全 文 ：金思维对脑缺血模型大鼠海马 ＣＲＦ，ＰＫＣ
蛋白表达的影响
尹军祥１，田金洲１，时 晶１，程 龙１，王永炎２
（１北京中医药大学 老年医学研究所，北京 １００７００；２中国中医科学院，北京 １００７００）
［摘要］ 目的：观察中药金思维对脑缺血模型大鼠海马神经细胞促肾上腺皮质激素释放因子（ＣＲＦ），蛋白激
酶Ｃ（ＰＫＣ）蛋白表达的影响。方法：采用线栓法制备脑缺血模型，大鼠随机分为假手术组，脑缺血模型组，金思维组
（６１ｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）和都可喜组（７３９ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）。利用免疫组化技术，分析各组大鼠海马区ＣＲＦ，ＰＫＣ蛋白
表达量。结果：ＣＲＦ：假手术组海马区可见少量阳性细胞；模型组见大量阳性细胞，着色深，随时间延长增多。金思
维组和都可喜组阳性表达较少，着色较浅。模型组蛋白阳性表达面积均显著高于假手术组、金思维组和都可喜组，
Ｐ＜００１。ＰＫＣ：假手术组海马区阳性表达颗粒少，模型组见大量阳性表达颗粒，金思维组和都可喜组阳性表达颗
粒稀疏。模型组ＣＲＦ蛋白阳性表达面积均显著高于假手术组、金思维组和都可喜组，Ｐ＜００１。同时发现金思维组
和都可喜组２组大鼠海马ＣＲＦ，ＰＫＣ蛋白阳性表达面积比较无明显差异。结论：脑缺血诱导ＣＲＦ，ＰＫＣ蛋白高表达
是导致海马神经细胞迟发性死亡的一个重要因素；金思维可下调脑缺血后ＣＲＦ，ＰＫＣ蛋白表达，这可能是金思维保
护缺血后神经损伤的作用机制之一。
［关键词］ 金思维；脑缺血；促肾上腺皮质激素释放因子；蛋白激酶Ｃ
［中图分类号］Ｒ２８５５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００６）２３１９８３０４
［收稿日期］ ２００５１１１０
［基金项目］ 国家重点基础研究发展（９７３）计划项目
（２００３ＣＢ５１７１０４）；教育部重大科技项目（１０４０８）
［通讯作者］ 田金洲，Ｔｅｌ：（０１０）８４０１３１３２，Ｅｍａｉｌ：ｊｏｈｎｓｏｎｔｉａｎ
＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ．
大脑中动脉梗塞（ＭＣＡＯ）模型大鼠缺血缺氧
后，缺血区神经元被激活，释放大量促肾上腺皮质激
素释放因子（ＣＲＦ），ＣＲＦ在脑损伤局部发挥着神经
毒性物质的作用，通过脑室内给予ＣＲＦ受体拮抗剂
能明显减轻缺血后神经组织的损伤［１］。研究发现
脑缺血时神经元的钙超载可改变蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）
活性，ＰＫＣ抑制剂可减轻缺血性神经元损害，同时
ＰＫＣ的激活诱导了缺血再灌注后细胞凋亡的发
生［２］。表明ＰＫＣ不但参与了缺血性神经损伤，而且
在缺血性脑神经损害中起着重要作用。
金思维具有补肾益精、化痰通络等功效，临床试
验揭示其能显著改善老年前期及老年人记忆功能，
具有显著改善脑缺血病人认知障碍的疗效［３，４］。本
次实验采用ＭＣＡＯ模型大鼠为研究对象，观察了金
思维对模型大鼠海马 ＣＲＦ，ＰＫＣ表达的影响，拟从
蛋白水平解释金思维改善脑缺血病人认知障碍的机
制。
１ 材料
１１ 动物 健康Ⅲ级ＳＤ雄性大鼠，体重２８０～３２０
ｇ，由北京维通利华实验动物中心供给，许可证编号
ＳＣＸＫ（京）２００２０００３。
１２ 药物与试剂 金思维主要包括人参茎叶皂苷、
厚朴酚等（河南苑西制药有限公司生产，批号
２００１０９２３）；都可喜片剂，批号９Ｃ０８４２（法国施维雅
药厂生产，上海福达制药有限公司分装）；羊抗 ＣＲＦ
（Ｓ１９，ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ），ＳＰ工作液试
剂盒（山羊ＳＰＫｉｔ，二抗为生物素标记兔抗山羊ＩｇＧ，
北京中山生物技术有限公司）。
１３ 仪器与设备 真空组织脱水仪（日本）、平推
式石蜡切片机（日本），真彩色图象分析仪（德国
Ｌｅｉｃａ公司）。
２ 方法
２１ 动物分组及给药 大鼠被随机分为４组，假手
术组、脑缺血模型组（简称模型组）、金思维治疗组
（简称金思维组）和阳性药都可喜组（简称都可喜
