全 文 ：中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月·401·
药物对CYP2D6亚型酶的长效作用和本实验研究
的短效作用是有差别的，它涉及到转录和翻译水平
的变化，必须在体内长期药物实验中完成，尽管如
此，本研究为下一步全面研究药物对CYP2D6的影
响(诱导或抑制，长效或短效)奠定了基础，从而使
药物研究的目的性更加明确，避免了实验中受试药
物选择的盲目性。
本实验中选用的中药有成分单一的中药单体，
有成分较为简单的中药提取物以及成分复杂的中药
合剂，然而通过本实验中色谱条件及提取方法的优
化，实验结果肝微粒体中DM、DX和DB三者峰型
稳定，分离良好，与干扰成分也可较好的分离。因而
本实验方法可以克服中药成分复杂的难点，适用于
大多数的药物对2D6亚型酶作用的研究。
对于CYP药物代谢的研究，有很多方法。有文
献报道应用不同CYP亚型抗体封闭酶蛋白，HPLC
法测定受试药物代谢率的变化确定药物对酶活性的
影响[7]。用紫外和荧光分光光度法测定肝微粒体
CYP酶系水平及活性[8]。应用竞争法反转录一聚合
酶链式反应(CompetitiveRT—PCR)半定量分析考
察药物对CYP基因表达的影响凹]，采用RT—PCR
技术检测大鼠肝中5种CYP同功酶CYPlAl、
CYP281／2、CYP2C11、CYP2E1、CYP3A1mRNA
的表达[10。。这些方法均是针对一种或几种药物的研
究，均未解决受试药物选择的问题，然而本实验方法
从另一个角度出发针对CYP2D6这一种亚型筛选
出在肝微粒体中能抑制其代谢的药物，并且不受药
物种类的限制。但是本实验只能针对一个亚型定性
地说明药物在肝微粒体中对CYP2D6的抑制作用，
难以从量上对各个药物的抑制能力进行精确描述，
主要原因是中药成分复杂，难以统一它们在肝微粒
体中的浓度，所以作为一种药物筛选实验是很合适
的。另外，本实验提出了一种筛选药物思路，可以用
于经其他亚型酶代谢药物的筛选。
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五加皮Age蛋白的药动学研究
赵学涛，单保恩’，张静
(河北医科大学第四医院科研中心暨河北省肿瘤基因诊断、预防和治疗重点实验室，河北石家庄
摘要：目的研究五加皮Age蛋白的药动学特征。方法采用氯胺T法用”5I标记Age蛋白，形成”5I—Age复合
收稿日期：2006．09—28
基金项目：国家自然科学基金资助项目(3037153)，河北省自然科学基金资助项目(C2004000610)
作者简介：赵学涛(1977一)，男，河北省阜城县，硕士研究生，研究方向为肿瘤免疫及抗肿瘤药物开发．
Tel：(0311)86095247E—mail：ZXT7701@yahoo．com．cn
-通讯作者单保恩T奄l：(0311)6033941—283Fax：(0311)6992004E—maillbaoenshan@yahoo．com．cn
万方数据
·402· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月
物。S。。。荷瘤小鼠iv给药后，采用同位素示踪法结合SDS—PAGE电泳测定血浆中Age蛋白质量浓度。用3P87药
动学软件分析血浆中Age蛋白的药动学参数。结果小鼠iv”5I-Age后，Age蛋白在体内的代谢符合二房室分布
模型。按剂量50、100、200pg／kgiv后，测得Age蛋白分布相半衰期(#I／2．)分别为0．34、0．45、0．26h，消除相半衰
期(fl／卵)为14．13、16．49、17．42h，全身清除率(CLs)为0．0454、 ．0491、0．0533mL／(h·kg)。结论Age蛋白
在荷瘤小鼠体内药动学行为符合线性二室模型，在体内的分布和消除均较慢。
关键词：五加皮}Age蛋白，”5I-Age}药动学；SDS—PAGE电泳法
中图分类号：R285．61 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)03—0401一05
PharmacokineticsofAgeproteininCortexAcanthopanax
ZHA0XRe—tao，SHANBao—en，ZHANGJing
(ResearchCenter，FourthHospitalofHebeiMedicalUniversityandKeyLaboratoryofGeneDiagnosis，
Prevention，andTherapyofTumorinHebeiProvince，Shijiazhuang050011，China)
