全 文 ：　 　 倡 国家自然科学基金 （３０５７０３２３）与国家发改委稀土专项基金项目（I FZ２００５１２１０）资助
　 　 倡倡 通讯作者
收稿日期 ：２００６唱０７唱２０ 　 改回日期 ：２００６唱１０唱２０
稀土细胞毒理效应研究进展 倡
曹 　睿１ ，２ 　周 　青１ ，２ 倡倡
（１ ．江南大学工业生物技术教育部重点实验室 　 无锡 　 ２１４０３６ ；２ ．江南大学生物工程学院 　 无锡 　 ２１４０３６）
摘 　要 　 稀土农用给中国农业带来丰厚回报 ，但稀土的环境安全问题也引起了中外科学家的关注 。 本文结合国内
外最新研究成果 ，从稀土细胞毒理学角度概述了稀土在细胞内定位 ，稀土对细胞膜 、细胞器 、细胞遗传物质及细胞
信使物质的毒理效应 ，并对稀土细胞毒理学的研究进行了展望 。
关键词 　 稀土 　 细胞毒理效应 　 细胞膜 　 细胞器 　 细胞遗传物质
Advances in cellular toxicological effects of rare earths ．CAO Rui１ ，２ ，ZHOU Qing１ ，２ （１ ．The Key Laborato ry of Industrial
Biotechnology ，Minist ry of Education ，Southern Yangtze University ，Wuxi ２１４０３６ ，China ；２ ．School of Biotechnology ，
Southern Yangtze Universit y ，Wuxi ２１４０３６ ，China） ，CJEA ，２００７ ，１５（４） ：１８０ ～ １８４
Abstract 　 Ex tensive application of Rare Earths（RE） in agriculture has brought remarkable economic benefits to Chinese
farmers ．However ，environmental security concerns on the application of RE has drawn tremendous at ten tion in science
communities in both within and outside China ．In integration with new researches ，this paper reviews cellular toxicological
effects of RE ，including RE localization in cells ，RE toxicological effects on cell membrane ，organelle ，genetic material and
messenger ．Fur ther research into RE toxicology is suggested on the basis of the discussions in this paper ．
Key words 　 Rare earths ，Celluar to xicology effect ，Cell membrane ，Cell organelle ，Genetic material
（Received July ２０ ，２００６ ；revised Oct ．２０ ，２００６）
