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Advance in studies on synchronized and sustained-release preparations of multi-component of Chinese materia medica for oral

口服中药多组分同步缓释制剂的研究进展



全 文 :中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 10 期 2011 年 10 月 ·2130·
·综 述·
口服中药多组分同步缓释制剂的研究进展
田 振 1, 2,张 晶 1,周 欣 1,宋洪涛 1*
1. 南京军区福州总医院 药学科,福建 福州 350025
2. 福建中医药大学药学院,福建 福州 350108
摘 要:同步缓释具有缓释和多组分同步释放的特征,是口服中药复方、单方或有效部位缓释制剂研究中的热点之一。由于
中药自身成分复杂的特点,使多组分同步缓释成为当前口服中药缓释制剂研究的难点问题。对近年来口服中药多组分同步缓
释制剂的研究进展进行综述,为进一步推动其发展提供参考。
关键词:中药;缓释制剂;多组分同步释放;渗透泵;固体分散技术
中图分类号:R944 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2011)10 - 2130 - 05
Advance in studies on synchronized and sustained-release preparations
of multi-component of Chinese materia medica for oral
TIAN Zhen1, 2, ZHANG Jing1, ZHOU Xin1, SONG Hong-tao1
1. Department of Pharmacy, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Region, Fuzhou 350025, China
2. College of Pharmacy, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350108, China
Key words: Chinese materia medica; sustained-release preparations; synchronized release of multi-component; osmotic pump; solid
dispersion technique

同步缓释(synchronized and sustained release)
是 1997 年 Tirosh 等首次提出,将舒必利/癸酸钠、
萘普生/西咪替丁、布洛芬/头孢唑琳等配伍,通过
同步缓释来提高其生物利用度[1-4]。同步缓释用于中
药缓释制剂的研究,至今已 10 余年。理想的同步缓
释为任意时刻释放介质中各组分的比例保持不变,
均保持同步释放[5]。近年来中药同步缓释制剂的制
备和评价研究成为热点,为进一步推动其发展,有
必要对其进展情况进行综述。
1 中药制剂同步缓释的必要性和特殊性
中药缓释思想在古医书中早有记载:“丸者,缓
也,不能速去之,其用药之舒缓而治之意也”[6]。
但传统丸剂只是缓释制剂的雏形,其缓释行为具有
模糊性与随机性,不是现代意义上的缓释制剂。发
展现代中药缓释制剂,是满足现代中药制剂临床治
疗的需要,也是中药在现代条件下寻求发展的需要。
中药缓释制剂研究的难点与热点主要集中于中药复
方(包括有效部位群)缓释制剂的研究。中药复方
相对于单方含有更多的组分,其普通制剂药效物质
基础研究薄弱,且作用靶点尚不明确,某个成分的
体内吸收及作用不能代表整个药物的吸收、作用特
点和规律,不能作为临床疗效的评价依据,无法提
供缓释制剂设计所需的药动学参数,难以指导中药
