全 文 ：·36· 中草蒋ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1,El
制剂与质量
挤出滚圆法制备复方丹参速释微丸
李 丹1’2”，宋洪涛H，陈大为2，初阳2，刘 任2，杨 锐2
(1．南京军区福州总医院药学科，福建福州350025；2．沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016；
3．沈阳医学院奉天医院，辽宁沈阳 110024)
摘 要：目的 制备复方丹参速释微丸，使理化性质差异较大的各成分达到同步释放。方法 采用挤出滚圆法制备
复方丹参速释微丸，以丹酚酸B、三七总皂苷和冰片为体外溶出考察的指标性成分，对微丸中加入的崩解剂种类、
用量，黏合剂和表面活性剂的用量进行了筛选，并采用正交试验设计对处方进行了优化。结果在处方中加入20％
泡腾崩解剂、5％羧甲基淀粉钠(CMS—Na)和2％十二烷基硫酸钠(SDS)后，复方丹参速释微丸中冰片的溶出效率增
加，且3种指标成分基本达到了同步快速释放。结论通过加入复合崩解剂，可以使采用挤出滚圆法制备的微丸迅
速崩解，从而使复方中药中理化性质差异较大的各成分达到同步释放。
关键词：复方丹参速释微丸；挤出滚圆法；同步释放
中图分类号：R286．2；R286．06文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)01—0036一05
PreparationofcompoundDa shenimmediate-releasepellets
byextrusion—spheronizationmethod
LIDanl’2”，SONGHong—ta01，CHENDa—wei2，CHUYang?，LIURen2，YANGRui2
(1．DepartmentofPharmacy，FuzhouGeneralH spitalofNanjingMilitaryRegion，Fuzhou350025，China；2．School
ofPharmacy，ShenyangP arm ceuticalUn versiD；，Shenyang110016，China；3．FengtianHospital
AffiliatedtoShenyangMedicalInstitute，Shenyang110024，China)
Abstract：ObjectiveTopreparecompoundDanshenimmediate-releasepelletsandobtainthe
synchronousrelea erateofcomponentswithsignificantdifferenceofphysieoehemicalproperties．Methods
CompoundDa shenimmediate-releasepelletswerpreparedby xtrusibn—spheronizationmethodandthe
typeandamountofthedisintegratingagents，adhesiveagent，andSDSusedinthepelletswerescreenedby
regardingsalvianolicacidB，PNS，andBorneolumasthethreeindexcomponentsofreleaseinvitro．Then
thepreparationformulawasoptimizedbyusingorthogonaldesign．ResultsThedi solutionefficiency
(DE)ofB rneolumincompoundDa shenimmediate—releasepell twasincreased，andthethreeindex
componentswerer leasedsynchronisticallythroughddingi 20％effervescentdisintegratingagents，5％
CMS—Na，and2％SDS．ConclusionTheresultshowsthatthesamer leaserateinimmediate—releaseof
thethreeindexcomponentswithverydifferentphysico—chemicalpropertiesofcompoundDa shenp llets
