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桂枝茯苓双层缓释片处方设计和优化研究
廖正根1 ,梁新丽1 ,平其能2 ,蒋且英3 ,杨 　明1 3　
(1. 江西中医学院 现代中药制剂教育部重点实验室 ,江西 南昌 　330004 ; 2. 中国药科大学 药剂学教研室 ,
江苏 南京 　210009 ; 3. 江西中医学院成人教育学院 ,江西 南昌 　330004)
摘　要 :目的 　确定桂枝、茯苓活性成分同步释放的双层骨架缓释片处方。方法 　以常规制剂中芍药苷、苦杏仁
苷、丹皮酚的溶出和吸收特点为依据 ,将桂枝茯苓方设计为芍药苷、苦杏仁苷、丹皮酚为同步释放的缓释制剂 ;以各
提取物的表观溶解度为依据 ,将各提取物分为水溶性提取物和水难溶性提取物 2 部分 ;权重转换方程计算每个成
分在 2、4、10 h 释放度的得分 ,以芍药苷、苦杏仁苷、丹皮酚的得分之和为综合评分指标 ,优选桂枝茯苓双层骨架缓
释片的处方 ,以相似因子评价芍药苷、苦杏仁苷、丹皮酚释放的同步性。结果 　当 HPMCK4M 为水难溶性成分层
的 15 % , HPMCK4M 为水溶性成分层的 22 % ,EC20 为水溶性成分层的 27 %时 ,芍药苷、苦杏仁苷、丹皮酚在 2、4、
10 h 的释放度均在设定的理想释放度范围内 (20 % < F2 h < 40 %、40 % < F4 h < 60 %、75 < F10 h < 95 %) ,且能同步释
放。结论 　实验所确定的制剂处方能保证芍药苷、苦杏仁苷、丹皮酚的释放符合预期目标。
关键词 :桂枝茯苓双层缓释片 ;同步释放 ;处方优化
中图分类号 :R284. 2 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0420553205
Formula design and optimization of Guizhi Fuling double layers sustained2release tablet
L IAO Zheng2gen1 , L IAN G Xin2li1 , PIN G Qi2neng2 , J IAN G Qie2ying3 , YAN G Ming1
(1. Key Laboratory of Morden Preparation of Chinese Materia Medica , Minist ry of Eduction , J iangxi University
of Traditional Chinese Medicine , Nanchang 330004 , China ; 2. Department of Pharmaceutics , China
Pharmacetical University , Nanjing 210009 , China ; 3. College of Adult Education , Jiangxi
University of Traditional Chinese Medicine , Nanchang 330004 , China)
Abstract : Objective 　To set up t he formula of Guizhi Fuling double layers sustained2release tablet wit h
active ingredient s synchronously releasing. Methods 　The Guizhi Fuling preparation was designed into
double layers sustained2release tablet wit h peoniflorin , laet rile , and paeonol synchronously releasing based
on dissolution and absorption characteristic of t hree active ingredient s in ordinary formulation. Six ext ract s
were divided into two group s based on their solubility in water , respectively. Calculating scores of t he
t hree active ingredient s at 2 , 4 , and 10 h by t he equation for calculating t ransformed Fih , respectively , op2
timizing t he formula based on t he sum of t he score of peoniflorin , laet rile , and paeonol at t hree time
point s , and evaluating t he releasing synchronization of t he three active ingredient s based on t he similarity
factor value simultaneously. Results 　The release percent of peoniflorin , laet rile , and paeonol at t hree
time point s in Guizhi Fuling double layers sustained2release tablet formula optimized was wit hin criterion
(20 % < F2 h < 40 % , 40 % < F4 h < 60 % , and 75 % < F10 h < 95 %) and released simultaneously , when 15 %
for non2soluble layer , 22 % for soluble layer of HPMC K4M , ane 27 % for soluble layer of EC20. There
was synchronization in releasing among the t hree active ingredient s. Conclusion 　The formula optimized
could give t he satisfactory release of peoniflorin , laet rile , and paeonol.
