全 文 ：作用研究的发展 。
参 考 文 献
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( 1 9 9 9
一
0 1
一
1 5 收稿 )
红曲代谢产物及其药用功能
福建农业大学生物技术 中心 (福州 3 5 0 0 0 2) 代春华 . 谢 东杨 甘纯现
摘 要 综述对具有降胆固醇作用的红曲代谢产物 m o n a e o l in K 、 m o n a e o li n J 和 m o n a e o l in L 的生
成与分离 , 新 的生理活性物质 m o na co h n M 的制备 , 以 及具有 降血压作用 、 降血氨作用的红曲代谢产
物和抗生素物质的生成 与分离的研究进展 , 以利深人探讨红曲菌代谢产物的药用价值 。
关健词 红 曲 代谢产物 药用
红曲是具有我国特色的自然资源 。 从古
代开始 ,红 曲在酿酒 、 发酵食品 、 食品着色料 、
中药等方面已经被广泛利用 。 近年来 , 红曲代
谢产物的药用价值已经开始引起国内外研究
人员的重视 ,有关这一方面的研究正在不断深
人 。
1 降胆固醉作用
1
.
1 m o n a e o l i n K 的生成与分离 : m o n a e o l i n
K 是 一种由红曲菌属 材 d an s cu : 代谢过程 中
产生 的新的抗胆固醇剂 , 其组成和结构 已 由
U V
,
I R
,
M S 和 N M R 所表征 ,结构如图 1 [ ,」。
C H M e E t
图 1 m o n a e o li n K 的结构
m o n a e o li n K 是 通 过 培 养 红 色 红 曲
M
.
ur be r 得 到 的 . 例 如 , 将 红 色 红 曲
F I R M 4 8 2 2 接 种 到 6 L 含 有 6%葡 萄 糖 、
2
.
5写蛋 白脉 、 0 . 5肠玉米浸 出液 、 0 . 5写氯化
钱的介质中 , 于 2 8 L C下通气培养 10 d , 将培
养液的 p H 调至 3 ,用乙酸乙醋提取 ,将提取液
蒸发 , 再溶于 10 0 m L 苯中 , 用 10 0 m L 0 . 2
m ol / L 氢氧化钠洗涤 、 提取 ,再将含水的提取
液酸化 ,用乙酸乙酷提取 ,将 乙酸乙酪提取液
蒸发到生成一种油状物 ,将此油状物溶于苯 ,
用丙酮水溶液结晶 , 得 8 7 m g m o n a e o l i n K 。
经动物实验表明 , m o n ac ol in K 具有抗胆碱及
降血脂的作用 [ 2〕。
从 入了。 n as cu : F A OO 的液层培养基中可以
分离出降胆固醇剂 。光谱数据及其生物活性表
明 , 这种降胆固醇剂曾被确定为 l o v a s t a t i n 〔3〕
的物质就是 m o n a e o l i n K 〔` 〕 , 其降胆固醇的作
用是能够抑制胆固醇的合成 。
胆固醇合成过程中的限速酶是 3一经基 一 3 -
甲基戊二酞 C O A ( H M G 一 C o A ) 还原酶 , 其 活
性酶量直接影响到胆固醇的合成量川 。
m o n a c o l i n K 即 l o v a s t s t i n 的作用是作为
A d d r e
s s :
D a i C h u n h u a
,
B i o t e e h n o lo g一e a l C e n t e r , F u ]一a n A g r i e u l t u r a l U n l v e r s i t y , F u z h o u
代春华 1 9 9 6 年齐齐哈尔轻工 业学院制糖专业毕业 , 学士 , 现为福建农业大学食品科学系硕士 研究生 , 主要从事天然食用
色素的研究 。
东中草药 办19 99 年第 30 卷第 1 ( 期 . 7 9 7 -
H M G
一
C oA还原酶活性抑制剂 。 通过对具有
高脂血 的 5个男性病人用 lova s ta t n i进行治
疗的试验 , 探讨 fo va s t at in 对于降低新胆固醉
的合成速度 , 以及极低密度脂蛋白 ( V L D L ) 、
中密度脂蛋 白 ( I D L ) 及低密度脂蛋 白 ( L D L )
