全 文 ：银杏苦内醋 B 及其同系物的药理作用
深圳海王药业有限公司 (5 1 8 0 5 4) 冯汉林 牛 郑意端
摘 要 银杏苦内醋是银杏叶提取物的主要有效成分之一 , 由于其独特的结构及作用受到医药界
关注 。 银杏苦内酷对血小板活化因子 (P A F )高度专属 的拮抗作用是其各种药理 、临床作用的基础 。
关键词 银杏苦内醋 B N 一 5 2 0 2 1 P A F 药理作用
国际上银杏叶制剂主要是用于脑血管疾
病 , 随着基础研究工作的不断深入 ,新的药理
作用不断发现 , 临床用途也将不断扩大 。
银杏苦内醋 (gl n k go lide )是银杏叶提取
物的有效成分之一 。 现 已分离出银杏苦内酷
A (BN
一
5 2 0 2 0 )
、
B (BN
一
5 2 0 2 1 )
、 〔二(B N -
5 2 0 2 2 )
、
M (BN
一
5 2 0 2 3 )
, 并进行了结构鉴定 ,
后又分离到银杏苦 内醋 J(B N 一 5 20 24 ) 。 对其
药理作用进行广泛研究 , 发现银杏苦内醋 , 尤
其是 B N 一 5 2 0 2 1 为一血小板活化 因子(P A F )
强拮抗剂 。随着研究的不断深入 . 其作用也越
来越为人们所认识 , 为银杏叶提取物的临床
应用提供了强有 力的依据 , 并 为研究银杏 内
醋类药物提供基础 。 现主要就 B N 一5 2 0 21 及
其同系物的药理作用作一简要介绍 。
1 对血栓形成的影响
BN
一
5 2 0 21 及其同系物为 PA F 诱导的 人
和 兔血小板 聚集与分泌的特 异抑 制 剂 , 对
PA F 诱导 的血小板 的聚集抑制作用与浓度
成正比 , 对由 A D P 、花生四烯酸 . 、胶原和肾上
腺素诱导的血小板聚集无作用 。 B N 一 5 2 0 21
对血小板聚集的抑制作用不受洗涤的影响 ,
表明此拮抗剂与血小板的结合较强 , 然而抑
制作 用可通过增加 PA F 浓度而抵消 。 很明
显 , B N 一 5 2 0 21 是通过结合到血小板 _ _L而起作
用 , 很可能为竞争性抑制剂 〔‘〕。
给人和兔 口服 B N 一 5 2 0 2 1 (齐,1量分别为 1
和 15 m g / k g )后出现相似的抑制作用 , 6 h 后
受试体的血小板对 PA F 的反应比对照组低 ,
表明内酷的吸收快 , 持续时间长〔2 , 。
BN
一
5 2 0 2 1 对 PA F 诱导的在体豚鼠血栓
形成也有抑制作用 , 它不仅预防 PA F 诱导的
血栓形成 , 也加速血栓溶解 。 B N 一 5 2 0 21 也抑
制由抗原和 电刺激引起的血栓形成 , 还能干
扰纤维蛋白与血小板的相互作用 〔3〕 。然而 , 利
用人血体外实验或猴半体内实验没有发现纤
维蛋 白溶解作用或抗凝血作用 。 给雄性大鼠
口服 (1 0 或 1 5 m g / d · k g , 共 s d )和静注 (2
和 1 0 m g / k g )BN 一5 2 0 2 1 可使凝血块减少 , 揭
示此物可能为凝血因子 (规 )的抑制剂 。但该
作用在另外一些物种上 (如猴 )不出现 。
2 对肺和气管过敏反应的作用
给豚 鼠静注或 口服 B N 一5 2 0 2 1 (0 . 5 ~ 2
和 5 一 15 m g / k g )可剂量依赖性地拮抗 PAF
诱导 的心 血管损伤和 支气管收 缩 , 静注 2
m g / k g 可完全 预防 P A F 诱发的血 压下降 、
心率降低和支气管收缩 , 明显抑制 PA F 诱导
的呼吸道血管通透性增加及伴随的兔肺血管
收缩及灌流肺高压和水肿 , 其效果是通过对
人和动物器官中 P A F 与其受体结合的高效
抑制而实现的〔4 , 。 BN 一 5 2 0 2 1 显著减少哮喘动
物 气道内 “活化 ”状态的低密度嗜酸性粒细
胞 , 可能是一种有用的抗哮喘药物〔5 , 6〕。
B N
一
5 2 0 21 能拮抗 P A F 诱导的豚 鼠呼吸
,
A d d r e s s : F e n g H a n lin
,
S he n z h e n N E I
〕
T l歹N IJS Ph a r m a ee u tiea l C o . , L T D .