whichwerepreparedbyextrusion。——spheronizationis btainedhroughaddingcomplexdisintegrating
agents．
Keywords：compoundDanshenimmediate-releasepellets；extrusion—spheronization；synchro ous
release
复方丹参片由丹参、三七和冰片3味中药组成，
具有活血化瘀、理气止痛之功效。复方丹参速释微丸
通过包衣制成缓释制剂，可以提高患者服药顺应性。
目前微丸的制备方法有很多，如旋转一滚动制丸法、
流化床法、离心造粒法、挤出滚圆法、喷雾制丸法、熔
融法、振动喷嘴装置法和液中制粒法等。在这些方法
中挤出滚圆法和离心造粒技术是目前国际上制剂工
业较为广泛应用的制丸方法。采用离心造粒法制得
的微丸可以崩解，挤出滚圆法制得的微丸圆整度和
流动性更好，粒度分布更集中，且微丸硬度大、脆碎
度小、密度大，活性成分的量均匀[1]。但挤出滚圆法
制备微丸，可形成骨架结构，崩解缓慢甚至不崩解，
收稿日期：2006—08—25
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30200363)
作者简介：李丹(1976一)，女，硕士，辽宁抚顺人，主管药师，主要从事药剂学方面的研究。
Tel：13066569757E—mail：lidanjerryr@126．corn
*通讯作者宋洪涛Tel；(0591)83707254E—mail：sohoto@vip．sohu．corn
万方数据
中草芮 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1月·37·
药物释放比较缓慢，特别是对于水难溶性药物更是
如此[2]。复方丹参速释微丸中丹参和三七精制物水
溶性好，冰片水溶性差，因此3味药物的释放很难同
步，从而影响了复方中药中各成分的相互协同作用。
本实验在制备冰片融环糊精的基础上，以挤出滚圆
法制成复方丹参速释微丸，采用正交试验优化处方，
使3种指标成分达到同步释放，为进一步包衣制备
复方丹参缓释制剂奠定基础。
1仪器与试药
丹参提取物(自制)；三七提取物(自制)；冰片p
环糊精包合物(自制)；丹酚酸B、三七总皂苷、冰片、
萘对照品(中国药品生物制品检定所，批号分别为
111562—200302、870—200001、11 7 3—200322、
110810—200205)；微晶纤维素(江苏常熟化工有限公
司)；交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，德国JRS公司)；
羧甲基淀粉钠(CMS—Na，德国JRS公司)；低取代羟
丙基纤维素(L—HPC，营口奥达药用辅料厂)；十二
烷基硫酸钠(SDS，浙江豪森制药有限公司)；甲醇、
乙腈为色谱纯，其他试剂为分析纯。
高效液相色谱仪(日本岛津公司)；SCll00型色
谱工作站；UV一9100紫外可见分光光度计(北京瑞
利分析仪器公司)；GC一9A型气相色谱仪；FID检
测器；C—R4A型数据处理机(日本岛津公司)；
ZRD6一A型药物溶出度仪(Az海黄海药检仪器厂)；
挤出滚圆造粒机(上海华东理工大学化工机械研
究所)。
2方法与结果
2．1各指标成分体外溶出测定方法的建立及体外
溶出性评价
2．1．1丹酚酸B的HPLC法测定：色谱条件[3]：色
谱柱为KromasilC18(200mm×4．6mm，10pm)
(天津天和色谱仪器有限公司)；流动相：乙腈一1％冰
醋酸水溶液(25：75)；检测波长：286nm；体积流
量：0．8mL／min；柱温：室温；进样量：20弘L。按《中
国药典92005年版二部溶出度测定法第三法取样，
测定，计算丹酚酸B的累积释放率。
2．1．2三七总皂苷释放度的UV法测定：按《中国
药典92005年版二部溶出度测定法第三法取样。样
品移人已净化处理过的D101型大孔吸附树脂柱，
用水冲洗至无多糖反应后再用70％乙醇洗脱，收集
洗脱液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，定量转移至5mL
量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密
吸取供试品溶液适量，置于具塞磨口试管中，低温挥
去溶剂，加入5％香草醛一冰醋酸溶液0．2mL，高氯
酸0．8mL，于水浴60℃保温15rain，取出，置冰浴
中冷却2～3min，再加入冰醋酸5mL，摇匀，随行试
剂空白，于560nm波长处测定吸光度[4]，计算三七