中的脱辅基脂蛋白 a( p o) B 的合成的影响 。 让
5 位病人每 天服用 l o v a s t a t i n Z 次 , 且持续 6
周 。在实验结束时 , 给病人 口服重氢氧化剂 ,根
据结合到胆固醇中的重氢的量来估计降低新
胆固醇的合成量 , 进而表示其分级合成 速率
( C
一
F SR )及生成速率 ( C 一 P R ) 。 同时 , 在 口服
fo va s at it n 的状态下 , 使用预氖化 的亮氨酸来
测定 V L D L , I D L 及 L D L 中的 a p o B 的分级
分解速率 ( F C R )及生成速率 ( P R ) 的动力学研
究表明 , 药物处理导致胆固醇总量大幅度减少
( 2 9% )
,
V L D L 胆固醇降低 4 0 % , L D L 胆固
醇降低 2 7% , a p o B 降低 1 6% ; H D L 胆固醇
各项升高 13 % , a p o A 一 I 升高 n % 。 与此相
对应 , 血浆脂蛋白大幅度降低 ,脱新 C 一 F S R 降
低 4 0 % , C 一 P R 降低 4 2 % 。 用 l o v a s t a t i n 处理
病人 , 对于 V L D I碑 , ID L 及 L D L 中的 a p o B -
1 0 0 的 F C R 无明显影响 , 但却使 I D I J 及 L D L
中的 a p o B 一 1 0 0 的 P R 有很大程度的降低 。 将
这些病人的动力学数据与其它 10 位正常人对
比表明 , l o v a s t a t i n 使 I D I J 及 L D L 中 a P o B -
1 0 的 P R 正常化 。 研究结果还表明 , 高血脂
病人血浆 中类脂化合物水平在用 lo v a s t at in
处理后得到降低 , 是 由于新 胆固醇的 C 一 F SR
及 C 一 P R , 以及含有脂蛋白的 a p o B 一 1 0 0 的 P R
得到抑制川 。 m o n ac ol in K 的盐类及酷类可 由
m o n a e o l i n K 衍 生 得到 。 例 如 , 将 材 d n a s c u s
s p
. 产生 的 m o n a e o l i n K 溶于 0 . 1 m o l / L 氢
氧化钠中 , 将此溶液冻干 , 得到 m o n a e o l i n K
钠盐 。 m o n ac ol in K 及其衍生物都具有降胆固
醇活性 〔’ 〕 。
1
.
2 m o n a e o l i n J 的生成分离 : m o n a e o l i n J
是另一种降胆固醇剂 。 它可由培养红色红曲
1 0 0 5 得到 ,它的培养方式与制备 m o n a e o l i n K
相同 。 将培养液用 6 m ol / L H C I 调至 p H 3 , 再
用等体积的乙酸 乙醋提取 ,提取液蒸发至干 ,
·
7 9 8
·
残 留物溶 于 10 0 m L 苯 中 , 过滤 , 滤 液用 1 0 0
m L S % N a H CO
: 洗涤 ,苯层再用 1 0 0 m L 0 . 2
m o l / L N a O H 提取 , 得到 4 3 m g m o n a e o l i n J
( C 7 1
.
4 5%
,
H 8
.
6 5% M
,
0 1 9
.
9 0% ; 相对分
子量 : 3 2 0 ) [ 8〕。 虽然 m o n a e o l i n J 可抑制 3一经 -
3
一 甲基戊 二酞 C o A 还原 酶 , 但是作 用不 如
m o n a e o l i n K 那么 显著〔 ,〕 , 由 M S , N M R , I R
及 U V 分析结果推测 , m o n a e o l i n J 的结构如
图 2 。
圈 2 m o n a e o l二n J 的结构
通 过 培 养红 色 红 曲 及拟 青 霉 属 尸ae -
c i l o卿 c e s v i r i d i s , m o n a e o l i n J 将 转 化 成
m o n a e o l i n K
,其转化的可能机制文献 〔` 。1曾作
过探讨 。
1
.