冯汉林 男 , 毕业于 中国药科大学 , 本科 , 学士学位 , 制药工程师 。 主要从事于新药的研究开发工作及新产品生产转化 。主要参加的 卜作有 : 国家七 · 五攻关项 目-一 地黄 ;八 · 我攻关项 目一一天南星的炮制基础 研究工作 ;九 · 五攻关项 目—异 J一司特 二类新药的研究开发工作 。 另外 , 主要负贵了银杏叶产品的研究及开发 , 并在 1 9 9 4 年底将该项 目转化为大生产 , 其基础研究_ L作获得国家 中医药管理局 1 9 5 年度科技进步 一等奖 。 被评为 19 9 6 年广东 省优秀科技工作者 , 深圳市优秀年轻科技人才及深圳市南山区科技明星 。 已在多种专 业刊物 _上.发表论文 1 篇 。
·
7 5 2
·
道过敏反应 , 效果比其它 PA F 拮抗剂强 , 也
具有剂量依赖性地预防 PA F 诱导 的血小板
及 白细胞减少和血栓素的增 加 (静注 2 m g /
kg 可保持 此参 数 在 正 常范 围 之 内 ) , BN -
5 2 0 2 1 的拮抗活性持续时间长 , 40 m in 仍可
抑制支气管收 缩 , 强 度为 B N 一 5 2 0 21 > B N -
5 2 0 2 0 > B N
一
5 2 0 2 2 > B N
一
5 2 0 2 4 〔4〕 。
研究了 B N 一 5 2 0 2 1 对 PA F 诱导的分离
兔肺的血管收缩和支气管收缩的作用 , 刺激
前 6 0 5 加 内醋 B , 结果与加 SR I 一 6 3 0 7 2 (由
母核衍生的另一 PA F 拮抗剂 )一样 , 可完全
拮抗 PA F 的有害效果 , 但当与 PA F 一起加
入时 , 仅 BN 一 5 2 0 21 可预 防离体肺的血管和
支气管收缩 , 说明 BN 一 5 2 0 21 与肺 P A F 受体
的亲合力 比 S R I 一6 3 0 7 2 高 , 刺激后 40 5 治
疗性地加入 B N 一 5 2 0 2 1 也可明 显逆转 PA F
的作用 。 然而刺激后 90 5 再加 B N 一 5 2 0 2 1 则
无作用 。 结果表明在未能触发引起细胞效应
的生化过程前 , BN 一 5 2 0 2 1 可逆转 P A F 的作
用〔, 〕 。 预先在血小板孵化液中加 BN 一sz o Zx ,
则 PA F 和血小板混合液的缩气管作用减弱
(P < 0
.
0 1 )〔8〕
。
iv (0
.