，Abstract：ObjectiveTostudythepharmacokineticcharacteristicsofAgeproteininCortex
Acanthopanax．MethodsAgproteinwalabeledusing1251withchloramine-Tmethod．theconcentration
ofAgeproteininmouseplasmawasdeterminedbyra ioisotopetracerlabelingmethodcombinedwith
SDS—PAGE．ThepharmacokineticparametersofAgeproteininplasmawereevaluatedbyapharma-
cokinetic3P87software．ResultsTheresultsshowedthatconcentration—timecurvesafteriV125I—AgetO
micewerefittedtoatwo—co．mpartmentmod l．Followingiv125I—A etomiceinthreedosesof50，100，and
200}tg／kg，thetl／2。were0．34，0．45，and0．26h，andtl／2口were14．13，16．49，and17．42h．Thesystemic
clearances(CLs)were0．0454，0．0491，and0．0533mL／(h·kg)．ConclusionPharmacokineticsof
AgeproteinconformstOlineartWO—compartmentmod landit
7
Sdistributionandeliminationreb thslow
intumor—bearingmiceinvivo．
Keywords：CortexAcanthopanax；Ageprotein；125I-Age；pharmakinetics；SDS—PAGE
前期研究结果发现五加皮提取物具有较强的抗
肿瘤活性[1]，并从五加皮提取物中分离得到相对分
子质量约6．4×104的抗肿瘤蛋白成分Age蛋白[2]。
研究证实，Age蛋白对多种组织来源的肿瘤细胞增
殖有较强的抑制作用，可促进单核细胞的吞噬功能，
刺激单核细胞因子的分泌，如肿瘤坏死因子一n
(TNF—a)等[33；可诱导肿瘤细胞Rb、Cdk2和Cdkl
表达降低，使细胞增殖停止在G。／G。期，即Age蛋
白通过调节控制细胞周期的酶类、刺激单核细胞因
子的分泌及吞噬功能的增强而发挥抗肿瘤作用。荷
瘤小鼠igAge蛋白后，实验组小鼠一般情况较对照
组小鼠好，肿瘤生长较慢，生存期明显延长[1]。实验
证实Age蛋白在小鼠体内主要分布于血流丰富的
组织，主要通过泌尿系统排泄，不易透过血脑屏障，
疏水性组织分布较低H]，然而，Age蛋白在体内的药
动学尚不清楚。本实验用125l标记Age蛋白，对其在
荷瘤小鼠体内的药动学及其在体内的变化进行了研
究，为制订合理的Age蛋白的给药方案和剂量调整
提供科学依据。
I材料与方法
1．1 实验动物和细胞株：健康昆明种小鼠，体重
(20士2)g，雄性，由河北医科大学实验动物中心提
供。人食管癌细胞株TE一13由本室保存。
1．2 药物与试剂：Age蛋白由本实验室分离、纯
化，质量分数>980A[43；Na”5I(925MBq)购于中
国原子高科核技术应用股份有限公司；Sephadex
G50使用华美生物技术公司产品；MTT购于美国
Sigma公司；SDS购于美国Biotec公司I胎牛血清
购于杭州四季青生物工程材料公司；RPMI一1640培
养基和胰蛋白酶购于美国Gibco公司；氯胺T、偏重
硫酸钠和碘化钾等为国产分析纯试剂。
1．3实验方法
1．3．1Age蛋白的同位素标记：根据氯胺T法[1】，
取2．0mgAge蛋白加入400taLNa125I(7．4×107
gq)和400弘L氯胺T(O．5／卫g／／zL)混匀10～15S，
加入400pL偏重硫酸钠(20／zg／／zL)终止反应，用
500弘L含1％BSA的PBS(0．01mmol／L，pH
6．0)稀释后，用SephadexGS0凝胶色谱柱分离纯
化。色谱柱用5％BSA(含1mg／mL的碘酸钠)饱
和，PBS淋洗至平衡，控制体积流量0．5mL／min，
用收集器(上海市卢西厂生产，BS一100A型)收
集，每管收集0．5mL洗脱液，用7一计数仪(北京核
仪器厂，FT646A3型)测定每管cpm值，合并峰值
组分，4℃保存。
1．3．2”5I-Age的抑瘤活性检测：收集处于对数生
长期的TE一13细胞，用RPMI一1640培养基(含