缓释制剂的设计。
中药同步缓释是在传统中药汤剂用药基础上提
出的中药缓释研究思路。传统中药汤剂无释放过程,
各成分经体内转运同时到达吸收部位,被机体直接
吸收,具有多层次、多靶点的作用机制。同步缓释
基于中药汤剂的用药特点,针对药物释放过程,通
过控制多组分的同步释放,使各组分缓慢并同时到
达吸收部位,保留了汤剂整体、协同的疗效优势,
既符合中医药的用药特点,又兼备了缓释制剂长效、

收稿日期:2011-04-29
基金项目:国家自然科学基金资助项目(81073064)
作者简介:田 振,男,硕士研究生,研究方向为中药药剂学。Tel: 13459184087 E-mail: tztasd@163.com
*通讯作者 宋洪涛 Tel: (0591) 22859459 E-mail: sohoto@vip.sohu.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 10 期 2011 年 10 月 ·2131·
低毒等优点。但中药所含的化学成分众多,结构复
杂,各成分的理化性质差异很大,普通中药缓释制
剂中多组分难以同步释放,不能体现传统中医用药
的特点。因此,有必要对中药制剂进行同步缓释研
究,探索解决中药缓释制剂发展中的难点问题。
2 多组分同步缓释技术
2.1 多层压片技术
将处方中药物按溶解度差异分组,分别以不同
辅料作为阻滞剂,施以不同压力压制成双层片或三
层片(图 1)。多层片中理化性质不同的药物依赖于
不同辅料的阻滞作用,释放速率趋于一致,同步并
缓慢释放。廖正根等[7]根据表观溶解度,将桂枝茯
苓汤中 6 味药材的提取物分为 2 组,白芍、牡丹皮、
芍药总苷提取物和桂枝桃仁提取物作为水溶层药
物,茯苓醇提物、茯苓水提醇沉物、丹皮酚 β-环糊
精包合物和桂枝挥发油 β-环糊精包合物作为难溶层
药物,分别以羟丙甲纤维素 K4M(HPMC K4M)-
乙基纤维素 20(EC 20)和 HPMC K4M 作为骨架材
料,混匀压片,制得桂枝茯苓双层缓释片。12 h 内
丹皮酚、苦杏仁苷和芍药苷累积释放度分别为 82%、
91%和 90%,以难溶层中丹皮酚的释放曲线为参比,
水溶层中苦杏仁苷和芍药苷的相似因子(f2)值分
别达到 68 和 64(f2 大于 50 即认为释放曲线相似)。

图 1 三层缓释片的制备
Fig. 1 Preparation of tri-layer sustained release tablets
雷公藤双层片[8]和复方丹参多层缓释片[9]由速
释层和缓释层压制而成,速释层中药物释放过程短
暂,可迅速达到治疗所需的血药浓度,而缓释层中
药物释放缓慢,可维持长时间的疗效。雷公藤双层
片由胃内速释层和肠内缓释层压制而得,以雷公藤
浸膏为处方药物,胃内速释层分别以淀粉和碳酸钙
作为稀释剂和崩解剂,肠道缓释层以丙烯酸树脂 II
型作为骨架材料。胃内速释层迅速崩解,可迅速达
到治疗所需的血药浓度,而缓释层在体内缓慢溶蚀,
整体上表现出同步缓释特征。由于丙烯酸树脂 II 型
是肠溶材料,雷公藤双层片具有 pH 依赖性的释药
特点,故该制剂受胃排空和肠道 pH 影响较大。
2.2 多元定位释药技术
多元定位释药技术( multiparticulate site-
controlled release technology)是依据人体胃肠道 pH
值的差异,采用在不同 pH 值条件下溶解的辅料作
为包衣材料,制备 3 种定位释药包衣微丸,其包衣
膜分别在 pH=1.2、pH≥5.5、pH≥6.8 的条件下溶
解,对应着在胃、十二指肠和小肠中末端快速崩解
释药,3 种定位释药包衣微丸按一定比例混合装入
胶囊中,即可制备成在体内具有 pH 依赖性质的缓
释制剂,从而保证中药复方中各组分达到同步释放,
并在整体上呈现出缓释特征(图 2)。麝香保心微丸
以羟丙甲基纤维素(HPMC 60RT-5)水溶液、甲基
丙烯酸树脂 Eudragit® L30D-55 水分散体、Eudragit®