Key words : Guizhi Fuling double layers sustained2release tablet ; simultaneous releasing ; formula
optimization
　　桂枝茯苓方来源于东汉张仲景的《金匮要略》,
由桂枝、白芍、茯苓、牡丹皮、桃仁组成 ,具有活血化
瘀、缓消癥块之功 ,现代临床用于卵巢囊肿、子宫肌
瘤、子宫内膜异位症等慢性疾病的治疗。传统中医
·355·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
3 收稿日期 :2008207214　　　
作者简介 :廖正根 (1967 —) ,男 ,博士、副教授 ,研究方向 :药物新剂型与新技术。Tel : (0791) 7119011 　E2mail :lyzlyg @163. com
基于其临床用药的需要 ,采用蜂蜜泛丸 ,制成具有缓
释作用的丸剂用药。为继承中医缓释用药思想 ,克
服传统丸剂药材打粉入药易受微生物污染等缺陷 ,
本实验在获得其有效组分的基础上 ,运用现代制剂
技术将其研制成释放 12 h 的缓释制剂。以往的研
究表明桂枝茯苓胶囊的有效成分为芍药苷、苦杏仁
苷、丹皮酚具有体外同步释放的特点[1 ] ,3 种成分的
吸收虽然有显著性差别 ,但因各活性成分均无特殊
吸收窗[2 ] ,因此 ,本实验将桂枝茯苓方设计成同步释
放的缓释制剂 ,可以保证其释放和吸收特点与常规
制剂一致。
1 　材料与仪器
苦杏仁苷、芍药苷、丹皮酚对照品购于中国药品
生物制品检定所 ;茯苓醇提取物、茯苓水提取物、丹
皮酚环糊精包合物、桂枝挥发油环糊精包合物、芍药
提取物、苦杏仁提取物均为自制。羟丙甲基纤维素
( HPMC K4M) 、乙基纤维素 ( EC10、EC20、EC45cp)
为英国卡乐康辅料公司上海公司惠赠 ;甲醇为色谱
纯 ,其他试剂均为分析纯。
HP —4 兰花式压片机 (上海天祥健台制药机械
有限公司) ; TC3 K电子天平 (常熟市双杰测试仪器
厂) ;D —800L S 智能药物溶出仪 (天津大学无线电
厂制造) ; Agilent1100 系列高效液相色谱仪 (MWD
检测器) 。
2 　方法与结果
211 　缓释片剂量的确定 :桂枝茯苓胶囊中 5 味药材
的日服剂量相等 ,均为 240 ×9/ 1 000 = 2116 g (桂枝
茯苓胶囊处方组成为每味药 240 g ,共计 1 200 g ,制
成 1 000 粒 ,人日服 9 粒) ,拟制成日服 2 次的缓释
片。再根据各提取物的得率 ,确定苦杏仁提取物 (浸
膏得率 5 %) 、芍药提取物 (浸膏得率 315 %) 、茯苓提
取物 (浸膏得率 213 %) 、丹皮酚环糊精包合物 (浸膏
得率 1116 % ,丹皮酚环糊精比为 1 ∶10 ,包合物收率
约为 80 %) 、桂枝挥发油环糊精包合物 (浸膏得率
0133 % ,挥发油环糊精比为 1 ∶10 ,包合物收率约为
90 %)一次服用剂量分别为 108、7516、2418、110、
3512 mg。
212 　表观溶解度的测定 :将过量的各提取物置具塞
小瓶中 ,加水 10 mL ,置空气浴振荡器上振荡 96 h ,
温度为 (37 ±015) ℃,频率为 120 次/ min。分别于
不同时间取上清液 3 mL ,用 0145μm 微孔滤膜滤
过 ,精密量取续滤液 1mL ,样品置恒重坩埚内 ,干燥
至恒重后 ,精密称定质量 ,计算固体溶解的量 ,即为
药物表观溶解度 ,结果见表 1。按照《中国药典》
2005 年版关于溶解度名词术语的定义 ,白芍、牡丹
皮、芍药总苷提取物和桂枝桃仁提取物属于“溶解”,
茯苓醇提物和茯苓水提醇沉物属于“略溶”,丹皮酚
β2环糊精包合物和桂枝挥发油β2环糊精包合物中药