1 一 2 m g / k g )或 p o (1 0 一 1 5 m g /
k g )BN
一
5 2 0 21 能明显对抗豚 鼠的同种或异
种被动过敏反应〔, 〕。 PA F 拮抗剂 (2 一 4 m g /
k g
,
iv )能对抗过敏豚 鼠的持续性的支气管狭
窄 , 然而 , 它对活动性休克的效果不定 。
B N
一
5 2 0 2 1 和 其 同 系 物 (主要是 B N -
5 20 20 )对免疫性支气管狭窄的保护作用与抗
原引起变化的血 p H 值 、P O Z 和 T X B Z 水平的
恢复有关 。 有趣的是 , 在 被动过敏反应中 ,
BN
一
5 2 0 2 1 可适度对抗抗原诱导产生的血小
板减少症 , 但若伴有血细胞减少症时则无效 。
BN
一
5 2 0 2 1 能拮抗豚鼠因 iv 鼠伤寒沙门氏菌
内毒素引起的低血压反应 , 并抵消因吸入内
毒素气溶胶引起的肺血小板聚 集 〔10j 。 B N -
5 2 0 2 1 还能拮抗豚 鼠或兔因接触抗原 (气溶
胶 )所致的嗜酸细胞浸润 , 减少应答晚期炎症
细胞 (嗜酸性细胞和中性细胞 )进入气道 。
另有文献表明 , BN 一 5 2 0 21 能降低低氧性
《中草药》1 9 9 7 年第 28 卷第 12 期
肺动脉高压 , 有可能成为防治低氧性肺动脉
高压的新药 〔“〕。
3 对移植排斥反应的影响
对 鼠心脏的同种移植接受者单独使用
B N
一
5 2 0 2 1 或与硫哇嗦吟 (A : )合用 , 有显著
延缓移植的排斥反应 。在延长移植存活方面 ,
将 A Z 和 PA F 拮抗剂结合使用比常规的免疫
抑制剂联合用药 (A : + 强 的松龙 )更有效〔‘, 〕。
BN
一
5 2 0 21 延长移植存活的有益作用 可能不
受血小板依赖机制的调节 , 因为 PA F 拮抗剂
并不能对抗鼠同种移植时经放射标记的血小
板沉积作用 。
移植排斥反应的一个主要原因就是出现
在移植器官中的动脉粥样硬化 , B N 一 52 0 21 能
对抗发 生于主动脉的动脉粥样硬化损伤 〔‘3〕 。
这样一种机制也可解释 BN 一 5 2 0 21 延长器官
存活的效用 。
4 对肾生理和免疫紊乱的作用
PA F 可诱导人或鼠的肾小球膜细胞分
离 , 以及兔和 鼠肾中释放血栓素和前列腺素 。
这种释放会受到 B N 一 5 2 0 21 及其它银杏苦 内
醋的抑制 。 这种效果与肾小球膜细胞形状的
改变有关 , 与使用血管紧张肤 l 所得结果相
同〔‘4〕 。
BN
一
5 2 0 21 减轻了兔肾中毒模型的蛋 白
尿和组织病理学损伤 。 对 鼠注射抗 一G BM 抗
体后 , 也可以观察到类似的保护作用〔‘5〕。 给
予 B N 一 52 0 2 1 (5 m g / k g , ip )可预防甚至治愈
性地降低阿霉素导致的 鼠致死率和蛋白尿 。
此种保护作用与药物诱导的肾小球超微结构
改变的显著回复有关 。 对鼠人工致病后给予
BN
一
5 20 2 1 (1 m g / k g
, 预 防或 治疗 6 h 后 )可
预防因注射甘油导致的急性肾衰 ;经治疗后 ,
肾小球浸润 、肌醉酸清除有改善 , 另外 , BN -
5 2 0 2 1 ‘捕 和 3 0 m g / k g )可对抗 自发性过敏
鼠的由环抱素 (C i(4 os p or in )诱发的肾功能损
伤 〔1 6〕。
5 抗休克作用
BN
一
5 2 0 21 对 PA F 诱导的鼠脑实质渗出
物有保护作用 , 还能抑制 P A F 引起的心动过
·
7 5 3
.