3 m o n a e o l i n L 的生成与分离 : m o n a e o l i n
L 也是一种降胆固醇剂 。 它是在上述 m o n a -
co h n K 的培养介质中 ,于 28 ℃培养红色红曲
1 0 0 5 I O d
, 然后将培养液过滤 , 滤液 (5 L ) 调
至 p H 3 , 用 乙酸乙酷提取 , 提取液溶于苯 , 用
N a H C O
3 水溶液洗涤 , 加人 0 . 2 m o l / L N a O H
振荡 , 分离水层 , 将水层调至 p H 3 , 再用 乙 酸
乙醋提取 ,提取物纯化 , 得到 24 m g 的 m o n a -
e o l i n L
, 其分 子式为 C l 。 H Z , 0 3〔` , j 。 经 I R 及
U V 测定推测 , 其结构可能如图 3川 。
图 3 m o n a e o一in L 的结构
m o n a c o l i n L 向 m o n a e o l i n J 的转变是通
过红色红曲产生的单加氧酶来完成的 。红色红
曲 M 4 6 8 1 可将外 泊的 m o n a e o l i n L 转化成
m o n a c o l i n J
。 在这个径荃化反应中 , 采用 “ 0 2
标记法示踪 , 因为红色红曲的定量的胞外提取
物在将 m o n a e o l i n L 经基化 成 m o n a e o l in J
时 , O : 对于这个反应是必需的 。 该反应的酶存
在于微粒体部分 , 并且对于 N A D P H 是特异
的 ,酶的活性可被甲毗酮 、 一氧化碳 、 琉基试剂
及细胞色素 C 抑制 。 实验结果表明 , m o n ac ol -
i n L 是 m o n a e o l i n J 的前体 ,并且与一个单加
氧酶有关仁1 2〕 。
对于来 自红色红曲的代谢物的降胆固醇
剂的实验结果表明 , 红色红曲的发酵培养液中
含有抑制胆固醇形成的物质 m e vi n ol in , 它可
抑制 H M G 一C o A 的酶 活性 , 含 有 m e v i n o l i n
的培养液减少了小鼠血清的高脂血中的胆固
醇 ,而且只 能略微提高分解的脂肮的数量 仁`3〕。
现已确定 m e v i n o l in 即为 m o n a c o l i n K 。
3 a
一经基 一 3 , 5 一二氢 m o n a e o l i n L 酸是一
种新的 、 与 m o n ac ol in K 有关的化合物 , 它可
以 由 4 A , 5一二氢化 m o n a e o l i n L 通过红色红
曲的无细胞抽提物及在有氧存在的情况下转
化得到 〔 , 4 j 。 二氢化 m o n a e o l i n L 及 m o n a e o l i n
X 也是抑制胆固醇生物合成的新的代谢物 。 二
氢化 m o n a e o l i n L 及 m o n a e o l i n x 在结构上
与 m o n a c ol in K 相关 。 这两种物质均可作为经
甲基戊二醛 一C O A 还原酶及在 vi tr 。 中的胆固
醇合成的抑制剂 。 其结构分别如图 4 , 5[ ` 5 〕。
图 4 二氮化 m o n a e o l i n L 的结构
( M
e ) C H A e
图 5 m o n a c o l i n X 的结构
以上这些 m o n ac ol in 活性物质经临床验
证 , 均属有效低毒并具有治疗高胆固醇血症功
能的药剂 。 它们有很强的降低胆固醇作用 ,对
合成胆固醇的限速酶 H M G 一C o A 还原酶具有
特异性的抑制作用沁〕 。
1
.