物成分的溶解度也不大 ,因此将 6 种提取物分成两
组 ,即将白芍牡丹皮芍药总苷提取物和桂枝桃仁提
取物分为一组 ,茯苓醇提物、茯苓水提醇沉物、丹皮
酚β2环糊精包合物和桂枝挥发油β2环糊精包合物分
为一组 ,而将缓释片设计为双层 ,分别命名为水溶性
成分层 ( S 层) ,难溶性成分层 (D 层) 。根据 211 项
结果可知 ,两层药物一次服用剂量分别为 18316、
170 mg。
表 1 　各组分在水中的表观溶解度
Table 1 　Equilibrium solubility of components in water
t/ h
桂枝桃仁提取物
/ (mg·mL - 1 )
白芍牡丹皮芍药总苷
提取物/ (mg·mL - 1 )
茯苓水提醇沉
物/ (mg·mL - 1 )
茯苓醇提物
/ (mg·mL - 1 )
24 56. 6 60. 9 18. 2 26. 9
48 61. 5 84. 6 23. 1 27. 7
96 61. 4 85. 9 22. 8 27. 8
213 　释放度的测定 :按《中国药典》2005 年版附录
ⅧC 法 ,溶出介质为水 ,转速为 75 r/ min ,恒温 (37 ±
015) ℃,分别在投药后的设定时间点取样 2 mL ,同
时补加同温等量蒸馏水。样品经微孔滤膜滤过 ,弃
去初滤液 ,取续滤液 ,进行测定[1～4 ] ,计算各成分的
累积释放度。
214 　释放曲线相似性的比较 :采用相似因子 ( f 2 )进
行释放曲线相似性比较[5～7 ] 。如果计算结果大于释
放度平均差异为 10 %时的 f 2 临界值 50 ,则认为两
条释放曲线相似。
　　f 2 = 50lg{[1 + (1/ n) ρn
i = 1
( R ti - R ri ) 2 ] - 1/ 2 ×100}
R ti和 R ri分别代表受试和参比制剂第 i 点的平均累积释放
度 , n为测试点数
215 　处方因素对 S 层缓释层药物释放的影响
21511 　EC 黏度对药物释放的影响 :分别称取占缓
释层质量 49 %的 EC10、EC20、EC45 与 S 层混匀、
压片 ,测定片剂中苦杏仁苷、芍药苷 12 h 累积释放
度 ,结果见图 1。表明以 EC10、EC20、EC45 为骨架
材料的 3 个处方中苦杏仁苷和芍药苷两条释放曲线
的相似因子分别为 60、56、55 ,表明 3 个处方均可使
苦杏仁苷和芍药苷的释放曲线基本一致 ;图中可见 ,
·455· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
t/ h
图 1 　EC黏度对片剂中药物释放的影响( n = 3)
Fig. 1 　Effect of EC viscosity grade of EC on release
of drug from the tablets ( n = 3)
仅用 EC 作为骨架材料 , 即使 EC 占到总处方量
49 % ,药物释放仍过快 ,达不到缓释的目的 ,需用其
他阻滞剂进行调节。
21512 　缓释辅料种类对药物释放度的影响 :选择并
分别称取占缓释层质量 49 %的 EC20、HPMC K4M
及两种辅料各占 2415 %的 3 个处方 ,分别与 S 层药
物混匀、压片 ,测定片剂中苦杏仁苷、芍药苷 12 h 累
积释放度 ,结果见图 2。表明分别以 EC20、HPM2
C K4M、EC202H PMC K4M 为骨架材料的 3 个处方
中苦杏仁苷和芍药苷两条释放曲线的相似因子分别
为 55、52、59 ,3 个处方均可使苦杏仁苷和芍药苷的
释放曲线基本一致 ; 从图中可看出 ,仅用 HPM2
C K4M 做骨架材料 ,当 HPMC 占总处方量 49 % ,药
物释放过慢 ;以 EC 处方中的苦杏仁苷和芍药苷为
参比制剂 , H PMC K4M、EC2H PMC 处方中相应成
