究
方法，真实地模拟人体消化道内药物的吸收，是药物研究领
域一直关注的问题。定点遥控释药胶囊（ｒｅｍｏｔｅｃｏｎｔｒｏｌｅｄ
ｃａｐｓｕｌｅ，ＲＣＣ）是微机电技术与药物传输技术融合的最新成
果，它是一种微型电子胶囊，可以携带一定量的药物通过口
服无创伤地进入胃肠道，利用体外定位跟踪系统实时监测体
内位置，当到达指定位置后通过体外遥控装置引发药物释
放，有准确定位释药的优点，为胃肠道药物吸收研究提供了
新的手段，是近年来国际制药领域关注的热点［４，５］。但这种
方法还做不到吸收的定位性，因为定点释药不等于定点吸
收。人工膜［６］和人源化Ｃａｃｏ２肠吸收模型［２］用来预测难于
吸收和易于吸收的物质，推断其在体循环和组织中分布的可
能性，及时淘汰不被吸收的物质，集约化研究能够被吸收的
物质，大大简化了中药物质基础复杂性中的问题；将预测能
够被吸收的化学物质作为备选成分，以供进一步的深入研
究。Ｌｉｐｉｎｓｋｉ［７，８］归类出药物吸收难易的“五规则（ｒｕｌｅｏｆ
ｆｉｖｅ）”，当化合物有以下情况时吸收大多较差：分子量大于
５００Ｄａ；油水分配系数（ＣＬＯＧＰ）大于５；氢键供体数大于５；
氢键受体数大于１０。这些性质可当作吸收及渗透的定性而
非定量指标，为早期ＡＤＭＥ（ｅＡＤＭＥ）预测的经验规则之一，
以期在新药研究与开发的较早阶段将不适于作为药物的候
选物及早淘汰（ｄｉｅｆａｓｔ，ｄｉｅｅａｒｌｙ）。但是，“五规则”不适用
于由载体转运吸收的化合物。同时，在人源化 Ｃａｃｏ２肠吸
收模型水平上的研究，可以预测在吸收过程中的代谢行为；
多孔转运板（ｔｒａｎｓｗｅｌ）的应用，使中药原形化学成分及其在
消化道内微量降解产物和生物转化产物在吸收过程中产生
的代谢产物的规模化制备成为可能，以利于正确结构的确
定；对各种单体化合物和仿复方组合化合物吸收性的研究，
利于发现吸收促进剂，预测有效成分中的效应物质，提高药
物脂溶性、增加跨细胞途径吸收、打开细胞间紧密连接、增加
旁细胞途径吸收、抑制Ｐ糖蛋白导致药物外排的化学物质。
在中药成分的分布上，通过研究中药成分中单一成分或
组合物及其生物转化产物和／或代谢产物在器官、组织、细
胞、亚细胞、细胞器等中的分布，明确其分布的靶向性及与其
生物活性、整体调节的相关性和药物分子与药物分子、药物
分子与内源性生物分子之间的相互作用。在技术上，整体给
药的解剖学观察，系十分成熟的方法。近年有强大发展势头
的同位素示踪技术在药物分布研究上具有较大的优势和仿
真性。利用放射性同位素标记候选药物结合核医学的影像
技术，可以动态、连续、无创伤地观测药物在体内的 ＤＡＤ
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ＭＥＡＴ或 ＢＡＤＭＥＡＴ、靶器官浓集、生理及生化反应、药效和
毒性等一系列事件。微正电子断层扫描（ＭｉｃｒｏＰＥＴ）是国际
上专为小型动物模型设计制造的，刚刚起步。对药物在均匀
组织中的区域性生物分布可定量分析，可提供药物在生物体
内的动态信息，多时间流程的研究在同一动物体上完成［９］。
虽然发明较早，但起步较晚的动物活体多通道微透析取样技
术在药物分布研究上的应用，尤其与色谱质谱联用，可以动
态、连续、基本无创伤地观测药物在体内的 ＤＡＤＭＥＡＴ或
ＢＡＤＭＥＡＴ，由于它有与药物分子和相关内源性生物分子在
同一份样品中可同时分析的优势，是一项十分有发展前景的
技术。药物分子与血浆蛋白结合率各具优势的、不同测定方
法的相继开发，可以用来预测单一纯品化学物质或组合化学
物质在血液水平的缓释和控释，其分布上的综合分析有助于
判断药物作用的靶向性、局部与整体的相关性。有关药物跨
血脑屏障研究的模型，已有相关研究报道［１０，１１］。将脑毛细
血管内皮细胞与星形胶质细胞同时接种于微孔底皿滤膜的
两表面，制作研究药物的跨血脑屏障模型。
在药物的体内代谢（包括肝脏、其他组织和体液）上，已
证实肝脏主宰了外源药物在体内的代谢，主要由药物代谢酶
细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）来完成。不同的ＣＹＰ４５０由其不同
的基因表达，至１９９６年已发现７４个 ＣＹＰ４５０ｓ基因家族，包
括４８１个ＣＹＰ４５０ｓ基因和２２个假基因。随着人类基因组计
划的完成，人类编码ＣＹＰ４５０ｓ的基因已基本明确，有５５个基