总皂苷的累积释放率。
2．1．3冰片溶出度的GC法测定[4]：色谱条件：固
定液：10％PEG一20M；担体：ChromosorbwAw—
DMCS80～100目；柱：螺旋形玻璃柱(3111×2．6
ram)；柱温：145℃；气化室温度：210℃；检测器：
FID；检测温度：210℃；氮气压力：100kPa；氢气压
力：70kPa；空气压力：50kPa。按《中国药典92005
年版二部溶出度测定法第三法，在密闭条件取样。精
密吸取供试品溶液0．7mL，精密加入萘醋酸乙酯溶
液(0．02mg／mL)0．3mL，涡旋混匀5rain，离心
(5000r／min)10min，吸取上清液1肛L测定，计算
冰片的累积释放率。
2．1．4 体外溶出相关性的评价：采用相似因子
(^)[51法评价复方丹参速释微丸中3种指标成分的
释放度差异。^值在50～100时，两种药物的释放
度相似，^值越接近100，相似程度越大。
，2—50lg{[1+(1／n)厶W。(R，一T。)2]“’5X100}
式中R，为对照制剂t时间的累积释药率；T。为实验制剂t时
间的累积释药率；咒为释放度试验的取样次数；W。为权重因
子(所有数据点相同对待时W，一1．o)。
2．1．5体外溶出效率的评价：采用复方丹参速释微
丸中3种指标成分的溶出效率(dissolution
efficiency，DE)[63来比较它们溶出的速度与程度。
DE值越接近100说明药物释放的越快，溶出程度
也越高。
fY·dt ，
DE=旦一×100％Y100
f
其中JY·dt为某一时间点溶出曲线下面积，Y。。。为这同一时
间点药物溶出100％时的溶出曲线上的矩形面积，此时间点
的DE记作DE‘
2．2复方丹参微丸的制备：分别称取提取物原料
(按复方丹参片处方比例分别称取丹参提取物、三七
提取物和冰片p环糊精包合物，以下同)lO％，加入
微晶纤维素(MCC)等辅料至足量，加入适量黏合剂
制软材后，置人挤出滚圆造粒机制备微丸，将所得微
丸于40℃烘箱中烘干4h，筛取18～24目微丸即
得。工艺参数如下：挤出转速30r／min，滚圆机频率
为50Hz，滚圆时间为5rain。
2．3处方因素考察
万方数据
·38· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1月
2．3．1 不加崩解剂微丸溶出效率的考察：将10％
的提取物原料与90％的MCC混合均匀，以70％乙
醇作黏合剂，制备微丸。按体外溶出测定方法测定3
种指标成分的累积释放率，见图1。结果表明，丹酚
酸B和三七总皂苷的DEl5分别为28％和27％，释
放80％以上需要45rain，但冰片45rain之内释放
小于15％，DEl5仅为5．5％；丹酚酸B和三七总皂苷
的^值为73．9，丹酚酸B和冰片的厶值为21．0，三
七总皂苷和冰片的^值为22．7。丹酚酸B与三七
总皂苷溶出效率高于冰片，3个成分的体外溶出相
关性差，不能达到同步释放。
乎＼
褥
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瀵
太
略
0 10 20 30 40 50
f／mln
苷
图1微丸中冰片、三七总皂苷和丹酚酸B的溶出度
Fig．1DissolutiOnrateofBorneolum，PNS，
andsalvianolicacidBinpellets
2．3．2溶胀型崩解剂的种类对溶出效率的影响：分
别选用PVPP5％、CMS—Na5％、L—HPC5％作为崩
解剂，其他原辅料及实验方法同2．2项。结果表明崩
懈剂的加入可以不同程度地增加指标成分的溶出效
率，其影响程度CMS—Na>PVPP>L—HPC。但对于
增加冰片的溶出效率都不明显，其中只有加入
CMS—Na时冰片的DEl5略有增加，为6．6％。冰片与
三七总皂苷和冰片与丹酚酸B的^值都在20左
右，远小于50。冰片的溶出结果见图2，3个成分的
溶出相关性见表1。
100
80
誉
锝60
辎
涎
七40
田礴；
20
0
0 10 20 30 40 50
t{rain
图2崩解剂的种类对徽丸中冰片溶出度的影响
Fig．2Effectofdisintegratingagenttypeson
dissolutionrateofBorneoluminpellets
表1崩解剂种类对溶出数据，2值的影响
Table1 Effectofdisintegratingagenttypes
on|tvaluesofdissolutiondata
2．3．3泡腾崩解剂的加入对溶出效率的影响：分别