组）。每组１２只。假手术组、模型组，造模型前喂
饲蒸馏水，０００１ｍＬ·ｇ－１体重，灌胃。金思维组造
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模前喂饲中药金思维，给药剂量（生药）６１ｇ·ｋｇ－１
·ｄ－１，给药体积为０００７ｍＬ·ｇ－１体重，实验时将
药物用蒸馏水配制成水溶液灌胃。都可喜组模前喂
饲都可喜，按７３９ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１量给药，给药体积
同其他组。各组动物均于造模前１ｄ给药，共给药５
ｄ。
２２ 模型制备 根据本课题组建立的脑缺血动物
模型的方法制备［５］。大鼠麻醉后，分离右颈总动脉
（ＣＣＡ）、颈内动脉（ＩＣＡ）及颈外动脉（ＥＣＡ），结扎
ＥＣＡ与 ＣＣＡ，动脉夹夹闭 ＩＣＡ远心端，于 ＥＣＡ与
ＩＣＡ分叉处作一切口，从切口处插入尼龙线，松开动
脉夹，续继插入尼龙线至稍有阻力，插入深度为
（１８５±０５）ｍｍ左右，实现大脑中动脉阻塞导致
脑缺血，结扎入口处。２ｈ后轻轻提拉线头至有阻
力，实现大脑中动脉再灌，则造模完成。正常组大鼠
不作任何处理。
２３ 脑组织取材 模型制备后，缺血２ｈ后分别于
再灌２，６，２４ｈ时取材，每个时间点取４只，大鼠经
腹腔注射１０％水合氯醛麻醉（０００３５ｍＬ·ｇ－１体
重），常规胸腹联合切口，经左心室插管，分别用生
理盐水、４％多聚甲醛的０１ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸盐缓冲液
灌注固定，注毕取出大脑，左侧大脑用刀切一痕迹作
标记以区分左右侧大脑，切成３～４ｍｍ厚小块放入
４％多聚甲醛溶液后固定备用。
２４ 脑组织处理 取各组大鼠脑组织，置于真空组
织脱水仪中梯度乙醇脱水以及二甲苯透明，石蜡包
埋；石蜡切片机冠状连续切片，切片厚度６μｍ；切片
放入６０℃烤箱烤１２ｈ。
２５ 免疫组化染色方法及步骤 参考文献免疫组
化主要方法进行 ＣＲＦ和 ＰＫＣ染色，ＣＲＦ染色具体
步骤中加入的抗体分别为羊抗 ＣＲＦ（１∶１００）和生物
素化兔抗山羊ＩｇＧ（１∶２００）；ＰＫＣ染色具体步骤中加
入的抗体分别为兔抗ＰＫＣ（１∶１００）和生物素化山羊
抗兔ＩｇＧ（１∶２００），其他染色步骤同参考文献［６］。
２６ 图象半定量分析及照相 采用 ＨＰＩＡＳ－２０００
高清晰度彩色病理图象分析系统 （Ｉｄａ２０００）对蛋白
表达免疫组化结果进行分析，在１０×２０倍视野下，
每张切片选取５个视野，统计每个视野的阳性表达
面积和阳性表达细胞数。
２７ 统计分析 统计数据采用 珋ｘ±ｓ表示，运用
ＳＰＳＳ１００进行统计与分析，组间资料用ＡＮＯＶＡ分
析。
３ 结果
３１ ＣＲＦ免疫组化结果 ＣＲＦ免疫组化染色结果
显示，假手术组海马区可见很少量阳性表达细胞，分
布稀疏，着色浅淡；模型组大鼠海马区可见大量阳性
表达细胞，胞浆内阳性物质着色深呈较均匀分布，并
且随着时间延长阳性表达细胞增多，着色更深。而
金思维组和都可喜组大鼠海马区阳性表达细胞相对
模型组较少，着色较浅。见图１。
图１ 各组大鼠海马ＣＲＦ蛋白表达（×２００）
Ａ假手术组；Ｂ模型组；Ｃ金思维组；Ｄ都可喜组
结果提示，造模后大鼠海马神经细胞 ＣＲＦ蛋白
阳性表达较假手术组显著性增加（Ｐ＜００１），并随
着再灌时间延长表达面积明显增大。而药物治疗组
大鼠海马神经细胞 ＣＲＦ蛋白阳性表达较模型组有
明显减少（Ｐ＜００５或Ｐ＜００１），结果见表１。
３２ ＰＫＣ免疫组化结果 ＰＫＣ免疫组化染色图片
显示，假手术组海马区阳性表达颗粒很少，而模型组
可见大量阳性表达颗粒，阳性颗粒物质主要聚集于
细胞膜上，颗粒大且密集着色深。金思维组和都可
喜组大鼠海马区也可见许多棕黄色颗粒物质，主要
聚集于细胞膜上，相对模型组有明显减少，颗粒较小
且着色浅。见图２。
统计结果提示，造模后大鼠海马神经细胞 ＰＫＣ
蛋白阳性表达较假手术组显著性增加（Ｐ＜００１），
并且随着再灌时间的延长表达面积也明显增大。而
提前予干预药物治疗后各组大鼠海马神经细胞
ＰＫＣ蛋白阳性表达较模型组海马 ＰＫＣ蛋白阳性表
达有明显减少（Ｐ＜００５或Ｐ＜００１），结果见表２。
４ 讨论
研究表明神经内分泌免疫网络的紊乱是导致缺