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月
10％胎牛血清，青霉素和链霉素各100U／mL)调
整细胞浓度为1×105／mL，接种于96孔培养板，每
孔100pL(含1×104个细胞)。实验组各孔加入不
同质量浓度的Age和125I—Age各10pL，阴性对照
组加入10弘L培养基，每组均设3个复孔。置于饱和
湿度、37℃，5％C0。培养箱中培养72h，各孔加入
MTT(5mg／mL)10pL，继续培养4h，培养结束
后，弃去培养上清液(悬浮细胞需离心后弃去上
清)，每孔加入10％SDS100pL过夜。以测定波长
570nm，参考波长630nm检测各孔吸光度(A)
值，并计算抑制率。 、
抑制率=(对照组A值一实验组A值)／对照组A值×
100％
1．3．3”5I-Age标准曲线的制备(SDS—PAGE电
泳法)：按照文献方法[2]进行。用PBS将125l—Age稀
释成25、50、100、200、400、800、16 0ng／mL，取各
质量浓度”5I-Age10弘L，加等体积非标记的Age
(1mg／mL)及两倍体积的样品缓冲液(0．0625
mol／LTris—HCl、2％SDS、40％甘油、0．02％溴酚
蓝，pH6．8)，100℃加热后，行SDS—PAGE电
泳[3]。电流12mA；电压：浓缩胶为80V，分离胶
120V；电泳后将凝胶用12．5％三氯乙酸固定过
夜，用考马斯亮蓝染色，每条泳带都等距离横切成数
块均匀的胶条，测定各胶条的7计数。以7计数仪测
定cpm值为纵坐标，以Age蛋白的质量浓度为横
坐标绘制标准曲线。
1．3．4SDS—PAGE电泳法回收率试验：用正常小
鼠血浆配制质量浓度为25、50、200／比g／mL的125I—
Age样品各5份，按1．3．3方法进行SDS—PAGE电
泳，取胶条测7计数。通过标准曲线查出血浆中Age
质量浓度，计算回收率。
1．3．5精密度试验：用正常小鼠血浆将”5I—Age稀
释成25、50、200／堕g／mL溶液各5份，于同一天内不
同时间及不同日间内，按SDS—PAGE法求得日内
及日问精密度。
1．3．6荷瘤小鼠药动学实验：取对数生长期S。。。细
胞配制成1×107／mL浓度，于小鼠右腋se细胞悬
液，每只0．2mL。于接种后第6天，可见小鼠皮下有
实体瘤出现。荷瘤小鼠按剂量分3组，每组9个采血
点，每个采血点8只小鼠，每只采血1次。按0．1
mL／20g注射量计算出所需125I-Age的注射量，将
”5I-Age用生理盐水配制成3个剂量50、100、200
／．tg／kg，尾iv给药。分别在小鼠给药后1、10、30、60、
120、240、420、560、1260min自小鼠眼球采血(肝
素抗凝)，取15pL含125I～Age的血浆样品，加入5
pL非标记的Age(1g／L)及两倍体积的SDS样品
缓冲液，然后行SDS—PAGE电泳。电泳条件同上。
电泳后，在Age染色位置切取凝胶条测定125I—Age
的放射计数，根据标准曲线算出其质量浓度。
1．4统计学处理：数据用SPSS11．0软件处理。数
据用；士s表示。两组数据间用t检验。药动学所得
血药浓度采用中国药理学会数学药理专业委员会编
写的3P87实用药物动力学计算程序进行数据
处理。
2结果
2．1 经色谱分离得到纯化的”5I-Age：Age经125I
标记形成125I—Age，用SephadexG50凝胶色谱分离，
因125I-Age相对分子质量较大，先被洗脱下来形成
第一峰；游离125I相对分子质量较小，洗脱速度较慢
被洗脱为第二峰，两峰分离良好。经SDS—PAGE电
泳后，根据Age染色位置测定相应的放射性计数。
结果表明，125I—Age在25、50、100、200、400、800、l
6 0ng／mL，泳带中Age位置凝胶中的总放射计数
(y)与125I—Age质量浓度(X)呈良好的线性关系，
回归方程：Y=32．348X+522．897(r=0．999)。电
泳法测定血浆125I-Age信噪比为2时，最小的检出
量为2mg／mL。
2．2 125I—Age的生物活性鉴定：表1所示，125l—Age
与未标记Age对TE一13细胞均有明显的抑制作
用，对肿瘤细胞的抑制作用相近(P>O．05)，两种药
物对TE一13细胞的抑制作用随质量浓度增高而增
强，呈现良好的量效关系，表明Age在进行125I放射
性核素标记前后，其抗肿瘤生物学活性及抗肿瘤强
度没有发生变化。
2．3 Age回收率和精密度：高、中、低3个质量浓
表1．蛋白”5I标记前后对TE一13细胞抑制作用的比较
(；±s，n----3)