L100-Eudragit® S100(1∶5)水分散体作为包衣液,
分别对含药丸芯进行流化床包衣,将不同包衣微丸
按一定比例混合装胶囊即得。人体内 γ-闪烁显像示
踪研究显示,各种包衣微丸在胃、十二指肠、空回
肠部分别崩解;模拟人体胃肠道 pH 变化条件,胶
囊中人参总皂苷和冰片(分别为水溶性和脂溶性)
的释放度相似因子 f2 值达到 79.6,表明该制剂中理
化性质不同的组分释放度相似[10]。舒胸缓释胶囊、
姜桂 pH 依赖型释药胶囊和万氏牛黄清心缓释胶囊
的研究均采用了多元定位释药技术,制剂中药物在
胃、十二指肠、空回肠分别释药,各指标性成分在
体外释放实验中释放度无明显差异[11-13]。


图 2 多元定位释药技术原理
Fig. 2 Principle of multiparticulate site-controlled
release technology
多元定位释药技术以微丸作为载体,胶囊装量
差异小,且药物依靠微丸的破裂和溶蚀,释药速率
稳定,并使释药过程不依赖于药物的理化性质,只
依赖于辅料的性质和制备工艺。不同释药速率的小
丸混合加入,还可避免吸收时滞问题。但这类制剂缓
释时间较短,且受胃排空和胃肠 pH 值的影响较大。
2.3 多元定时释药技术
多元定时释药技术( multiparticulate time-
controlled release technology)是将载药微丸或片剂
依次包以溶胀层和控释层,然后将几种控释层厚度
压片
不同处方层
分别代表不同 pH 下释药的微丸
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 10 期 2011 年 10 月 ·2132·
不同的微丸或片剂混合装入胶囊。在释药过程中,
随着水分的渗入,溶胀层逐渐膨胀,当溶胀压足够
大时,控释层衣膜破裂,药物迅速释放(图 3)。控
释层厚度不同,释药时滞也不同,不同释药时滞的
微丸或片剂可以在不同时间依次释药,在整体上可
呈现出同步缓释的特征。

图 3 多元定时释药微丸的释药原理
Fig. 3 Principle of multiparticulate time-controlled
release pellets
舒胸缓释胶囊以一定比例的 HPMC 60RT-5、十
二烷基硫酸钠(SDS)分别与低取代羟丙基纤维素
(L-HPC)配成包衣液,对含药丸心包衣作为溶胀层,
以不同比例的乙基纤维素水分散体包衣作为控释
层,等量称取不同控释层增重的包衣微丸,装入硬
胶囊即得。在模拟人体胃肠道 pH 变化条件下,舒
胸缓释胶囊中红花黄色素与三七总皂苷体外释放的
f2 值为 90.1,红花黄色素与阿魏酸的 f2 值为 77.3,三
七总皂苷与阿魏酸的 f2值为 87.0,表明三者的释放
度无显著性差异,均呈现明显的同步缓释特征[14]。
此外,一贯煎定时释药微丸的制备亦采用了多元定
时释药技术,该制剂中理化性质不同的指标性成分
在体外释放度实验中亦同步缓释[15]。由于溶胀层的
膨胀易受到胃肠道水分多寡的影响,为避免溶胀层
膨胀不完全而影响药物释放,张伟等[16-17]采用多元
定时释药技术制备了雷公藤胃漂浮缓释胶囊,以十
八醇为助漂浮剂,利用溶胀层和控释层双层膜时控-
爆破原理,通过提高微丸的胃内滞留时间增加药物
的释放,实现了整体上的缓慢释放。以雷公藤内酯
醇峰作为对照,指纹图谱中 13 种特征峰成分与对照
峰成分的释放曲线的 f2值均大于 60,释放同步性优
于雷公藤胃漂浮缓释片和胃漂浮缓释微丸。
2.4 渗透泵技术
渗透泵主要由药物、半透膜及促渗剂等组成,
以渗透压为推动力,将药物从释药孔中释放出来。
较常见的渗透泵片有打孔型和微孔型单室渗透泵
片。药物和促渗剂压制的片芯外包上半透膜,并在
膜上用激光打一到多个释药孔,即得单层渗透泵片;
若片芯加一助推层,则可称之为双层渗透泵片,助
推层吸水膨胀,推动上层药物释出。微孔型与打孔
型的主要不同在于微孔型渗透泵片的半透膜中加有
致孔剂,遇水在半透膜上形成大量的释药小孔,药
物从释药小孔释出。杨星钢[18]制备了复方精制冠心