选用泡腾崩解剂(柠檬酸与Na。CO。质量比为11：
9，以下同)10％、20％、30％，其他原辅料及实验方法
同2．2项。结果见图3、4。泡腾崩解剂的加入能显著
增加冰片溶出效率，同时也使丹酚酸B和三七总皂
苷的溶出效率略有增加；随泡腾崩解剂用量的增加
溶出效率增加，但大于20％增加不明显。当泡腾崩
解剂用量为20％时，丹酚酸B、三七总皂苷和冰片
DE“分别为52．o％、50．6％、39．3％；冰片与三七总
皂苷的厶值为43．6，冰片与丹酚酸B的^值为
41．6，三七总皂苷与丹酚酸B的^值为89．1，仍然
不能满足3个成分同步释放的要求。
辞＼
铸
籍
涎
七
嘴
0 10 20 30 40 50
t|rain
图3加入20％泡腾崩解剂的微丸中冰片、
三七总皂苷和丹酚酸B的溶出度
Fig．3DissolutionrateofBorneolum，PNS，and
salvianolicacidBinpelletswithadding
20％neffervescentdisintegratingagents
葶＼
槲
整
潍o
，4
Ⅲ《；
图4泡腾崩解剂用量对微丸中冰片溶出度的影响
Fig．4Effectofeffervescentdisi egratingagentamount
ondissolutionrateofBorneoluminpellets
∞
舳
∞
∞
加
O
∞
踮
∞
∞
如
0
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1月·39·
2．3．4复合崩解剂的使用对溶出效率的影响：处方
中加入泡腾崩解剂20％，改变CMS—Na用量分别为
2％、5％、8％，其他原辅料及实验方法同2．2项。结
果见图5、6和表2。表明复合崩解剂的使用使3个
成分的溶出效率都有所增加，尤其对冰片的溶出效
率增加明显，冰片DEl5分别为52．0％、58．4％、
58．9％；随CMS—Na用量增加指标成分的溶出效率
增加，当CMS—Na的用量超过5％后，3个成分的体
外溶出相关性良好，大于5％后增加不明显。
100
《
瓣60
瑙
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O
0 10 20 30 40 50
t／mill
图5复合崩解剂的用量对微丸中冰片溶出度的影响
Fig．5EffectofcompoundmsintegratiⅡgagentamount
ondissolutionrateofBorneoluminpellets
水＼
静
瑙
涎
七
略
图6加入20％泡腾崩解剂和5％CMS+Na的微丸中
冰片、三七总皂苷和丹酚酸B的溶出度
Fig．6DissolutionrateofBorneolum，PNS，andsalvi -
nolica idBinpelletswithadding20％effer-
vescentdisintegratingagentsand5％CMS—Na
表2复合崩解剂的用量对微丸中冰片、三七总皂苷
和丹酚酸B的溶出数据．厂：值的影响
Table2 Effectofcompounddisintegratingagentamount
onf2valuesofdissolutiondataofBorneolum，
PNS，andsalvianolicacidBinpellets
2．3．5黏合剂种类的选择：由于本实验选用了泡腾
崩解剂，兼中药的黏性比较大，所以考虑选用一定体
积分数乙醇做为黏合剂。通过预试验，乙醇体积分数
大于80％时微丸成形性差，几乎不能形成圆整度很
好的小丸且由于乙醇体积分数较高使制软材过程中
乙醇挥发较多，不易控制黏合剂的用量，导致制丸的
重现性差；当乙醇体积分数小于60％时，由于水分
过多，在制软材过程中，使泡腾崩解剂失效，不能起
到促进药物溶出的作用。综上所述，本实验选用
70％乙醇为黏合剂。
2．3．6SDS的加入及用量选择：在黏合剂中分别
加入1％、2％、3％的SDS，其他原辅料及实验方法
同2．3．3项。结果见表3。表明随SDS用量增加微
丸的圆整度和收率都有所增加，但SDS用量超过
3％时，又开始下降，因此本实验选用2％SDS。
表3 SDS的用量对微丸圆整度和收率的影响
Table3 EffectofSDSamounto sphericity
ofroundnessandyieldsofpellets
2．4正交试验；根据单因素试验结果，选择对实验
结果影响大的3个因素黏合剂乙醇的体积分数
(A)、泡腾崩解剂的用量(B)和复合崩解剂中CMS—