Table1 Comparisonofinhibitionof1”I-Ageand
unlabeledAgproteinonproliferation
ofTE一3cellsG+s，露一3)
醐。腿o，．抑管7 药物。腭0，抑蛩7
12sI—Age20 90．03土0．5’。Age蛋白20 91．45j：063’。
lO 87．64士0．3。’ 10 86．59士2．1’。
5 76．92士2．5。。 5 78．14．士0．5’’
2．5 68．45士0．8。 2．5 68．06士0．4。
1．25 56．72士1．4。 1．25 56．16士2．3。
0．65 45．21士1．7 0．6546．02士1．2
与对照组比较：。P’P<0．05。’P<0．01wcontrolgroup
万方数据
·404· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月
度(25、50、200弘g／mL)的125I-Age经SDS—PAGE
测定，药物Age的回收率的RSD分别为93．6％、
4．74％；91．7％、2．60％；89．8oA、5．60％。血浆中药
物的日内RSD分别为2．。26％、1．75％、3．62％；日
间RSD分别为1．46％、1．36％、2．87％。
2．4 Age的药动学：按照50、100、200弘g／kg剂量，
尾iv125一 。给药后不同时间(1、10、30、、 、
、,I、Age、1 分别取小鼠静脉血60，血12浆0240 4 0560260min)
蛋白经SDS—PAGE电泳，根据标准曲线算出的
Age质量浓度。血药浓度一时间曲线见图1。
l ooO
j 800
目
兽 600
毯400
鬟200
目
O
O 5 lO 15 20
t／h
圈1静脉注射”5I-Age后血药浓度一时间曲线
G+s，矗=3)
Fig．1Concentration—timecurveafteriv1251-Age
G+s，万一3)
。
2．5用主数据计算药动学参数：小鼠尾静脉分别
iv50、100、200Ftg／kg125I-Age，不同时间点测得血
药浓度一时间曲线。经3p87程序处理后主要药动学
参数结果表明，iv125I-Age在小鼠体内代谢符合二
室模型，见表2。
表2 n5I-Age小鼠体内药动学参数
Table2 Pharmacokinticparameters
of125I-AgeInmiceinvivo
3讨论
蛋白质及多肽类药物与化学药物不同，有些也
是机体内源性物质，氨基酸结构相似不易区别，在药
动学研究时首先考察体内的基线水平。蛋白质可能
诱导机体产生抗体干扰药动学检测。药动学研究中，
目标蛋白给药量小，血浆浓度极低(pg／mL或ng／
mL水平)，而各种内源性蛋白的量要高出数千乃至
上万倍，这种干扰使目标分子的准确测量非常困难，
所以，要求其药动学测定方法必须有高度特异性、灵
敏度及高日内和日问精密度及准确度。这是蛋白多
肽类药物药动学研究的困难性和特殊性[5~7]。
多肽和蛋白质类药物药动学的研究方法有很
多，主要有生物检定法、免疫学方法和放射性同位素
标记示踪法[8’9]。近年来，体内放射性同位素标记示
踪技术和体外放射免疫分析技术已成为研究蛋白质
多肽类药物较常用的方法[1引，然而，有些同位素标
记物如碘可能会影响蛋白质的三级结构、生物活性
甚至代谢[11]。有报道认为[1Z,13]，放射性标记法可以
干扰表皮生长因子与细胞的相互作用，从而导致其
体内清除的紊乱；最后由于蛋白多肽进入体内会被
降解代谢，或与其他蛋白质结合，总的放射性不能代
表药物动力学过程，因此如何鉴定样品的原药、降解
物及结合物是该法中需解决的关键问题。SDS—
PAGE电泳法是分离定量分析蛋白质的常用方法，
但其缺点是不能检测到小分子水溶性降解代谢物，
多样品同时电泳时，扩散效应可造成高放射性样品
对低放射性样品的污染。氯胺T一碘标记法与电泳法
相结合，不仅具有较高的分辨率、灵敏度和准确性，
设备简单，成本低廉，而且能够识别原型药物，是药
物动力学研究的较好的方法。本实验通过MTT法
测定了Age和地5I—Age对TE一13细胞的抑制活性，
结果显示，经125I标记后Age生物活性不受影响，用
SDS—PAGE电泳法可监测原型药物，解决了上述单
个方法上的不足。本实验中制备的”5I-Age和方法
学均可满足药动学的研究要求。
本实验建立了用”5I示踪法和SDS—PAGE电
泳法联合检测小鼠体内Age药动学参数的方法。实
验结果表明，”5I-Age在小鼠体内的代谢符合二室
模型，125I-Age的分布相半衰期tl／2口为0．3429～
0．4519 h；消除相半衰期tl／28为14．1375～