分的 f 2 值分别为 28、26 ,32、34 ,表明运用 2 种骨架
材料 ,能调节药物的释放速度。
t/ h
图 2 　缓释辅料种类对片剂中药物释放度的影响( n = 3)
Fig. 2 　Effect of auxiliary materials on releasing
degree of Guizhi Fuling double layer
sustained2release tablet ( n = 3)
216 　不同处方量的 HPMC K4M 对 D 层缓释层药
物释放的影响 :缓释层质量保持不变 ,分别称取缓释
层质量 30 %、15 %、10 %的 HPMC K4M 与 D 层药物
混匀 ,压片 ,测定丹皮酚 12 h 累积释放度 ,见图 3。
以 10 % H PMC K4M 的处方为参比制剂 ,15 %、30 %
H PMC K4M 处方的 f 2 值分别为 57、31 , 表明
　　　
t/ h
图 3 　不同处方量的 HPMC4M 对 D 层缓释层药物释放的
影响( n = 3)
Fig. 3 　Effect of loading HPMCK4M on release of drug
from tablets D layer ( n = 3)
HPMC K4M 的用量可以调节丹皮酚的释药速率。
217 　双层缓释片的处方优化
21711 　处方设定 :根据单因素对各单层片影响的研
究结果 ,设定调整 HPMC K4M 和 EC20 的比例 ,调
节 S 层药物的释放 ,调整 HPMC 的用量 ,调节 D 层
药物的释放 ,共设定 9 个处方 ,各处方组成见表 2。
表 2 　桂枝茯苓缓释双层片处方
Table 2 　Formula of Guizhi Fuling double
layer sustained2release tablets
处
方
片质
量/ g
D 层处方 S 层处方
D 药物
/ mg
HPMC4M
/ mg
S 药物
/ mg
EC20
/ mg
HPMC4M
/ mg
1 0. 56 170 30 183. 6 88. 2 88. 2
2 0. 56 170 30 183. 6 79. 2 97. 2
3 0. 56 170 30 183. 6 97. 2 79. 2
4 0. 55 170 20 183. 6 88. 2 88. 2
5 0. 55 170 20 183. 6 79. 2 97. 2
6 0. 55 170 20 183. 6 97. 2 79. 2
7 0. 57 170 40 183. 6 88. 2 88. 2
8 0. 57 170 40 183. 6 79. 2 97. 2
9 0. 57 170 40 183. 6 97. 2 79. 2
21712 　双层缓释片的制备 :按设计处方分别称取水
溶性药物、难溶性药物和辅料 ,各层分别混匀。先加
入难溶性药物层物料预压 ,再加入水溶性药物层物
料 ,压片。
21713 　处方的优选 :设定 2、4、10 h 的释放度范围
分别为 20 % < F2 h < 40 %、40 % < F4 h < 60 %、75 <
F10 h < 95 % ,采用综合评分法为评价指标。每个成
分每个时间点的释放度超过该范围的分值规定为 0
分 ,在释放度范围内的分值由表 3 权重转换方程评
分表[8 ]计算。高于、等于和低于理想值的各指标分
别进行评分 ,每个成分 3 个时间点的得分值之和
( Y i = F2 h + F4 h + F10 h )为该成分的得分 ,每个处方在
·555·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
一定的制备工艺条件下 3 个成分的得分值之和 ( Y)
为该处方在该制备工艺条件下的得分值 ,最后比较