稀土农用给中国农业带来丰厚回报 ，同时也引发中外科学家对环境安全的关注 。 稀土进入环境通过食
物链摄入人体 ，其生物毒性虽比 Cu 、Cd 等重金属低 ，但长期毒害不容小觑［１］ 。 我国已将稀土确定为主要环
境污染物［２ ，３］ 。 有关稀土毒理研究可追溯至 ２０ 世纪初 ，１９１０ 年 Mines 报道了稀土对离体灌流蛙心脏的跳动
具有抑制作用 ，１９３５ 年 Steiale 发表稀土毒性和药理作用专著 ，１９７９ 年 Arvela对稀土毒理的生化研究作了详
细综述 。 ２０ 世纪 ８０ 年代后 ，我国学者开始从个体 、器官 、组织及细胞水平上对稀土毒性和安全性进行系统
研究 ，提出高剂量稀土具有遗传毒性和致突变性［４ ～ ７］ 。 稀土环境累积可产生“累积影响” ，且与“环境优先污
染物”相似 ，应避免稀土成为继重金属和农药后的新的残留物而危及人体健康［８］ 。
细胞是生物的结构与功能单位 ，不同种类细胞具有不同的形态结构和功能 ，对污染物的敏感性亦不尽
相同 。 污染物对细胞损伤可表现为细胞结构和功能改变 ，研究污染物与细胞结构和功能关系 ，不仅可以阐
明污染物毒害作用机理 ，而且可以评价污染物有害性及在早期警报污染物对生态系统的影响［９］ 。 稀土进入
机体后的最初靶部位是细胞 ，澄清稀土能否跨细胞膜转运 ，是否与细胞膜作用 ，进入细胞后对细胞器及生物
大分子结构与功能的影响等 ，是阐明稀土生态毒理效应的基础 。 本文对该领域研究进展作一概述 。
1 　 稀土的细胞定位
Cheng等［４６］采用质子激发 X 射线分析证明 ，铈（Ce）可通过大鼠消化道和细胞膜两道屏障进入红细胞 。
X 射线微区分析技术也证实 ，稀土可进入小鼠肝细胞内［１０］ 。 Fura唱２ 荧光指示剂法研究稀土离子跨红细胞膜
的作用结果发现 ，即使在很低的浓度下也能检测到稀土跨膜现象［１１］ 。 质子激发 X 荧光分析测定镧（La） 、钆
（Gd）及 Ce的亚细胞分布结果显示 ，稀土可以进入细胞 ，细胞核内含量最多 ，其次是细胞膜 ，胞浆含量较
少［１２］ 。 富集稳定同位素尾静脉注射示踪法研究钐（Sm）和镱（Yb）进入大鼠肝脏后的亚细胞浓度分布为 ：溶
酶体 ＞ 微粒体 ＞ 线粒体 ＞ 细胞核 ＞ 胞液 ，但因各亚细胞组分干重的差异 ，Sm 、Yb主要集中在线粒体中 ，约占
第 １５卷第 ４ 期 中 国 生 态 农 业 学 报 Vol ．１５ 　 No ．４
２ ０ ０ ７ 年 ７ 月 Chinese Journal of Eco唱Agriculture July ，　 ２００７
匀浆中稀土总量 ３０ ％ ，其他细胞颗粒中稀土所占比例均低于 １０ ％ ［１３］ 。 石贤峰等［１４］发现 ，Ce 和 Gd 可跨膜
进入大鼠肝细胞和人红细胞 ，稀土在肝细胞内主要集中于细胞核中 ，而在红细胞内主要集中于膜蛋白中 。
一般认为稀土主要分布在植物细胞壁上 ，对稀土能否跨过细胞膜存有争议 。 近年来采用高灵敏度分析
方法较好地解决了稀土跨膜问题 。 透射电镜能量分散型 X 射线微区分析法对 Ce 在 I唱６９ 杨（ Populus del唱
toids）根亚细胞微区间的分布和含量进行测定 ，Ce 不但进入植物细胞 ，且在细胞核内有明显富集［１５］ 。 荧光
光谱法研究铕（Eu）在小麦（ Tr iticum aestiv um L ．）根和叶片细胞膜及细胞内的分布定位结果显示 ，Eu 只在