因，２９个假基因，隶属于１７个基因家族中的４２个亚家族。
目前已成功克隆的 ＣＹＰ４５０基因达５００多个；ＣＹＰ４５０ｓ的数
量已超过１０００多种。目前已知哺乳动物体内有１４个 ＣＹＰ
家族（包含 ２６个亚族），参与外源物质代谢的主要是
ＣＹＰ１～ＣＹＰ４家族 中 的 同 功 酶。ＣＹＰ１家 族 中 包 括
ＣＹＰ１Ａ１，ＣＹＰ１Ａ２和ＣＹＰ１Ｂ１３种同功酶。ＣＹＰ１Ａ１广泛分
布于肺、皮肤、喉、胎盘及脑等肝外组织，参与烃类致癌物的
代谢；ＣＹＰ１Ａ２在肝脏组织中特异性表达，参与芳胺、杂环胺
及一些含卤烃化物的代谢以及某些黄嘌呤类药物的代谢。
ＣＹＰ２家族中包括 ＣＹＰ２Ａ，ＣＹＰ２Ｂ，ＣＹＰ２Ｃ，ＣＹＰ２Ｄ，ＣＹＰ２Ｅ，
ＣＹＰ２Ｆ等众多的亚族。ＣＹＰ２Ｃ亚族至少由５个同功酶蛋白
组成。参与华法林、甲苯磺丁脲、美芬妥英等药物的代谢；
ＣＹＰ２Ｅ１参与一些低相对分子质量化合物的代谢。ＣＹＰ２家
族是目前已知的 ＣＹＰ４５０ｓ同功酶中最大、最复杂的家族。
ＣＹＰ３家族中主要包括 ＣＹＰ３Ａ３，ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰ３Ａ５，ＣＹＰ３Ａ７
四种同功酶，其中 ＣＹＰ３Ａ亚族中最主要的是 ＣＹＰ３Ａ３和
ＣＹＰ３Ａ４，通常写作 ＣＹＰ３Ａ３／３Ａ４。ＣＹＰ３家族是人体肝脏中
含量最丰富的ＣＹＰ４５０ｓ形式，尤以 ＣＹＰ３Ａ４为主，其代谢药
物的机制系使Ｃ或Ｎ脱烃，Ｃ羟基化等。ＣＹＰ３Ａ４的底物覆
盖面非常广，参与了临床上约５０％药物的生物转化［１２，１３］，一
般认为ＣＹＰ３Ａ４是参与口服药物首过效应的主要酶系，亦是
造成药物间相互作用的重要原因。总之，在人类各种
ＣＹＰ４５０ｓ酶中，ＣＹＰ３Ａ是最重要的酶，其含量占人肝脏
ＣＹＰ４５０ｓ的 ３０％［１４］，占人肠 ＣＹＰ４５０ｓ的 ７０％［１５］；ＣＹＰ３Ａ４
和ＣＹＰ２Ｄ６参与了临床上约 ８０％药物的生物转化；而且
ＣＹＰ２Ｃ９基因具有遗传多态性，在人类存在几种等位基因的
突变体。这些丰硕的成果为我们研究中药成分在肝脏的生
物转化提供了工具。利用一些有用 ＣＹＰ４５０ｓ同功酶来研究
药物的相互作用则是一项新的发展方向。在临床上，患者可
以同时患多种疾病，治疗方案中可能同时用２味或２味以上
的中药治疗，不同中药在人体可能发生相互作用。如中药两
种或多种化学物质可以在体内竞争蛋白结合部位、改变游离
型药物的比例。而只有游离型药物才有生物活性，故游离型
药物比例的改变将会影响到各种药物的疗效。如果游离型
药物增加，该药的作用增强。一种最常见的药物相互作用的
方式是肝脏 ＣＹＰ４５０ｓ同功酶作用受抑。因此，以中药对
ＣＹＰ４５０ｓ同功酶的作用为探针，可以揭示ＣＹＰ４５０ｓ同功酶的
作用；利用ＣＹＰ４５０ｓ同功酶对中药的反应性，可以揭示中药
复方配伍的合理性和科学性；研究 ＣＹＰ４５０ｓ同功酶对中药
化学成分的代谢和／或生物转化及其产物的生物活性，可以
阐明中药的效应物质。
在中药原形化学成分及其体内生物转化产物的消除方
面，传统的研究模式是分析胆汁、尿液、粪便、分泌液、呼出气
体等中的中药原形化学成分及其体内生物转化产物的消长。
尿液和粪便中的排泄物质在现代分析技术下易于进行。胆
汁的排泄能力可用胆管膜囊泡进行研究，目前通过分子生物
学方法改造的 ｍａｄｉｎｄａｒｂｙ犬肾（ｍａｄｉｎｄａｒｂｙｃａｎｉｎｅｋｉｄｎｅｙ，
ＭＤＣＫ）上皮细胞单层模型 ［将肝细胞特有的有机阴离子运
输多肽２（ｏｒｇａｎｉｃａｎｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ２，ＯＡＴＰ２）药
物吸收载体和广泛存在的多药耐药蛋白２（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔ
ａｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎ２，ＭＲＰ２）药物外流载体分别表达于ＭＤＣＫ细胞
单层的两侧，构成了一个研究化学物质经胆汁排泄能力的实
验模型］是一个较先进的模型。但是，中药原形化学成分及
其体内代谢产物在肾脏的再吸收及其代谢转化过程的分析
方法尚需着力探讨。目前开发的 ＭＤＣＫ模型较适合进行这
项研究工作。ＭＤＣＫ（ＴｙｐｅⅡ）细胞系一种小犬肾细胞，其