17．2386h，说明Age组分分布和消除均较慢。线性
药动学过程的特点：(1)半衰期随剂量的增大而基本
不变；(2)血药C。。与剂量基本成正比；(3)药时曲线
下面积与剂量成直线关系或成正比。从动力学实验
结果看，在50～200／19／kg剂量内，随剂量的增大，
半衰期没有明显延长；AUC没有超比例增加，所以
在该范围内符合一级线性动力学模型。Age在体内
药动学的明确，给Age临床应用奠定了坚实的
基础。
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月·405．
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丹参有效部位对吗啡依赖性小鼠位置偏爱效应的影响
何方，余 涓，陈崇宏’
(福建医科大学药理学系，福建福州 350004)
摘 要：目的观察丹参脂溶性有效部位对吗啡诱导的小鼠条件性位置偏爱效应的影响，并对丹参有效部位进行
初步鉴定。方法 隔天分别sc吗啡和生理盐水，共6d，引起小鼠产生显著的条件性位置偏爱效应。在训练阶段sc
吗啡前30minip不同剂量的丹参脂溶性有效部位。建立反相高效液相色谱法(RP—HPLC)鉴定丹参脂溶性有效
部位的主要成分。结果 吗啡模型组小鼠在伴药箱停留时同明显延长，丹参脂溶性有效部位(40mg／kg)可使小鼠
在伴药箱停留时间显著缩短(尸<0．01)。经RP—HPLC法初步鉴定丹参脂溶性有效部位的主要成分为隐丹参酮。
结论丹参脂溶性有效部位(隐丹参酮)能在一定程度上抑制吗啡诱导的小鼠条件性位置偏爱效应的形成。
关键词：丹参，吗啡I条件性位置偏爱；隐丹参酮
中圈分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)03—0405—04
EffectofradixofSalviamiltiorrhizafractiononconditionedplacepreference
inmiceinducedbymorphine
HEFang，YUJuan，CHENChong—hong
(DepartmentofPharmacology，FujianMedicalUn versity，Fuzhou350004，China)
Abstraet：0bjectiveToinvestigatetheeffectoflipidsolublefractionntheradixofSalvia
miltiorrhiza(FSM)onconditionedplacepreference(CPP)inmiceinducedbymorphineandpreliminarily
identifythefractionintheradixofS．miltiorrhiza．MethodsMorp ineorNSwascinjectedeveryother
daytoinducetheobviousCPPinmicefor6d．Before30minofscinjectingmorphine．micewereP
administereddiff rentosesoflipidsolublefractionintheradixofS．miltiorrhiza．RP—HPLCmethodwas
usedtoidentifythemajorcomponentinthelipidsolublefractionintheradixofS．miltiorrhiza．Results
收稿日期：2006—10—23
基金项目：福建省自然科学基金资助项目(04A026)
作者简介：何方(198卜)，女，福建省福安市人，福建医科大学药理学系2003级硕士研究生，研究方向为神经药理．
*通讯作者 陈崇宏Tell13328697328E—mail：CCH@mail．fjmu．edu．cn
万方数据
五加皮Age蛋白的药动学研究
作者： 赵学涛， 单保恩， 张静， ZHAO Xue-tao， SHAN Bao-en， ZHANG Jing
作者单位： 河北医科大学第四医院,科研中心暨河北省肿瘤基因诊断、预防和治疗重点实验室,河北,石
家庄,050011
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(3)

参考文献(13条)
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9. 肖辉 浅谈五加皮与香加皮的区别与应用[期刊论文]-中医药导报2006,12(5)
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