血性脑神经损伤的重要机制。ＣＲＦ是一种神经内
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图２ 各组大鼠海马ＰＫＣ蛋白表达图（×２００）
Ａ假手术组；Ｂ模型组；Ｃ金思维组；Ｄ都可喜组
分泌肽，它与脑缺血神经损伤的关系在最近１０年才
逐渐受到重视。脑缺血１０ｍｉｎ，ＣＲＦ拮抗剂 αＣＲＦ
具有明显保护缺血侧海马ＣＡ１神经元的作用，证明
ＣＲＦ能介导脑缺血后神经元损伤，其拮抗剂能减轻
脑缺血神经损伤［７］。而通过蛋白激酶抑制剂可减
弱或抑制ＣＲＦ的作用，ＣＲＦ可能通过激活钙依赖性
蛋白激酶（蛋白激酶Ｃ等）而发挥其生物效应的［８］；
脑缺血可诱导ＰＫＣ移位激活［９］，ＰＫＣ激活抑制剂可
减轻神经元缺血性损害，提示ＰＫＣ的移位激活参与
了神经元缺血损伤［１０］。因此，推测脑缺血诱导释放
的ＣＲＦ可能通过激活神经信号传导通路中 ＰＫＣ而
发挥神经损伤作用。
作者结合中医整体观与阴阳平衡理论，以中医
表１ 各组不同时间点ＣＲＦ蛋白阳性表达比较（珋ｘ±ｓ，ｎ＝１２） μｍ２
组别
剂量
／ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１
再灌时点
２ｈ ６ｈ ２４ｈ
假手术 － ２４６６±８７８０ ６１９４±２３７８３４） ６８０４±２１３６７
模型 － １０１９９±２２７７２１） ２２７６４±３５３８３１，４） ２８１２９±５６６６２１，５）
金思维 ６１００ ８５６７±１９９２７３） １７５４３±４２５６５２，４） ２３１９６±４８１４２２，５）
都可喜 ７３９ ８３３３±１７４６２３，４） １６７７９±４３３１４３，５） ２３３８４±４６７９１２，５）
注：与假手术组比１）Ｐ＜００１；与模型组比２）Ｐ＜００１，３）Ｐ＜００５；与２ｈ比Ｐ＜００１；与６ｈ比Ｐ＜００１（表２同）
表２ 各组不同时间点ＰＫＣ蛋白阳性表达比较（珋ｘ±ｓ，ｎ＝１２） μｍ２
组别
剂量
／ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１
再灌时点
２ｈ ６ｈ ２４ｈ
假手术 － ２１２８±６４．０６ ４４９８±２４２８２４） ５３２８±２５３４７
模 型 － ６４１７±２６２．３４１） １８８６７±５０１０２１，４） ２３０９８±５１０９９１，５）
金思维 ６１００ ５０６１±２５０．０７ １５３０５±４９１２２，４） １９６６９±３９０７３２，５）
都可喜 ７３９ ４８７８±２３８．７１ １５１９０±５２１２１２，４） １９２８７±３７００８２，５）
药对神经内分泌免疫网络关键因子 ＣＲＦ，ＰＫＣ的调
节为切入点，探讨了缺血后海马神经元的ＣＲＦ，ＰＫＣ
蛋白表达情况和金思维对 ＣＲＦ，ＰＫＣ蛋白表达的调
节作用。实验结果显示，模型组大鼠于缺血再灌后
海马区 ＣＲＦ，ＰＫＣ蛋白表达较假手术组显著增加
（Ｐ＜００１），并且模型组海马区ＣＲＦ，ＰＫＣ蛋白表达
随时间推移也明显增加。并且在不同时间点模型组
ＣＲＦ蛋白表达高峰均较ＰＫＣ蛋白表达提前，这说明
ＰＫＣ蛋白表达可能受 ＣＲＦ蛋白表达的影响。而在
金思维组和都可喜组，在各时间点 ＣＲＦ，ＰＫＣ蛋白
表达强度均有所减弱。研究表明中药调节神经内分
泌免疫网络的作用是多方面的，金思维是以补肾化
痰降浊为主组方的中药制剂，此次实验发现，金思维
对缺血诱导的海马神经元 ＣＲＦ，ＰＫＣ蛋白表达具有
明显的下调作用，这可能是其脑缺血后神经保护作
用机制之一。
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Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｃｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ
ｏｆｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕｓｉｏｎｒａｔｓ
ＹＩＮＪｕｎｘｉａｎｇ１，ＴＩＡＮＪｉｎｚｈｏｕ１，ＳＨＩＪｉｎｇ１，ＣＨＥＮＧＬｏｎｇ１，ＷＡＮＧＹｏｎｇｙａｎ２
