全 文 ：生殖与进孕 ( 1 , s。 ) ,卷 2 期 魂s~ 5 2页
R己P r叱 u e才of n & oC 几 t r a c已砰成流 ( 19 89 ) 9 ( 2 ) : 4 8~ 5 2
中国四种瑞香科植物中抗生育
活性二菇的研究 ’ * ’
顾芝萍 王成瑞 梁载宇 . 林鲁杰 . ’
陆荣发 赵世兴 周炳南
(中国科学院上海药物所 )
以 小鼠半数致死量及孕猴羊膜腔给药中期妊振引产为指标 , 测定唐古特瑞香和黄瑞
香植物中二菇原酸醋 的生物活性 , 发现 C B一O H 和 C Z亡O H 为抗生育活 性基团 , 这两 个径
基与无 水丙酮 生 成的丙 酮缩合物 , 其毒性和抗 生育活性均明显下降 , 如保留 C。一 H , 而
C勃一d n 欣饱和长链有机 酸酣 化则毒性明显降低 , 而抗生育活性仍然保持 。
关健词 : 唐古特瑞吞 ; 黄瑞香 ; 二菇原酸能 ; 抗生育活性
自从动物和临床实验证明芫花醋甲和醋乙
具有良好引产作用以来〔” “ ’ , 中国科学院上海
药物研究所对瑞香科植物的二祛类化合物进行
了系统的分离 、 结构确定和生物活性研究 a[] 。 本
文以小鼠半数致死量及孕猴羊膜腔给药中期引
产为指标 , 侧定唐古特瑞香和黄瑞香植物中二
菇原醉酣的抗生育活性 , 分析瑞香科植物中二
菇类化合物的构效关系 。
材 料 和 方 法
匕 、 小鼠半数致元量 ( L D 。。 )
` 了凡成年小鼠重 18一 2 s,’ 由中国科学院上海
分院动物中心供应 , 光控恒温 , 自由摄食和饮
水 。 唐古特瑞香甲素 , g in id itr n , 土沉香毒素 ,
g ln id ic n ,
`瑞香毒素 , 唐古 特 瑞香己 素和芫花
醋丁等化合物 , 以少量酒精溶解后 , 用蒸馏水
稀释至所需浓度 , 其 最终酒精含量为 1% 。 但
唐古特瑞香乙素 、 唐古特瑞香丙素以及土沉香
毒素 、 瑞香毒素和唐古特瑞香己素的丙酮缩合
物 , 用 0 . l m l 丙酮溶 解后 , 加 吐温一 80 0 . 1
ln
, 再加生理盐水稀释至所需浓度 , 给药时动
物随机分组 , 每 组 5 ~ 10 鼠 , 每 个 化合物用
5 个不同剂量腹腔注射 , 观察注射后动物的一
般情况和 · 3 夭内的死亡数` 所试化合物结构如
图所示 , 其中唐古特瑞香甲素 、 乙素 、 丙素和己
素 、 瑞香毒素 、 土沉香毒素 、 g n id i t r i n , g n id -
ic in 和芫花醋丁均系唐古特瑞香或黄瑞香中天
然存在的成份 , 而土沉香毒素 , 瑞香毒素和唐
古特瑞香己素的丙酮缩合物则分别系这三个化
合物与无水丙酮缩合所得 。
二 、 孕猴 中期引产作用
中期孕猴得自中国科学院上海分院动物中
心 , 以触诊估计妊娠期 , 体重 5~ 8 . s kg 。 唐古
特瑞香甲素和唐古特瑞香己素以少量酒精溶解
后生理盐水稀释至所需浓度 , 唐古特瑞香乙素
则用 0 . l m l 丙酮溶解后加 o . l m l吐 温一 80 ,
再用生理盐水稀释至所需浓度。 给药时 , 在无
. 中国科学院西北高原生物所
二 中国人民解放军武汉军区总医院
… 本工作得到国家自然科学基金部分资助
菌操作 下 , 将套 针 插入 羊 膜腔 后抽取 羊水
Z m l
, 推入药液 0 . 2 5 一 l m l , 再将 抽 出之羊
水推回羊膜腔内 , 使药液不残留于针头 内。 给
药结束后观察孕猴一般情况 、出血.和引产时间 。
结 果
一 、 半数致死全
小鼠腹腔注射各种所试化合物后三天的死
亡数 如 表 1和 表 2 所 示 , 非 丙酮 缩合 物中
g in id tr in 的毒性最大 , 而唐古特瑞香甲素的毒
性最小 。 c s 一 O H 和 C Z。一 O H 的丙酮缩 合物毒性
显著减小 , 剂量 l简达 每公斤 1 50 m g 时仍不引
起小鼠死亡 , 即使再加大剂量也仍无毒性表现 。
如唐古特瑞香乙 素的 剂 甩增 至侮公斤 4 86 m g
仍无一鼠死亡 。
二 、 孕猴中期 引产剂量
表 3 示孕猴中期妊娠羊膜腔注射 甲素 、 乙
素 、 己素或芫花醋丁后的引产有效量和引产时
间 。 其中以芜花醋丁的引产有效剂量最低 , 唐
衰 1 。 六个瑙香二枯化合物的 L D ,
T a b le l
化合物 e o m Po u n d
L D s o o f : i x b加 a e ti v e d e Ph n a n e d i t e r P e n o i d s
剂量 (毫克 /公斤 ) 死亡鼠数 /总鼠数 L o os 士 s D
d o s e s ( m g /k g ) d
e a d m i e e n u m b e r / t
o t a l m i e e n um b
e r ( m g / k s )
芜花醋丁 y u a n h u a t i n e 2 。 5士 0 。 1 7
唐古特瑞香己素 t a n g u t ic a k i n l 。 4 9士 0 。 1 5
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土沉香毒素 e x e o e e a r i a tXo i n
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g n i d i e i n
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一b毖氏口i卜Jló尹/尹了/了了/了J任qnJ1C甘
瑞香毒素 d a p h n e t o x i n
2
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。
4 4 5
1
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2 2 8
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0 44
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8 7 7