速反应 , 并降低后腿部血流量的增加 。 BN -
5 2 0 21 能阻断由高剂量脂质诱导的肠系膜动
脉血管收缩 , 而对低剂量 PA F 引起的肠系膜
血流量增加只能部分地受到抑制 。 在上述模
型 中 , BN 一 5 2 0 2 0 效果不如 B N 一 5 2 0 2 1 , 至于
B N
一
5 2 0 2 2 和 B N 一5 2 0 2 4 则没有多少保护作
用〔! 7〕。
在内毒素休克中 , B N 一5 2 0 21 不论是预防
或治疗都有显著的保护作用 。 对小鼠预防服
药 (5一 1 5 m g / k g , s e ; 2 0一 3 0 m g / k g , p o 在注
射沙氏肠炎菌内毒素 16 m g /k g 前 30 m in 服
用 )可明显观察到一种抑制致死率的效量依
赖关 系〔‘8〕。 ‘ B N 一5 2 0 2 0 和 B N 一 5 2 0 2 2 在 2 0
m g / k g (在注射内毒素前 3 Q m in , p o )不能产
生任何保护作用 。 但它们与 BN 一 5 2 0 21 一起
使用能产生协同作用 , 因为 3 种银杏苦内酷
的混合物在相同的剂量时可导致 58 写的保
护效果 , 比在 7 m g /k g 剂量时单独使用 B N -
5 2 0 2 1 的效果 (1 3 % )要好 。 而且 , 与消炎痛 (1
m g /k g
, s c )合用也观察到协同的作用 。 在休
克晚期 (9 0 m in ) , 给予治疗剂量 (6 0 m g / k g ,
iv )的 BN 一5 2 0 21 能够恢复动脉血压 , 注射后
可立即使血压回复其基础水平 。注射 PA F 或
人 Ig G 凝集剂时也能观察到相同的治疗效
果 〔, 9〕。
6 对中枢神经系统的作用
使用 BN 一 5 2 0 21 及其相关银杏苦内醋所
获的结果证实 PA F 参与了恐慌紊乱的发生 ,
对小鼠给予银杏苦 内醋不能改变其行为模式
(t e tr ab e n a z in e 试验 , 电击休克 〔“。〕) , 也不能
诱导肌松作用 。 相反 ,在小鼠绝望试验中 , 即
使是极小剂量的 BN 一 5 2 0 2 1 (2 m g / k g , p o )也
能明显恢复动物的静止状态 。 丙咪嚓也可获
得类似的结果 。 活性作用为 BN 一5 2 0 21 > BN -
5 2 0 2 2 > B N
一
5 2 0 2 4
, 这与其作用 p A F 受体的
活性作用是一致的 。 BN 一 5 2 0 2 1 的保护作用
可因使用丁氧胺而消失 ,相反 , 可因使用磷酸
二醋酶抑制剂异丁 甲基黄嗓吟 (I BM x )而加
强 。
PA F 使克隆的神经元细胞系 N G l o s一 1 5
.
7 5 4
.