（１ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ，ＢｅｉｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００７００，Ｃｈｉｎａ；
２ＣｈｉｎａＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００７００，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｏｎｅＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂａｌｅｘｔｒａｃｔｃｏｍｐｌｅｘ（ＧＥＴＯ）ｏｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｏｒｔｉｃｏ
ｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒ（ＣＲＦ）ａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｃ（ＰＫＣ）ｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｉｎｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｒｉｌｕｓｉｏｎ（ＭＣＡＯ）ｒａｔｓ
Ｍｅｔｈｏｄ：ＡｌｒａｔｓｗｅｒｅｓｕｂｊｅｃｔｅｄｔｏＭＣＡＯｂｙｎｙｌｏｎｔｈｒｅａｄ，ｅｘｃｅｐｔｔｈｅｓｈａｍｇｒｏｕｐｒａｔｓＲａｔｓｗｅｒｅｄｉｖｉｅｄｉｎｔｏｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓ：ｓｈａｍｇｒｏｕｐ，
ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ，ＧＥＴＯｇｒｏｕｐ（６１ｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）ａｎｄＤｕｘｉｌｇｒｏｕｐ（７３ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）Ｕｓｉｎｇｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅｗｅｍｅａｓｕｒｅｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｑｕａｎｔｉｔｙｏｆＣＲＦａｎｄＰＫＣｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆＭＣＡＯｒａｔｓａｔ２ｈ，６ｈａｎｄ２４ｈａｆｔｅｒ
ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ｃｏｎｔｒａｓｔｅｄｔｏＤｕｘｉｌＲｅｓｕｌｔ：ＣＲＦ：Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｌｏｔｓｏｆｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄｄｅｅｐｅｒｄｙｅｉｎｇｎｅｕｒｏｎｓｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ
ｒａｔｓ，ｗｈｉｌｅｔｈｅｒｅｗｅｒｅａｆｅｗｏｆｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄｌｉｇｈｔｅｒｄｙｅｉｎｇｎｅｕｒｏｎｓｉｎｓｈａｍｇｒｏｕｐ，ＧＥＴＯｇｒｏｕｐａｎｄＤｕｘｉｌｇｒｏｕｐＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓ
ｓｉｏｎａｒｅａｓｏｆＣＲＦｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｂｉｇｇｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｓｈａｍｇｒｏｕｐ，ＧＥＴＯｇｒｏｕｐａｎｄＤｕｘｉｌ
ｇｒｏｕｐｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ（Ｐ＜００１）ＰＫＣ：Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅａｇｒｅａｔｎｕｍｂｅｒｏｆｄｅｎｓｅｒｐｏｓｉｔｉｖｅｇｒａｎｕｌｅｓｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐｒａｔｓ，ｗｈｉｌｅ
ｔｈｅｒｅｗｅｒｅａｆｅｗｏｆｓｃａｔｅｒｅｄｐｏｓｉｔｉｖｅｇｒａｎｕｌｅｓｉｎｓｈａｍｇｒｏｕｐ，ＧＥＴＯｇｒｏｕｐａｎｄＤｕｘｉｌｇｒｏｕｐＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｒｅａｓｏｆＣＲＦｐｒｏ
ｔｅｉｎｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｂｉｇｇｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｓｈａｍｇｒｏｕｐ，ＧＥＴＯｇｒｏｕｐａｎｄＤｕｘｉｌｇｒｏｕｐｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ（Ｐ＜
００１）ＡｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｅｒｅｎｃｅａｂｏｕｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＲＦａｎｄＰＫＣｐｒｏｔｅｉｎｂｅｔｗｅｅｎＧＥＴＯｇｒｏｕｐａｎｄ
ＤｕｘｉｌｇｒｏｕｐＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＴｈｅｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＲＦａｎｄＰＫＣｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａｍａｙｂｅｏｎｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｆａｃｔｏｒｔｈａｔｒｅｓｕｌｔｅｄ
ｉｎｔｈｅｄｅｌａｙｅｄｎｅｕｒｏｎａｌｄｅａｔｈｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓＧＥＴＯｃａｎｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＲＦａｎｄＰＫＣｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ，
ｗｈｉｃｈｍａｙｂｅｏｎｅｏｆｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｔｈａｔｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂａｌｅｘｔｒａｃｔｃｏｍｐｌｅｘ，ｐｒｏｔｅｃｔｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙ
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｃｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂａｌｅｘｔｒａｃｔｃｏｍｐｌｅｘ；ｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕｓｉｏｎ；ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒ；ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣ
［责任编辑 古云侠
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第３１卷第２３期
２００６年１２月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ３１，Ｉｓｓｕｅ ２３
Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２００６