Na的用量(C)，并对各因素作3水平的正交试验，
以冰片与丹酚酸B溶出曲线的相似因子厂2(x，)和
冰片的DE“(X。)为评价指标，对微丸的处方进行优
化。相似因子厶越高，DEl5值越大处方越优。按正交
表L。(34)设计试验，因素和水平见表4。
表4因素与水平
Table4 Factorsandlevels
采用综合评分法进行正交试验结果分析，X=
X，+X。。见表5，极差(R)的大小反映了各因素对指
标影响的程度，大小顺序为B>A>C，各因素的最
佳水平即为最佳处方组合是B。A。C。。由表6方差分
析结果可知，因素A、B各水平间存在着显著性差
异，C各水平间无显著性差异。故选择B。A。C。为最
佳处方。
2．5 优化结果：按最优处方量分别称取提取物原
料、MCC、泡腾崩解剂、CMS—Na和SDS，以70％乙
醇做黏合剂制软材后，置入挤出滚圆造粒机制备3
万方数据
·40· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1月
表5正交试验分析与结果
Table5 Analysisoforthogonaltest
因素 立均差平方和 自由度 F值 显著性
批微丸，其他实验方法及工艺条件同2．2项。测定3
批微丸平均体外溶出累积率(图7)。3个成分之间的
^平均值分别为：冰片与三七总皂苷60．0、冰片与
丹酚酸B58．9、三七总皂苷与丹酚酸B87．3。各指标
成分的DEl5平均值分别为：冰片58．5％、三七总皂
苷63．2％、丹酚酸B64．4％。结果表明，优化所得处
方制备的微丸DE大幅增加可以达到速释，且3个
成分也能满足同步释放的要求。
100
80
水
蒜60
辎
嬖40
嚓
20
O
0 10 20 30 40 50
t|min
圈7处方优化后微丸中冰片、三七总皂苷
和丹酚酸B的溶出度
Fig．7DissolutionrateofBorneolum，PNS，and
salvianolicacidBinoptimizedpellets
3讨论
3．1 由于MCC有一定骨架作用，使水溶性不同的
物质释放不同步，故考虑在处方中加入一定量的崩
解剂，使微丸迅速崩解打破MCC的骨架结构，水溶
解性质不同的药物才能达到同步释放。根据实验得
知溶胀型崩解剂的加入可以不同程度地增加指标成
分的溶出效率，其影响程度为CMS—Na>PVPP>
L—HPC，但对于增加水溶性差的冰片的溶出都不明
显。分析可能是溶胀型崩解剂在一定程度上促进了
药物的释放，但并没有打破MCC的骨架结构。
3．2泡腾崩解剂的加入大大提高了冰片的溶出效
率，分析可能因为泡腾崩解剂使微丸迅速崩解分散
成小粒子，打破了微丸整体的骨架结构。但冰片在
15min内累积释放仍然小于65％，说明泡腾崩解剂
并不能促进药物从分散开的小粒子中释放，故使用
复合崩解剂。加入溶胀型崩解剂CMS—Na后促进药
物从小粒子中释放，最终保证指标性成分良好的体
外溶出相关性。
3．3本实验选用高体积分数乙醇作为黏合剂，乙醇
挥发性较强，如制软材时间过长，会导致乙醇挥发过
多，使得黏合剂的加入量不便于控制，且无形中乙醇
体积分数降低，导致泡腾崩解剂失效。因此为缩短制
软材时间，要尽量减少黏合剂与粉末的浸润时间，考
虑加入表面活性剂；同时表面活性剂的加入还能有
效克服挤出物表面缺陷，减少挤出物与筛网的摩擦
力从而显著降低挤出操作时的能耗[7]，使成球表面
更光滑。
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万方数据
挤出滚圆法制备复方丹参速释微丸
作者： 李丹， 宋洪涛， 陈大为， 初阳， 刘任， 杨锐， LI Dan， SONG Hong-tao， CHEN Da-
wei， CHU Yang， LIU Ren， YANG Rui
作者单位： 李丹,LI Dan(南京军区福州总医院,药学科,福建,福州,350025;沈阳药科大学药学院,辽宁
,沈阳,110016;沈阳医学院奉天医院,辽宁,沈阳,110024)， 宋洪涛,SONG Hong-tao(南京军
区福州总医院,药学科,福建,福州,350025)， 陈大为,初阳,刘任,杨锐,CHEN Da-wei,CHU
Yang,LIU Ren,YANG Rui(沈阳药科大学药学院,辽宁,沈阳,110016)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(1)
被引用次数： 10次
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