4 新的生理 活性物质 m o n ac ol in M 的制
备 : 通过培养 材 。 n as cu : S p . 产生具有新的生
《 中草药 7)1 9 99 年第 30 卷第 10 期
理活性物质 m o n a e o l i n M 。 例 如 , 红色红 曲
1 0 0 5 于通气下 , 在含有葡萄糖 、 蛋白陈 、 牛肉
提取汁 、 甘油及盐类 的介质中培养 , 于 25 ℃
培养 l o d , 可得到 m o n a e o l i n M [` ,〕。
2 降血压作用
在红曲米中曾分离出生理活性物质 A 一 3
和 B 一 1 , 它们具有降血压作用 , 可 以从红曲米
的乙醇提取液 中纯化得到 。 经与真实样品 比
较 , A 一 3 被确定为乙酞胆碱抓化物 , 而 B一 1 为
无色针状 , 熔点 20 3 ℃ ~ 2 05 ℃ ,与 y 一氨基丁
酸相似 , 碘值分别为 : A 一 3 0 . 5 拌g / k g , B一 1 25 0
拌g k/ g , 与相应的真实样品相似 。 在降血压的
小鼠试验中 , 它们能有效地降低动脉血压 l8[ 〕。
由 M . P i lo s u : 制得的 10 k g 酒曲 , 用乙醉及乙
酸乙醋提取 , 分层分离 , 冷冻干燥 , 可 以得到
2 3 0 m g 降血压组分 [` 9〕。
3 降血氮作用
由 材。 n a s c u s 产生的红斑素 ( r u b r o p u n e -
t a t i n )和红曲红素 ( m o n a s e o r u b r i n ) 可有效地
用于动物的高氨血及其它与氨有关的不正常
疾病 。 在检查 口服色素 12 h 后的动物时发现 ,
雄性小鼠 口服 0 . 25 9 / k g 色素 ,血氨水平将会
从 .7 n y /m L 降低到控制的 6 . 58 y / m L[ 川 。
4 抗生素物质的生成与分离
据文献报道 , 由 入了。 n as cu : 属产生的红曲
黄素 ( a n k a fl a vi n )对金黄色葡萄球菌表现了抗
生活性 。 其抗生活性的能力可伴随着色素产率
的提高而增强 lz[ 〕。 然而 , 另有研究认为 ,含有
酵母提取液 ( 0 . 8% ) 、 葡萄糖 ( 10 % ) 的介质适
于制备一种抗生素 。 色素可在菌丝中积累 , 而
抗生素则溶解在培养介质中 , 用硅胶柱吸附分
离 , 可从具有生物活性的组分中分离大部分色
素 , 再用硅胶薄层分离 , 可进一步将活性组分
分离成两种组分 , 一种为荧光黄色素 , 另一种
为淡黄色抗生素 。 这一抗生素对于枯草芽抱杆
菌的剂量为 : 最小剂量一 1 . 5 拼g 6/ m m 纸验
定盘二2 2 〕。
经实验结果表明 , 红曲色素对枯草芽抱杆
菌 、 金黄色葡萄球菌具有较强的抑制作用 , 对
大肠杆菌 、 灰色链霉菌的抑制作用较弱 , 而对
·
l纷, t 1 .
酵母 、 霉菌 、 黄色八叠球菌无抑制作用 23[ 〕。 此
外 , 红曲色素对 肉毒梭状芽抱杆菌也有抑制作
用 , 因而在肉制品加工过程中 , 红曲色素与乳
链球菌素 、 山梨酸钾联合使用 , 可 以替代对人
体有 害的亚硝酸盐来 抑制 肉毒梭状芽抱杆
菌 [ , `〕 。
在 对 于 由 材 d n as cu : 产 生 红 色 素 与
m o n a e id i n 研 究发 现 , 抗 生素 m o n a s e id i n A
是 以橘霉 素的形态存在 。 使用定量的方法 、
M S 及 N M R 得 出的数据表明 , 橘霉素为一种
肾毒性 ( n e p h r o t o x i e )物质 。 在紫红曲及红色
红曲的深层培养介质中 ,分别含有 27 0 及 3 40
m g / L 这种物质 ; 在固体培养介质中分别含有
1 0 及 30 0 m g / L 干物质 。 由于橘霉素是一种
有毒的产物 ,所 以从 材 d an s cu : s p p . 制备红色
素时 , 应避免橘霉素的产生哪〕 。
紫红 曲 72 1 菌株不仅能够产生红色素 ,
而且也产生麦角幽醇 。 麦角幽醇为一类具有生
理活性的物质 , 1 0 0 9 干菌体能够产生 1 9 麦
角幽醇 。 培养的最佳介质是大米粉 , 发酵周期
为 9 6 h 。 由紫红曲 72 1 产生的麦角街醇的紫
外吸收峰为 2 8 1 n m 巨2 6〕 。
高血压 、 冠心病是危害人类健康的主要疾
病 ,在发达国家已成为导致死亡的主要病因之
一 。利用红曲代谢产物所具有的降血压和降胆
固醇作用 , 有 可能开发 出一 系列有效的保健
品 ,并有可能成为这类药物的一种来源 。 另外 ,
麦角街醇是维生素 D : 的前体 , 当它受到紫外
线照射后 , 即可转化成维生素 D : ,可以成为预
防儿童拘楼病药剂的一个来源 。
随着人们对红曲菌代谢产物研究的深入 ,
它的药用价值将不断为人类所认识 , 有可能使
这一古老的资源重新被开发和广泛利用 。
, 考 文 嗽
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