特点是细胞汇合后表达分化的上皮细胞特性，因此，ＭＤＣＫ
细胞系模型可用于研究中药原形化学成分及其体内生物转
化产物在肾脏的再吸收和代谢转化过程。
将上述中药的 ＤＡＤＭＥＡＴ或 ＢＡＤＭＥＡＴ研究过程一体
化，在相同条件下将中药原形化学成分与其在体内的生物转
化和／或代谢产物（可实现在体外制备）进行生物学活性比
较研究，可以确定中药的有效化学成分和有效效应物质。如
果中药原形化学成分是有效化学成分或有效效应物质，可对
原中药材、饮片及其成药直接进行定性和定量分析，以及制
作化学成分指纹谱进行分析；如果生物转化和／或代谢产物
是有效化学成分或有效效应物质，通过逆向分析，阐明生物
转化和／或代谢产物与中药原形化学成分之间的定量关系，
设计定性和定量分析方法。在这些研究基础上的中药生物
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活性评价和临床研究结果才具有稳定性，才具有现代科学的
意义。
伴随“基于体内过程的中药有效成分和有效效应物质
的发现策略”的实施，可衍生出：
１ 前体效应物质的发现策略
中药中的糖苷类化合物、某些黄酮类化合物等无论是以
单一纯品状态还是以提取物状态口服给药，在人肠内厌氧性
细菌的作用下发生水解和氧化反应等，产生相应的生物转化
活性产物，如人参皂苷 Ｋ（ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｉｃＫ）［２］、七叶树皂苷
Ｉａ［１６］、山柰苷［１７］等。天然的环烯醚萜糖苷类化合物，如哈巴
苷可在人肠内厌氧性细菌的作用下产生生物碱类化合
物［１８］；中药芍药的主要化学成分芍药苷（ｐａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎ）在人
肠内厌氧性细菌的作用下转化为 ２０（Ｒ，Ｓ）芍药苷代谢素Ｉ
［２０（Ｒ，Ｓ）ｐａｅｏｎｉｍｅｔａｂｏｌｉｎⅠ］，转化产物的抗癫痫活性是原
形化合物的２４倍［２］。石蒜中的加兰他敏（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）原
形化合物与其在人体内的代谢产物 Ｏ去甲基加兰他敏
（ＣＹＰ２Ｄ６催化产物）相比，在选择性抑制乙酰胆碱酯酶
（ＡＣｈＥ）活性上，代谢产物比原形化合物强１０倍［１９］。吗啡
在体内的代谢产物吗啡６ＯβＤ葡萄糖醛酸苷（ｍｏｒｐｈｉｎｅ６
ＯβＤｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ）脑室内给药的镇痛活性比原形化合物强
４５倍。这些原形化合物称为前体效应物质，类似于合成药
物中的前药（ｐｒｕｄｒｕｇ），但又与前药有所区别。通过此种模
式的研究，可明确前体效应物质及其效应物质，此为新药发
现的一个重要途径。
２ 兼具生物学活性和良好药代动力学特征的效应物质的发
现策略
一个成功的药物在无毒或低毒的条件下，要具备良好的
生物学活性和良好的药代动力学性质。从对芍药甘草汤和
当归芍药散的药代动力学研究中，发现了效应物质芍药苷代
谢素Ⅰ兼具良好的生物学活性和药代动力学性质［２］。而在
对中药海风藤中海风藤酮（ｋａｄｓｕｒｅｎｏｎｅ）研究中，海风藤酮是
良好的ＰＡＦ拮抗剂，是海风藤中的有效化学成分，但药代动
力学中很短的半衰期［２０］，使其难成为效应物质。
３ 生物活性与药代动力学综合筛选，类药性（ｄｒｕｇｌｉｋｅｐｒｏｐ
ｅｒｔｉｅｓ）物质的发现策略
从目前临床上应用的药物来看，绝大部分来自于天然产
物或是天然产物的衍生物，如１９８３～１９９４年一共有５００多
种药物被通过审查而被批准上市，其中４０％以上来自于天
然产物或是天然产物的衍生物，天然产物始终是创新药物开
发的源泉，其研究与开发的重点之一就是在天然产物中寻找
独特的、合成上可行的结构。其原因是：①相对于已知药物
结构而言，天然产物的结构趋于复杂，其中多环和桥键化合
物要比已知药物多得多；②相对于天然产物而言，已知药物
结构中含有较多的氮原子，而天然产物结构中含有较多的氧
原子；③天然产物的分子要比已知药物的分子大。总之，大
多数已知结构药物在官能团和物理性质上与天然化合物之
间具有一致性，但结构上差别很大。因此，从中药中寻找类
药性化合物希望最大，成功率最高。
４ 天然组合化学定量构效关系的发现策略