细胞膜与线粒体内富集和积累 ，且线粒体比质膜具有更高的亲合性［１６］ 。 分子活化分析法测定稀土矿区植物
原生质中稀土含量 ，发现稀土进入细胞内部［４７］ 。 钕（Nd）可被单细胞纤细裸藻（ Euglena gracilis）２７７ 摄入细
胞内部 ，Nd 在细胞内的平均浓度远大于胞外溶液环境中浓度 ，其表现浓度梯度达 ５ 个量级以上 ，且主要聚集
在叶绿体中［４８］ 。 Gao 等［４９］采用 X 射线能谱分析法发现 ，Eu 和 La 能进入植物细胞中 ，且与原生质膜 、叶绿
体 、线粒体 、细胞质和细胞核相结合 。 La在红盖鳞毛蕨（ Dryopter is erythroso ra）叶肉细胞中的分布为 ：叶绿
体（占细胞总量的 ６０ ％ ～ ７０ ％ ） ＞ 细胞核及未破碎的细胞 （２０ ％ ～ ３０ ％ ） ＞ 线粒体 、微粒体 、上清液
（ ＜ ５ ％ ）［５０］ 。电子显微镜和 X 射线显微技术分析铁芒萁（ Dicrop ter is d ichotoma）发现 ，其细胞壁 、细胞间 、原
生质膜和根系内皮液泡中积累有轻稀土 ，组氨酸和有机酸对轻稀土的积累发挥一定作用［５１］ 。 Wei 等［５１］用
电感耦合等离子体质谱法分析铁芒萁叶中 １５ 种稀土的分布特征 ，其规律为 ：细胞壁（５６ ．３ ％ ） ＞ 细胞器
（２１ ．６ ％ ） ＞ 上清液（１７ ．３ ％ ） ＞ 细胞膜（４ ．７ ％ ） 。
稀土跨膜转运机制研究主要集中在动物细胞 ，电镜和 X 线微区分析术观察得出 ，稀土可通过吞噬和吞
饮作用进入细胞［１７］ 。 质子诱导 X 射线测定人红细胞与 Gd的柠檬酸 、乳酸配合物作用 ，Gd 能够键合在红细
胞膜蛋白和膜脂上 ，导致膜蛋白和膜脂构象变化 ，使红细胞膜通透性改变 ，形成“孔洞”使得 Gd 配合物进入
细胞［５３］ 。 激发共聚焦显微技术跟踪 Ln（cit）３ －２ （Ln ：稀土 ，cit ；柠檬酸根）摄入红细胞的动态过程 ，发现稀土
跨膜时间与胞外稀土浓度具有线性关系 ，并证明阴离子通道载体转运的被动扩散过程是稀土进入红细胞的
重要途径之一［５４］ 。 劳凤云等［１８］进一步证实红细胞摄入 Eu（cit）３ －２ 的阴离子通道机制 。 Fura唱２ 荧光浓度指
示剂法对 Na ＋ ／Ca２ ＋ 交换介导的 Nd跨人外周血淋巴细胞膜行为研究表明 ，当细胞形成向外的 Na ＋ 浓度梯度
时 ，Nd 能跨膜进入细胞 ，电压依赖性 L唱型 Ca２ ＋ 通道对 Nd 进入无贡献 ，指出 Na ＋ ／Ca２ ＋ 交换系统是 Nd 进入
细胞的主要途径 。 胞内游离 Nd 浓度与胞外 Nd浓度成正比 ，当胞外 pH 值降低时进入胞内的游离 Nd 浓度
减少 ，胞内游离 Ca２ ＋浓度减小时进入的游离 Nd 浓度略微增大 ，胞外 Nd和 Ca２ ＋ 竞争 Na ＋ ／Ca２ ＋交换位点预
示着进入胞内的 Nd 可被质膜钙泵泵出胞外［１９］ 。 膜片钳法研究 La跨大鼠心肌细胞膜结果同样表明 ，La一
般不经过 L唱型 Ca通道进入心肌 ，只有在钙离子载体的运载下才能经由 L唱型 Ca２ ＋ 通道进入胞内 ，当形成外
向 Na ＋ 浓度梯度时 ，La以 Na ＋ ／Ca２ ＋ 交换形式进入细胞［５５］ 。 在血清中与脱铁运铁蛋白结合的稀土 ，可以通
过运铁蛋白受体进入细胞［２０］ 。 总之 ，稀土以何种机制跨膜进入细胞与细胞种类 、稀土种类 、浓度及作用条件