总分大小。总分最接近 300 的处方 ,越接近理想处方。
按照释放度的测定方法 ,每个处方分别取 3 片
片剂投入溶出杯中 ,测定各处方在 2、4、10 h 的累积
释放度 ,结果见表 4。
表 3 　权重转换方程
Table 3 　Equations for calculating transformation
时间 范围 理想值 X (释放度值) Y (分值) 低于理想值评分 高于理想值评分
20 0
F2 h 20～40 30 30 33. 33 Y = 3 . 333 X - 66 . 66 Y = - 3 . 333 X + 133 . 32
40 0
40 0
F6 h 40～60 50 50 33. 33 Y = 3 . 333 X - 133 . 32 Y = - 3 . 333 X + 199 . 98
60 0
75 0
F10 h 75～95 85 85 33. 33 Y = 3 . 333 X - 249 . 98 Y = - 3 . 333 X + 316. 64
95 0
表 4 　各处方中各成分释放度和评分结果( n = 3)
Table 4 　Release and score of active components in formula ( n = 3)
处方 片质量/ g 成分
累积释放度
F2 h F4 h F10 h
成分
得分
处方
得分
级别
1 0. 56 苦杏仁苷 31. 3 47. 0 77. 5 60. 7 159. 3 4
芍药苷 25. 0 40. 1 75. 4 18. 0
丹皮酚 29. 9 48. 1 81. 2 80. 7
2 0. 56 苦杏仁苷 33. 8 48. 8 81. 1 70. 3 160. 3 3
芍药苷 26. 2 40. 2 76. 8 27. 3
丹皮酚 31. 2 53. 0 92. 0 62. 7
3 0. 56 苦杏仁苷 31. 3 48. 0 81. 1 76. 0 182. 6 1
芍药苷 25. 5 42. 3 78. 5 40. 0
丹皮酚 33. 9 51. 2 89. 8 67. 0
4 0. 55 苦杏仁苷 32. 4 48. 8 82. 6 80. 0 122. 0 8
芍药苷 25. 8 42. 7 78. 1 38. 7
丹皮酚 39. 2 59. 8 95. 9 3. 3
5 0. 55 苦杏仁苷 30. 5 46. 0 76. 5 56. 7 131. 6 7
芍药苷 24. 5 39. 6 71. 9 15. 0
丹皮酚 33. 5 52. 1 78. 6 60. 0
6 0. 55 苦杏仁苷 31. 7 62. 1 81. 8 75. 3 151. 3 6
芍药苷 26. 7 56. 7 78. 5 44. 0
丹皮酚 35. 7 71. 7 90. 0 32
7 0. 57 苦杏仁苷 33. 6 49. 5 82. 2 77. 0 170. 6 2
芍药苷 23. 4 38. 6 72. 3 11. 3
丹皮酚 28. 8 47. 1 63. 9 82. 3
8 0. 57 苦杏仁苷 31. 5 47. 4 79. 4 67. 7 107. 3 9
芍药苷 24. 0 38. 4 73. 5 13. 3
丹皮酚 22. 7 36. 9 80. 2 26. 3
9 0. 57 苦杏仁苷 30. 9 48. 0 80. 0 73. 7 152. 3 5
芍药苷 23. 9 39. 4 75. 1 13. 3
丹皮酚 27. 0 44. 2 83. 4 65. 3
·655· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
　　结果可知 ,处方 3 的综合评分值最高 ,表示该处
方获得的释药曲线与理想最接近 ,故确定该处方组