理论上计算，自然界类药性（ｄｒｕｇｌｉｋｅ）化合物的数量是
１０６３个。若将它们按每个化合物用１个分子的质量来计算，
可能生成类药性化合物的质量总和将是１０８个太阳的重量，
此谓自然界的化学空间。但迄今可以查到的类药性化合物
的数量为１０７。蛋白质组成了生物空间，是药物研究与开发
的基础。由于现已发现的蛋白质结构为１２０００种左右，如
果要使化合物的化学空间和蛋白质的生物空间相吻合并进
而产生出药物化合物，其几率是非常低的。因此，如何应用
科学的方法和手段、按照人类的思维、根据自然界的规律来
研究和开发天然分子是分子工程的一个主要组成部分；药物
开发的基础是化合物，提高药物研究与开发的几率亦是结构
多样性的化合物，是一个极具发展前途且重要的领域。中医
药的实践可以使药物研究与开发有一个相对明确的方向和
指导。中医用药讲究药材的道地性，其重要的科学性之一在
于最大限度地减小了生物性因素和环境性因素对药材质量
（诸种化合物或诸种化合物组比例恒定或稳定）的影响，或
许最大程度地应用了类药分子。换言之，最大限度地减小了
这些因素对前体效应物质、有效化学成分和有效效应物质消
长的影响。并及中药化学成分的体内行为和计算机辅助各
类化合物的适宜比例筛选与药物靶标作用的关系，可进行天
然组合化学定量构效关系（ＱＳＡＲｏｆｎａｔｕｒａｌｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）的研究。
在过去的一段时间里，应用计算机辅助药物设计和虚拟
筛选的方法，探讨了许多药物的定量构效关系（ＱＳＡＲ）。２０
世纪８０年代前后，人们开始探讨基于分子构象的三维定量
构效关系的可行性研究。１９７９年提出距离几何学的 ３Ｄ
ＱＳＡＲ（ｔｈｒｅｅｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎ
ｓｈｉｐ）；１９８０年提出分子形状分析方法；１９８８年提出了比较分
子场方法（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｉｅｌｄａｎａｌｙｓｉｓ，ＣｏＭＦＡ）。当
比较分子场方法一提出，便席卷药物设计领域，成为应用最
广泛的基于定量构效关系的药物设计方法。２０世纪９０年
代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维
结构的准确测定，又出现了在比较分子场方法基础上改进的
比较分子相似性指数分析方法（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｍｉ
ｌａｒｉｔｙｉｎｄｉｃｅｓａｎａｌｙｓｉｓ，ＣｏＭＳＩＡ）以及在距离几何学的 ３Ｄ
ＱＳＡＲ基础上发展的虚拟受体方法等新的三维定量构效关
系方法，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药
物设计领域的主导地位，但ＱＳＡＲ在药学研究中仍然发挥着
非常重要的作用，在与中药相关研究上的应用，取得了许多
有指导性的、有意义的结果，草拟了各种方案［２１２４］。尽管如
此，用ＣｏＭＦＡ作构效关系时不同的研究者有不同的看法，产
生分歧的主要原因是药物的药效构象在实际上有时并不是
化合物的最低能量的构象。如果能结合生物信息学的一些
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２００７年３月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ．３２，Ｉｓｓｕｅ ５
Ｍａｒｃｈ，２００７
知识，在已知受体结构和化学空间的情况下得到受体和生物
配体的结合构象，以生物配体的构象为模板，指导化合物的
叠合，那么ＣｏＭＦＡ的预测能力可以大幅度提高。定量构效
关系的基础是化合物的数目，化合物的数目亦是新药研究与
开发的一个决定性因素，开发化合物的基础是分子结构，因
此，新药研究与开发将是永远不会有尽头的。
５ 化学成分多样性与生物活性多样性关系的发现策略
如前所述，自然界造就了一个庞大的、化学结构多样性
的复杂的化学空间。如何识别和发现其具有的、潜在的生物
学活性，将是一个浩瀚的系统工程。中医药最宝贵之处是它
的人种药理学的辉煌成果，以此为基础和线索，相信可以发