等有关 ，在许多情况下是几种机制并存 。
2 　 稀土对细胞膜的影响
细胞膜由脂质双分子和镶嵌膜蛋白构成 ，是细胞与外界的一层界膜 ，承担着物质转运 、能量转换和信息传
递 ３ 大功能 。稀土进入细胞首先通过细胞膜 ，故细胞膜也就成为稀土对细胞发生作用的原初部位 。 稀土与模
拟细胞膜的研究已有许多报道 ，如稀土与二棕榈酰磷酯酰胆碱（DPPC）等磷酯脂质体的作用位点 、作用后构象
的变化及相变温度的变化 ，稀土可增加 DPPC的有序性 ，降低其流动性［５］ 。 核磁共振法研究表明 ，La浓度较高
时损伤红细胞膜的完整性 ，并使双层脂膜发生膜脂相变 ，从而影响膜上通道蛋白活性 ，抑制膜上 Na ＋ ／K ＋ —
ATPase活性［２１］ 。钇（Y）与人红细胞膜有强烈作用 ，Y 与膜蛋白发生交联或聚合降低红细胞的形变和弹性 ，导致
红细胞破裂发生溶血现象［５６］ 。 Ln３ ＋和 Ln（cit）３ －２ 诱导人红细胞溶血作用表明 ，Ln３ ＋临界溶血浓度约为 １ × １０ － ６
mol／L ，低于 Ln（cit）３ －２ ，其值同 Pb的临界溶血浓度相近 ，提示 Ln３ ＋细胞毒性不容忽视 ，溶血现象与“孔洞”形成
有关［２２］ 。 原子力显微镜研究表明 ，将鼠红细胞与 Gd温育 ，当 Gd浓度为 １ ．０ × １０－ ６ ～ １ ．０ × １０－ ５ mol／L时 ，红细
胞表面形成“域”结构 ，当浓度增加到 １ ．０ × １０ － ５ mol／L时 ，“域”结构发展成“孔洞”结构 ，用 ５ ．６ × １０－ ３ mol／L
EDTA处理后 ，“孔洞”封闭 ，但“域”结构仍然存在［５７］ 。 以 ２０mg／kg体重剂量的 Ce灌胃大鼠 ７０d后 ，发现大鼠红
细胞膜表面的颗粒状膜蛋白的二级结构有改变 ，发生聚集 、交联 ，脂区扩展形成“域”结构［２３］ 。
稀土对植物细胞膜影响的研究表明 ，水稻根系电解质外渗率与细胞膜透性随 La 胁迫时间延长和浓度
第 ４期 曹 　 睿等 ：稀土细胞毒理效应研究进展 １８１　
增高而增大 ，根系大量富集 La ，导致细胞膜上 La 的大量沉积 ，质膜完整性受到破坏 ，根丧失正常生理功
能［２４］ 。 １mmol／L Ce可致红豆杉（ Taxus cuspidata）细胞膜损伤 ，电导率 、丙二醛含量显著增加 ，细胞膜上及
紧贴膜内侧有小囊泡产生 ，靠近胞膜内表面有一些较深的着色颗粒 ，膜结构改变 ，细胞膜透性增大 ，进一步
影响细胞正常生理功能［２５］ 。 ２mmol／L La对黄瓜（ Cucumis sativ us L ．）幼苗叶片细胞膜造成了一定伤害 ，通
透性显著增大 ，原因可能为高浓度 La从细胞中大量移出 Ca２ ＋ 。 La可以竞争性地结合质膜上 Ca 结合位点
从而改变膜上 Ca结合位点的构型 ，或改变膜内带电粒子分布 ，或影响膜完整性所需要的某些物质合成 ，从
而改变了膜性质和结构 ，导致膜透性增加 ，甚至细胞膜破坏 ；经不同浓度 La处理后 ，叶片膜脂脂肪酸组分的
配比发生变化 ，而影响膜流动性和膜结合酶的活性［２６］ 。 稀土可引起大鼠肝脏细胞脂质过氧化损伤 ，使其抗
氧化能力 、抗诱变能力降低 ，可能是由于 Ce与谷胱甘肽（GSH）作用导致 GSH 耗竭所致［２７］ 。 重稀土浓度大
于２ × １０ － ５ mol／L 时表现出促进脂质过氧化 ，产生细胞毒性［５８］ 。 稀土还可改变细胞膜电位 ，引发细胞内生理