的生长和形态学分化停止 , 这种效果具有浓
度和时间依赖关系 。当 PA F 的剂量增加到引
起最大分化的水平时就出现了细胞毒性 , 这
样一种效果可能涉及到 PA F 对鼠垂体前叶
组织中的催乳激素和生长激素的刺激作用 。
而 B N 一 5 2 0 2 1 可抑制这种现象 〔2 , 〕。
银杏苦内醋 1 0 m g / k g 给大鼠 p o 6 d , 能
升高纹状体多巴胺 (D A )含量和 D A 与二轻
苯 乙酸 (D O P A C )和高香草酸 (H V A )比值 ,
降低 边缘 系 统 H V A 含 量 , 但 升高 D A /
D O P A C
,
D A /H V A 比值 , 提示银杏苦内醋对
大鼠纹状体和边缘系统 D A 代谢有一定抑制
作用 〔2 2〕。
7 对缺血性疾病的作用
银杏叶提取物 (G B E )改善脑的代谢 , 保
护脑免受各种形式缺血引起的低氧损害 , 这
种保护 可能 主 要是 由于 银杏苦 内醋 的作
用〔231 。 给沙土鼠预防服用 B N 一 5 2 0 21 或其它
. 银杏苦内酷 (10 m g /k g , Po )可明显对抗因双
侧颈动脉结扎而引起的脑缺血 。 银杏苦内酷
可显著降低根据 M c G ra w 等定义的中风指
症评价的致死率 。用呼吸控制率 (呼吸链三阶
段 与一阶段 比率 : R C R )评价的线粒体呼吸
也有显著改善 。 几种苦内醋作用效果为 B N -
5 2 0 2 1 > B N
一
5 2 0 2 0 > B N
一
5 2 0 2 2 > BN
-
5 2 0 2 4 〔州 。 而当松开结扎的颈动脉后 l h , 给
予治疗剂量的银杏苦内酷 , 主要是 BN 一 5 2 0 2 1
(B N
一
5 2 0 2 0 效果稍差 )能明显改善保护上述
的 两种 中风 指症和 R C R , 但 B N 一 5 2 0 2 2 和
B N
一
5 2 0 2 4 却未发现有此作用〔2 ‘〕 。
BN
一
52 02 1 能恢复 件肾上腺能的结合 ,
正如在其它组织 , 包括肺和小脑 中发现的那
样 。其它模型 已表明 , 用心得安和丁氧胺治疗
会降低银杏苦内醋发挥保护作用 。
在心缺血的模型中 , 当 Zuc ke r 鼠的左冠
状动脉被结扎后再灌充时 , 银杏苦内醋能对
抗缺血心脏的心律不齐 〔25j 。 PA F 也可能与缺
血期的胃 、肠粘膜损害有关 , B N 一5 2 0 21 能减
轻水肿及细胞浸润 。 和脑缺血观察到的结果
相 同 , 在很大程度上能防止肠缺血时的脂质
过氧化作用 。
8 对胰组织丙二醛 (MD A ) , SO D 和 C a Z+ 的
影响
观察 B N 一 5 2 0 21 对牛磺胆酸钠诱导的急
型胰腺炎 (A P )大鼠的治疗作用及其对胰腺
组织 MD A 、 S O D 和 C a “+ 的影响 , 结果表明 :
B N
一
5 2 0 2 1 显著降低 A P 大鼠死亡率 , 延长平
均存活时间 , 降低血清淀粉酶活性 、减轻胰组
织病理损伤 ;显著降低胰组织 C a “ 十含量和
M D A 含量 , 提高 S O D 活性 , 提示 B N 一 5 2 0 2 1
对 A P 大鼠有一定治疗作用 , 此与其抑制钙
超载 , 清除自由基有关 〔26) 。
银杏为我国特产植物 , 近年来受国际市
场影响 , 我国银杏叶制剂市场发展也较为迅
速 , 但对银杏叶有关方面 的基础研究工作还
远不如国外 , 尤其是对银杏苦内醋方面的研
究工作 。银杏苦内醋结构非常复杂 , 人工合成
困难较大 。据报道 , 美国哈佛大学曾经成功合
成了银杏苦内醋 B , 全合成工艺相当复杂 , 成
本也相当高 , 估计 目前也仅限于实验室研究 。
我 国拥有丰富的银杏资源 , 目前国内也有单
位 已成功提取纯化得到银杏苦内酷单体 , 且
进行了工业化试产 。 由于银杏苦内醋具有广
泛 的药理作用 , 因此 , 我国应充分利用这一资
源 , 对银杏苦内醋的药用价值作全面 系统的
研究工作
参 考 文 献
1 B r a q u e t P
, e t al
.
B lo o d V e s sls
,
1 9 8 5
,
1 6
:
5 5 9
2 C h u n g K F
, e t a l
.
l
a n e e t , 1 98 7
, 7 : 1 1 6
Bo u r g a in R H
, e t a l
.
P r o s t a g i
a n d in s
, 1 9 8 5
, 3 0 : 1 8 5
Be
r t i F
, e t a l
.