现和挖掘出类药性、类先导性、类活性、有效性和效应性化合
物及其相应的分子组。以此化学空间的分子种为探针，研究
生命过程中复杂的科学问题，尤其是生命中的化学问题，将
是一个极具吸引力和发展空间的领域。此外，中药的炮制，
不单纯是一个物理化学上的问题，其为化学世界中的化学结
构多样性及其生物活性多样性创造了技术方法、提供了手
段。
在进行“基于体内过程的中药有效成分和有效效应物
质的发现策略”研究时，我们应清醒地认识到中医药的系统
性、复杂性和需要首先阐明的重大基础科学问题［２５２８］，基础
和应用基础研究是创新药物研究与开发的源泉［２９］，是中医
药现代研究水平全面提升的关键所在。
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·９６３·
第３２卷第５期
２００７年３月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
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Ｍａｒｃｈ，２００７
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ｍｅｄｉｃａｂａｓｅｄｏｎｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｉｎｔｒａｂｏｄｙ
ＹＡＮＧＸｉｕｗｅｉ
（ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００８３，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ ＣｈｉｎｅｓｅｍａｔｅｒｉａｌｍｅｄｉｃａｉｓｔｈｅｎａｔｕｒａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｕｓｅｄｕｎｄｅｒｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅｏｆｔｈｅｔｈｅｏｒｉｅｓｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉ
ｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｉｔｓｓｏｕｒｃｅｓａｒｅｍａｉｎｌｙｄｅｒｉｖｅｆｒｏｍｐｌａｎｔｓ，ｓｏｍｅｄｅｒｉｖｅｆｒｏｍａｎｉｍａｌｓａｎｄｍｉｎｅｒａｌｓ，ａｎｄａｆｅｗｄｅｒｉｖｅｆｒｏｍｃｈｅｍｉｃａｌｄｒｕｇｓ
ａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｉｔｗａｓｍａｄｅｕｐｉｎｔｏａｃｏｌｏｓｓａｌｃｏｍｐｌｅｘｅｄｓｙｓｔｅｍｂｅｃａｕｓｅｉｔ′ｓｄｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｏｕｒｃｅｓ，ｅｃｏｌｏｇｉｃａｌｅｎｔｉｒｏｎ
ｍｅｎｔｓ，ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓ，ｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｉｎｔｒａｂｏｄｙ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌ
ｕｓｅ，ａｎｄｉｎｖｏｌｖｅｄａｌｏｔｏｆｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｐｒｏｂｌｅｍｓ．Ｔｈｅｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｅｃｔｉｖｅａｎｄａｃｔｉｖｅｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓｉｓａｂａｓｉｃａｎｄｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｐｒｏｂｌｅｍ
ｔｏｃｌａｒｉｆｙｃｏｍｐｌｅｘｅｄｓｙｓｔｅｍｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍａｔｅｒｉａｌｍｅｄｉｃａ．Ａｌｏｎｇｗｉｔｈｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｇｏｆｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆ
Ｃｈｉｎｅｓｅｍａｔｅｒｉａｌｍｅｄｉｃａｉｎｉｎｔｒａｂｏｄｙａｎｄｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ，ａｎｅｗａｎｄｒａｐｉｄｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｅｆｅｃｔｉｖｅ
ａｎｄａｃｔｉｖｅｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍａｔｅｒｉａｌｍｅｄｉｃａｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｗｏｕｌｄｂｅｍａｄｅｕｐ，ｗｈｉｃｈｗｉｌ
ｐｒｏｖｉｄｅａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｗａｙｔｏｃｌａｒｉｆｙｏｆｃｏｍｐｌｅｘｅｄｓｙｓｔｅｍｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍａｔｅｒｉａｌｍｅｄｉｃａ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍａｔｅｒｉａｌｍｅｄｉｃａｉｎｉｎｔｒａｂｏｄｙ；ｅｆｅｃｔｉｖｅｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ；ａｃｔｉｖｅ
ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ；ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｓｔｒａｔｅｇｙ
［责任编辑 戴 畅］
第七届“德彪ＣＣＲＦ”中国奖（２００７年度）
“德彪ＣＣＲＦ”中国奖由瑞士德彪集团和中国癌症基金会于１９９４年９月共同创办。瑞士德彪集团是一家专门从事新药研
开的科研投资公司。其经营策略是与科学家合作，把他们的研究成果开发成药品，然后进行全球销售。
“德彪ＣＣＲＦ”中国奖旨在为中国科学家和国际制药工业间搭起一座桥梁，鼓励在癌症、老年性痴呆、糖尿病、心血管等领
域的中国新药开发事业，包括生物制剂、天然提取物、合成分子等。主要面向国内所有从事高科技项目和从天然产物中提取
新分子的中国科学家、实验室、研究所、大学和制药工业等。德彪奖已成功举办了６届，中外评委本着“实事求是，公正透明”的
原则，嘉奖了一批既有相当学术水平又有一定开发应用前景的项目，并对一些项目提供了开发建议。其中第三届一等奖项目
《石杉碱甲衍生物ＺＴ１的抗老年性痴呆作用》，正是通过参评德彪奖，被德彪集团确认立项，投入大量资金进行国际合作开
发，目前已完成国际多中心的Ｉ期临床研究。
德彪奖目前已在中国新药开发领域特别是肿瘤药方面树立了较高的信誉，成为向欧洲乃至世界展示中国医药科学进步
的窗口。“德彪奖ＣＣＲＦ”中国奖根据申报项目的科研价值和新颖性颁发一、二、三等奖各１名，鼓励奖若干名：一等奖８０００
瑞士法郎（约５万人民币），二等奖６０００瑞士法郎（约３７万人民币），三等奖４０００瑞士法郎（约２５万人民币），鼓励奖人民
币若干及精美纪念品。热忱欢迎对德彪奖有兴趣的个人和单位申请。可致函秘书处报名领取申请表，然后将申请文件挂号
寄给新一届秘书长：“德彪ＣＣＲＦ中国奖”秘书处 陈凯先院士 （信封上请注明：参评德彪奖）。上海浦东祖冲之路５５５号，中国
科学院上海药物研究所陈凯先院士，邮编：２０１２０３。
具体事项可直接致电德彪公司中国联络站的徐晓雁女士咨询详情或领取报名表。电话：０２１５８３３２９４７（９ｈ１９ｈ），传真：
０２１５８３３４４３１，手机：１３９０１８１７１４０，Ｅｍａｉｌｚｈａｏｘｕｄ＠ｏｎｌｉｎｅ．ｓｈ．ｃｎ。受理截止日为２００７年４月２５日。
·０７３·
第３２卷第５期
２００７年３月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ．３２，Ｉｓｓｕｅ ５
Ｍａｒｃｈ，２００７