生化变化而产生毒性［２８ ，５９］ 。
3 　 稀土对细胞器的影响
线粒体是真核细胞进行氧化磷酸化产能的部位 ，稀土对线粒体有很大亲和力 。 鼠肝中的线粒体可吸收
稀土 ，引起线粒体肿胀 、空泡化 、嵴减少或消失 ，当稀土浓度增加时 ，对线粒体脂质过氧化及膜蛋白氧化有明
显促进作用 。 稀土作为 Ca输运的竞争抑制剂进入线粒体 ，使线粒体膜形态结构改变 ，引起氧化链紊乱 ，如
从鼠肝中得到的线粒体由于受高浓度 La作用 ，其呼吸链的吡啶核苷酸 、黄蛋白类和所有细胞色素的吸收光
谱都发生了不可逆变化［２９］ 。 稀土引起线粒体肿胀 ，使线粒体膜流动性增加及电位下降 ，膜孔开放释放细胞
色素 C ，产生高浓度活性氧 ，最终导致细胞凋亡［６０］ 。
叶绿体是植物细胞光合作用的重要场所 。 La 对金鱼藻（ Ceratophyllum demersum）叶绿体结构影响试
验表明 ，５０mg／L La处理的叶绿体片层结构松散或破坏 ，叶绿体膜皱折 、内容物外渗 、嗜饿滴增大 ，叶绿体濒
于解体 。 可能是 La直接与叶绿体蛋白结合或取代 Mg 而改变叶绿体形态结构 ；较高浓度的 La 可与细胞质
膜上某些酶结合位点（如 Ca２ ＋结合位点）发生竞争配位 ；亦可直接与 ATP形成络合物 ，使膜透性增大甚至破
裂 ，从而造成细胞内容物流失 ，叶绿体结构破坏 ，金鱼藻失绿枯死［３０］ 。 高浓度 Nd 处理油菜（ Brassica napus
L ．）后的叶绿体片层结构变薄且模糊不清 ，细胞壁薄 、质壁分离严重 ，Nd 对叶绿体结构及叶绿体膜上
Mg２ ＋ — ATPase 作用导致光合作用减弱［３１］ 。 在核酮糖 － １ ．５ — 二磷酸羧化酶（RuBPcase）催化 CO２ 固定的反
应体系中 ，高浓度稀土可抑制由 Mg 激活的 RuBPcase ，占据 Mg 作用位点表现为竞争性抑制 ，影响植物净光
合效率［６１］ 。 高浓度 La对黄瓜幼苗的抑制作用表现在对类囊体膜结构破坏 ，进而导致光系统 Ⅱ 光合活性下
降 ，并最终抑制黄瓜生长［３２］ 。
4 　 稀土对 DNA的损伤作用
一定剂量的稀土可改变 DNA 分子结构 ，对核苷酸中的磷酸二酯键具有水解断裂作用 ，导致 DNA 分子
断裂 、损伤 ，形成单细胞凝胶电泳时的彗星图像和有丝分裂时残留在细胞核外的微核［３３］ 。 单细胞凝胶电泳
技术检测 Y 和镨（Pu）对人外周血淋巴细胞的 DNA 损伤效应表明 ，实验剂量下的稀土均可引起淋巴细胞
DNA 损伤 ，受损后 DNA 迁移率显著升高［３４］ 。 对钬（Ho）诱导小鼠骨髓细胞研究也有类似结果［３５］ 。 Ce对体
外培养 ３T３ 细胞和 lovo 细胞 DNA 均有损伤作用 ：低浓度 （１mmol／L）时 ，lovo 细胞 DNA 损伤率明显高于
３T３细胞 DNA 损伤率 ；高浓度（５mmol／L）时 ，则两种细胞的损伤率几近相同 ，提示稀土具有一定遗传毒
性［３６］ 。 Ce可抑制悬浮培养红豆杉细胞有丝分裂 ，并诱发细胞异常有丝分裂 ，如多极 、染色体桥 、C唱有丝分裂
及间期微核与多核形成［３７］ 。
5 　 稀土对细胞信使物质的影响
细胞信使物质包括胞内游离 Ca２ ＋ 、环腺苷酸（cAMP） 、环脲苷酸（cGM P） 、三磷酸肌醇（ IP３ ）和二酰基甘
油（DAG）等 。 细胞与稀土作用时胞内信使物质发生变化 ，可能是稀土产生毒害效应的一条途径 。 Ca２ ＋ 作为