单层和双层渗透泵片,单层渗透泵片芯处方以乳糖
和氯化钠为促渗剂,西黄蓍胶为阻滞剂,SDS 为增
溶剂。将控释膜材料醋酸纤维素(CA)和致孔剂聚
乙二醇 4000(PEG 4000)溶于丙酮制成包衣液,对
片芯包衣,烘干后打孔即得。累积释放曲线表明,
该制剂中水溶性指标性成分丹参素、红花黄色素 A、
芍药苷的释放同步性良好,且 12 h 累积释放 86%。
双层渗透泵片芯的含药层以氯化钠为促渗剂,SDS
为增溶剂,助推层以聚氧乙烯(PEO-WSR303)和
氯化钠为助推剂,压片后将 CA 和 PEG 4000 溶于
丙酮作为包衣液包衣,在含药层一侧打孔即得。双
层渗透片各指标性成分在不同时刻的释放度相似,
且 12 h 内呈零级释放,累积释放度 94%,均优于单
层渗透泵片。但从工业化生产的角度,单层渗透泵
片制备工艺简单,比双层渗透泵片更利于工业生产。
渗透泵制剂中药物可以长时间零级释放,体内
血药浓度平稳,作用持久,是一种理想的缓控释剂
型。其药物释放通常不受理化性质的影响,在中药
多组分同步缓释制剂的制备中显示出较大优势,是
目前较理想的同步缓释剂型。
2.5 固体分散技术
缓释型固体分散体是由水不溶性聚合物、脂质
等载体材料制备而成,其释药速率主要受载体性质
的影响。以水不溶性聚合物为载体制成的固体分散
体释药机制以扩散为主,水溶性药物比难溶性药物
先释放,理化性质不同的药物难以达到同步释放。
而以脂质材料制成的固体分散体释药机制以溶蚀为
主,跟药物的理化性质无关,常采用熔融法制备。
由于脂质降低了药物的溶出速率,所以常需加入水
溶性材料加以调节。熔融法常用于化学药物缓释制
剂的制备,如一步熔融制粒法、流化床熔融聚结法
制备茶碱制剂等[19-20]。
Lu 等[21]以单硬脂酸甘油酯(GMS)为载体材
料,制得溶蚀释药的水飞蓟素固体分散体。将聚乙
二醇 6000(PEG 6000)或泊洛沙姆 188(PXM 188)
加热至熔融,加入水飞蓟素,搅匀后加入 GMS。熔
融物倒入−18 ℃的圆柱形不锈钢模具中凝结。移走
模具,圆柱体混合物室温放置 18 h 干燥即得。采用
相似因子 f2法进行体外释放度研究发现,该固体分
散体中水溶性不同的 5 种水飞蓟素活性成分释放时
溶胀层 控释层
衣膜破裂 溶胀
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 10 期 2011 年 10 月 ·2133·
间超过 12 h,且两两间的 f2 值均大于 50。考察 PEG
6000 和 PXM 188 对药物溶出速率的影响,发现
GMS/PEG 6000 系统的释药同步性优于 GMS/PXM
188 系统。该中间体的释药机制以本体溶蚀为主,
跟药物的理化性质无关。该研究并未提出最终剂型,
只是将其制备成了圆柱体(1 cm×1 cm)形状的中
间体。由于药物的释放速率亦受到剂型、形状、表
面积等因素的影响,因此该中间体的释放速率并不
能代表最终剂型的释放特征,其制剂的释药特征尚
待深入研究。
缓释型固体分散体中药物释放以溶蚀释药机制
为主,药物的释放主要受辅料的影响,而与药物本身
的理化性质无关。但熔融法制备固体分散体,易造成
药物及载体氧化降解,不适于受热易分解的药物。固
体分散体长期放置需关注其老化问题。由于传统的熔
融法仅能满足实验室少量缓释型固体分散体的制备,
近年来,欧美、日本等国使用热熔挤出技术 [22]
(hot-melt extrusion technique,HEM)制备缓释型固体
分散体,使其工业化生产水平显著提高,且在难溶性
药物的研究方面效果尤为显著,但其用于中药多组分
同步缓释制剂的制备尚有待进一步研究。
3 多组分同步缓释评价方法
目前,评价缓释制剂中多个组分的溶出曲线相
似性常采用相似因子法。f2 值的计算公式如下:
( ) ⎭⎬

⎩⎨
⎧ ×−+= ∑
=
−n
t
ttt TRn
f
1
0.52
2 100]W
1[1501g
式中 n(n≥3)为时间点,Rt和 Tt分别为在 t 时