成为桂枝茯苓双层缓释片的处方 ,即 D 层中 HPM2
C K4M 占 D 层质量的 15 % ,S 层中 EC20 和 HPM2
C K4M 分别占 S 层质量的 27 %、22 %。
218 　桂枝茯苓缓释片中 3 种活性成分释放曲线的
比较 :按确定的处方工艺制备样品 ,测定各成分的体
外释放度 ,释放曲线见图 4。苦杏仁苷、芍药苷和丹
皮酚在 2、4、10、12 h 的累积释放度分别为 32 %、
49 %、85 %、91 % , 29 %、44 %、84 %、90 % , 34 %、
47 %、77 %、82 % ,3 个成分 3 个时间点的释放度均
在设定 2、4、10 h 的理想释放度范围内 ,以丹皮酚的
释放曲线为参比 ,苦杏仁苷和芍药苷释放曲线的相
似因子分别为 68、64 ,表明 3 个成分的释放具有同
步性 ;3 种成分在 12 h 的累积释放度 ,除丹皮酚未
达到 90 %外 ,苦杏仁苷和芍药苷均达到 90 % ,符合
设计要求。
t/ h
图 4 　桂枝茯苓缓释双层片在水中的释放曲线
Fig. 4 　Release curves of Guizhi Fuling double layers
sustained2release tablets in water
3 　讨论
桂枝茯苓方为中药复方 ,其发挥疗效的物质基
础是多成分对多系统、多靶点的协同效应。本方普
通胶囊制剂中 ,3 种活性成分在水、011 mol/ L HCl
和 p H 618 磷酸缓冲液 3 种介质中的释放具有同步
性[1 ] ,且无特殊的吸收窗[2 ] 。为了保证原方疗效 ,使
其各种有效成分在缓释制剂中的释放同步可能是一
种较好的方法。
桂枝茯苓方的有效成分复杂 ,其溶解度相差迵
异 :丹皮酚和桂枝挥发油的包合物难溶于水 ,芍药苷
提取物、苦杏仁苷提取物溶于水 ,茯苓醇提取物、茯
苓水提醇沉物略溶于水 ,各提取物均匀分散在同一
片剂中则难以保持各种有效成分的同步释放和同步
吸收。因此根据多层片缓释系统技术的特点和桂枝
茯苓方各提取物表观溶解度的实际情况 ,将芍药苷
提取物、苦杏仁苷提取物作为一层 ,茯苓醇提取物、
茯苓水提取醇沉物、丹皮酚包合物和桂枝挥发油包
合物作为一层 ,采用不同性质和用量的辅料作为阻
滞剂将该品研制成双层缓释制剂更有利于确保 3 种
活性成分的同步释放 ,易化缓释制剂的制备。
在常规缓控释制剂综合评分法中 ,通常都认为
各考察指标对实验结果的贡献程度一样 ,因此许多
文献都认为各指标的权重相同 ,其评分法采用 Y i =
| F2 h - 30 % | x1 + | F6 h - 50 % | x1 + | F10 h - 85 % |
x1 计算。实际上 ,只有当每个指标皆为理想值时 ,
它们的权重才可以认为相等 ;而当指标高于或低于
其理想值时 ,它们对实验结果的相对贡献则会降低 ,
而相应的权重系数也应该降低 ,因此用上式计算总
分值存在一定的不合理性。本实验中引入权重转换
方程 ,对高于和低于理想值的各指标分别进行评分 ,
最后以各指标的总分为评分标准 ,优选出的处方为
S 层药物、HPMC K4M 和 EC 分别为处方量的
51 %、22 %和 27 % ,D 层中药物和 H PMC K4M 分别
为处方量的 85 %和 15 % ,结果表明 :以该处方压制
成的双层片 ,3 种成分在 2、4、10h 的释放度均在理
想范围内 ,且 3 种成分的释放具有同步性 ,3 种成分
在 12 h 的累积释放度 ,除丹皮酚未达到 90 %外 ,苦
杏仁苷和芍药苷均达到 90 % ,符合设计要求。
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·755·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月