细胞第二信使传递胞内信息 ，诱发一系列的细胞形态 、生理和分子生物学事件 。 稀土离子比钙离子多一个
正电荷 ，与含氧配体结合能力强 ，使得稀土可置换出许多酶中的 Ca２ ＋ ，从而参与各种酶促反应并影响酶活
性［３８］ 。 稀土可竞争 Ca２ ＋在膜磷脂上的结合位点 ，改变细胞膜电位而影响膜上 Ca２ ＋ 转运机制 ，导致 Ca２ ＋ 在
细胞内分布改变［３９］ ，甚至取代 Ca２ ＋在信号传递中的作用 ，使稀土可通过调控 Ca２ ＋ 来完成细胞内信使分子介
１８２　 中 国 生 态 农 业 学 报 第 １５ 卷
导的一系列生理生化反应过程的调节［４０］ 。 稀土能促使细胞内 Ca２ ＋ 显著升高 ，而 Ca２ ＋ 升高将促进细胞内氧
自由基形成 ，导致细胞损伤甚至凋亡［４１］ 。 含不同浓度 Ce的饲料喂养 １ 年雌性大白鼠结果表明 ，Ce可能通
过影响第二信使系统而产生一系列生理效应 ，低浓度组（２０ ～ ８０mg／kg）肝细胞中 cAMP 和 cGMP 比值逐渐
上升 ，但高浓度组（１６０mg／kg）则下降 ，说明高浓度对动物有害［４２］ 。 稀土能促进人红细胞磷脂酰肌醇水解产
生第二信使 DAG 和 IP３ ，分别启动 DAG／PKC 和 IP３／Ca２ ＋ 信号传导途径 ，有可能促进细胞增殖或细胞凋
亡［４３］ 。 一氧化氮（NO）是真核生物细胞中的重要信号分子 。 研究大鼠组织中 NO 含量表明 ，低剂量 Ce进入
大鼠体内后 ，通过 NO 参与免疫调节 ，抵御微生物入侵 ，增强机体免疫功能 ；高剂量时 ，首先引起细胞内钙稳
态的变化 ，进一步引起 NO 合成增加 ，过量 NO 作为毒性分子造成机体一系列生理 、生化性质改变 ，NO 在稀
土中毒过程中有可能起到一种媒介作用［４４］ 。 对水稻原生质体研究表明 ，稀土能特异性作用于 ABI１ 依赖的
ABA（脱落酸）信号传导通路并影响水稻 Em（胚乳基序）基因表达 ，提示稀土能模仿植物激素影响基因表达 ，
具有类激素的性质［６２］ 。 Ce可诱导细胞超氧阴离子（O —·２ ）迸发介导 Caspase唱３（半胱天冬酶唱３）蛋白酶凋亡信
号的产生 ，诱导红豆杉细胞凋亡［６３］ 。 同样 O —·２ 大量迸发对 ERK唱like 激酶的激活有明显信号负调控作用 ，并
通过 ERK唱like激酶的下调介导了凋亡信号传递［４５］ 。
6 　 展 　 望
细胞是生物体结构和生命活动的基本单位 ，要揭示稀土毒理效应的实质 ，就必须从细胞开始 。 但从已
有研究成果的数量和水平分析 ，稀土动物生态毒理学成果明显高于植物 ，落差形成原因之一是植物细胞壁
的阻隔 ，使其细胞层次的深入研究变得困难复杂 ，且研究方法过于简单 。 为更好地开展稀土植物细胞生态
毒理学研究 ，今后应注重研究方法的创新 ，如化学生物学方法与细胞生物学方法结合 ，使稀土作用的化学过
程与细胞毒理效应相耦合 ；加强稀土在植物细胞膜 、细胞器作用与跨细胞膜转运机理研究 ；开展稀土在细胞
内转运 、分布 、代谢和调控过程研究 ；加强稀土对细胞信号系统作用 、干预和影响机理研究 ；探寻稀土作用敏
感的靶位点 ，更好的评价稀土毒害效应 。
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１８４　 中 国 生 态 农 业 学 报 第 １５ 卷