间两种组分的平均累积溶出率(释放度),Wt为权重
系数。用该法判断制剂中两种组分释放曲线相似的
标准是 f2 值在 50~100 内。f2 值越接近 100,说明
所比较的释放曲线越相似。该法的优点是能够定量
地反映出各组分释放特征之间的相似性,评价较为
客观。但该法仅限于研究少数有效成分作为指标性
成分的中药缓释制剂的释放同步性[7,10]。
但中药化学成分复杂,一种或几种有效成分不
能代表整个中药提取物的疗效,因此,有必要对中药
缓释制剂中多个成分进行同步释放研究。张伟等[17]
采用中药指纹图谱,并结合相似因子法,对雷公藤
胃漂浮缓释胶囊进行同步性研究。先将各组分在溶
出介质中充分释放,建立多组分浓度的标准谱,然
后分别建立释放过程中不同时间点的多组分浓度的
指纹图谱。根据相关性方程将特征峰面积折算成相
当于对照峰的相对峰面积,然后代入对照品的回归
方程,求出相对释放量,以原始量为 100%,计算
累积释放度,再计算对应于对照品释放度的 f2 值,
来评价多组分的释放度相似性[23]。该法集中了指纹
图谱和相似因子法的优点,既可以保持中药的整体
特色,又能够客观评价共有峰成分的释放度,适于
中药缓释制剂的研究。
此外,张继稳等[24-25]采用释放动力学原理和
Kalman 滤波法对多组分中药化合物组的释放同步
性评价方法进行了探索。该方法以所含组分整体为
研究对象,建立多组分中药化合物组的标准谱和各
释放时间点的化合物组谱,基于 Kalman 滤波法进
行校正,计算各时间点化合物组浓度,以标准谱浓
度为参比,通过化合物实际浓度与其计算值的差别
来反映该化合物组在释放过程中的同步性,具有可
视化的直观、简化、定量效果。岳鹏飞等[26]在多元
校正灰色分析计量原理的基础上,进一步提出建立
基于“物质粗糙集”的中药复方缓控释制剂随方同
步/异步释放行为评价模式,借助一系列分析谱多通
道量测矢量、矩阵或张量信息,运用 Kalman 滤波
法、P-matrix 法等多元校正计量模型对“物质集单
元”的释放过程“量”的变化进行辨识校正,建立
响应值矢量与样品物质集量的关系模型,并以此来
评价样品物质子集的“量”变化。这些评价模式的
提出,为中药复方缓释制剂评价方法的研究提供了
新的思路,但其科学性与实用性有待实践的检验。
总之,相似因子法和指纹图谱结合相似因子法仍是
目前评价同步缓释较合理的方法。
4 讨论
中药复方、单方及有效部位群的化学成分复杂,
药效物质基础研究薄弱,且作用靶点不明确,中医
药的用药特点决定了中药缓释制剂不能单纯沿用化
学药物的研究方法。中药同步缓释是在传统中药汤
剂基础上提出的现代中药缓释制剂研究思路,符合
中医药的用药特点。由于中药缓释制剂的研究起步
晚,发展相对滞后,加之中药固有的复杂性特点,
导致中药同步缓释研究仍处于临床前研究阶段,缺
少大量临床疗效或生物效应研究资料的支持。但研
究表明,溶蚀性的水飞蓟素同步缓释制剂对红细胞
的保护作用明显优于非同步释放制剂[21],为中药同
步缓释制剂的研究提供了依据。
中药多组分同步缓释的研究,在一定程度上提
高了中药多组分在缓释过程中的同步性。渗透泵技
术和固体分散技术用于中药多组分同步缓释制剂释
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 10 期 2011 年 10 月 ·2134·
药同步性较好,药物释放依赖于载体的控制,目前
认为是较理想的同步缓释技术。采用相似因子法结
合指纹图谱技术评价中药缓释制剂的释放同步性,
化学信息量大,定量准确,是目前可行的评价方法。
中药同步缓释研究尽管已取得一定进展,但仍处于
不断发展和探索阶段,寻找一种经济、实用并具有
普遍适用性的同步缓释技术,建立科学完善的评价
体系,进行中药同步缓释制剂体内外相关性及药动
学、药效学评价研究,并揭示中药复方及有效部位
的药效物质基础,是今后中药缓释制剂研究仍需解
决的难题。
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