Ph a r m a e o R e s C o m m u n
, 1 9 9 1
, 18
: 7 7 5
5 王长征 , 等 . 中国药理学通报 , 1 9 9 6 , 12( 3) : 2 38
6 李树钧 , 等 . 第四军医大学学报 , 19 95 , 16 (4 ) : 2 6 9
7 A r n o u x B
, e t a l
.
P u ll E u r Ph y s io p a th R e s p
,
1 9 8 6
,
22
(s u p p le s )
:
A b s t 5 5 6
s 董竞成 , 等 . 中国中西医结合杂志 , 1 9 9 5 , 2 5 (1 0 ) : 6 0 6
9 1
·
a g e n t e V
, e t a l
·
p r g
” ta g la n d in s , 1 9 8 7 , 3 3 : 2 65
10 B e ile r l
, e t a l
.
B r it J Pha r m a e o l
,
1 9 8 7
,
9 0
:
1 18
1 1 程德云 , 等 . 华西医科大学学报 , 1 9 9 5 , 2 6 (4 ) : 3 8 6
1 2 F o e g h M l
, e t a l
.
T r a n s p la n t
, 1 98 6
, 4 2 : 8 6
1 3 M a r tin
一
M o n d i
e r e C
, e t a l
.
2 9 th A n u M e e t In t l C o ll
A n g io l (M o n t r e u x )
.
A n g io l (In Pr e s s )
, 1 98 8
, 4 7 5
1 4 N e u w irth R
. e t a l
.
J Ph
a r : n a e o l E x p T h e r
, 1 9 8 7 , 12
:
16 4
1 5 E g id o J
, e t a l
.
E u r J Ph
a r m a e o l
, 1 9 8 7
, 1 9 : 8 7
1 6 M u ir h e a d E E
, e t a l
.
H yPe
r te n s io n
,
1 9 9 0
, 5 : 6 1
1 7 F e u e r s te in G
, e t a l
.
Pia t e ! e
一
A e t iv a t in g F a e to r
.
S n yd e r
F e d
.
Ple n u m Pr e s s
,
1 98 7
.
2 5 9
1 8 E tie n n e A
, e t al
.
A g e n t s A e tio n s
, 1 9 8 5
,
1 7
: 3 68
1 9 R ie d el A
, e t a l
.
Pha r m a e o l R e s C o m m u n
,
1 9 8 7
, 4 : 9 7
2 0 B r a q u e t P
, e t a l
.
S a t ellit e M e e t R e e A d y Pla t e le t
一
A e
-
t iv F a e t o r (S e Pt 3
一
5 Sid n e y)
,
1 9 8 7
.
3 7 2
2 1 K o r n e e k i E
, e t a l
.
T r a n
s
AM So
e N e u r o e h
e
m
, 19 8 6
,
1 7
:
13 7
22 吴春福 , 等 . 中草药 , 1 9 9 5 , 2 6 (5 ) 2 5 3
2 3 K r ig ls t e in J
, e t a l
.
I ife S e i
,
1 9 8 6
,
3 9
:
2 3 2 7
2 4 M a g n o n i M S
, e t a l
.
S t r o k e
, 1 9 8 5
,
1 6
:
5 0 5
2 5 D
r o y 一I ef
a
ix M T
, e t a l
.
G a s t r o e n t e r o l A s s o
e
A n u
M e e t
.
1 9 8 7
,
1 9 5
26 王兴鹏 , 等 . 中国药理学通报 , 1 9 9 5 , 1 1 (3 ) : 1 9
(1 9 9 7
一
0 6
一
1 3 收稿
1 9 9 7
一
0 7
一
0 7 修 回)
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省教委办学许可证 。1 9 2 0 0 5 号
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高函办公室 , 即寄简章 。 电话 : 0 5 5 8 一 2 3 一8 2 6 。
奄币章药》1 9 9 7 年第 25 卷第 12 期 · 7 5 5 .