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0 9 5土 0 。 1 2
衰 2
Tx ole it y
六个幼 .二枯化合物的容性试脸
Tab l eZt e .t ofslx b l oe at ie v d a Ph na ne dit e rp e o nl d -
化合物 e ompu o nd剂量 (毫克 /公斤 )
d s oe sm (g / kg )
总鼠数t ot al I nic e
n切口 b e r
死亡鼠数 de adm ic e
U n〔 nb et
O C
ù八 Uù匀哎 l d口」 nó U né”内O 钾 I口 J户 nL 乃ùó 0`万人 . .三,11J任瑞香毒素丙酮缩合物 d a曲 n e t o x i n a c e t o n id e
土沉香毒素丙酮缩合物 e x e o e e a r ia t o x i n a c e t o n i d e
唐古特瑞香己素丙酮缩合物
t a n g u t ic ak in ac e t o n i d e
唐古特瑞香丙素 at n gut ic af in唐古特瑞香乙素 t a n g u t ica d i n
唐古特瑞香甲素 at gn ut i Cac in
裹 3 四个劝香二枯化合钧对称. 的引产活性
T . b l e 3 a ob r ti f a e ie n t . e t iv it i e s o f of u r d . p h n 一n e d i t. r p e . o dl 一 场 R h .e u o . O n k e y s
化合物 e o m P o un d 剂量 /只 d o s e / e a eh 引产时间 (小时 )
i n j e e t ion a ob r t of n
i n t e vr al ( h r
.
)
唐古特瑞香甲素 t a n g u t i e a e i n 4 0 0 林g 魂7
3 0 0 协9 5 7
2 0 0 林g 无作用 ( n o e f f e e t )
1 0 0 林g 无作用 ( n o e f f e c t )
唐古特瑞香乙素 t a n g u t i e a d i n 6 0 m g 5 2
2 0 m g 4 4
2 0 m g 无作用 ( n o e f f e e t )
芫花酷丁 y u a n h u a t i n e 2 0 0 卜9 4 3
1 0 0 林9 2 2
5 0 林9 5 7
唐古特瑞香己素 t a n g u t i e a k i n 2 0 0 “ 9 3 0
衰 4 九种瑞番二苗化含一引产活性与弃性的关系
T a b le 4 th e r e l. t l o n 一h i p be t w e e n a n t l f e时 Il l t y 一d l讨 t y 一o d ot x i e i t y o f ul n e d a P h n o n e d ite r pe n o i d :
化 合 物 小鼠 L D , 。 对称猴的引产剂量 L D , 。
e o m P o u n d L D 、 0 i n m i e e a bo r t i纽 e i e n t d o s e i n L E D
( m g /k g ) r h e秘 m o n k e y s
(阴 / m on k e y )
芫花醋甲 y ua hn ua e in e 1 . 7 . 2 0 0 . 5 . 5
芫花酮乙 y ua n h ua d in e 1 . 3令 5 0 . 2 5
唐古特瑞香甲素 t a n s u t i c a e i n 7 无死亡 ( n o d e a t h ) 3 0 0 > 3 5
唐古特瑞香己素 t a n g u t i e a k in 1 . 5 一0 0 1 5
幼 i d i t r i n 0 . 1 5 3 0 0 0 . 5
瑞香毒素 d a Ph n e t o x i n 1 . 1 3 0 0 无作用 n o e f f e e t . ’
s im Pl e x in 1 0 0二
河溯芫花素
唐古特瑞香乙素 t a n g u t i e a d in e 4 5 6 无作用 ( n o e f f e e t ) 2 0 m g > 2 2
y u a n h ua t i n e
芫花酣丁 2 。 5 5 0 5 0
引自林中明等 , s y m p o s i u m o n r e e e n t a d v a n e e s i n f e r t i li t y r e即 la t i o n B e i ji n g Z一 5 S e p一 b s o .
瘫大伟等 , 未发表资料
O R 。
凡H
芫花醋甲
芫花醋乙
芫花醋丙
芫花醋丁
( 1
,
2一饱和 )
瑞香毒素
唐古特瑞香甲素
唐古特瑞香乙素
唐古特瑞香丙素
唐古特瑞香已素
( 1
,
2一饱和 )
g n i d it r in
g n i d i e i n
R
l
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一C H一C H一 C H一 C H一 ( C H : ) 一C H ,
.
C C一C H一 C H一 C H一 C H ( C H : ) 一C H ,
、 C . H ,一 `
C o H s一
C ` H , C 0 0一
C H , C 0 0 一
C H , C 0 0 一
C o H , C0 0 一
C一H 。一
C一H s一
H
一 O O C C H一 C H一 ( C H一 C H ) :一 (C H : ) : C H :
C一 O O C (C H一 C H ) 3 ( C H : ) : C H ,
C一氏一 C H一 C H C O一
H
H
一O C ( C H a )一 C H s
C eH s一
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C一H s一
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H
C oH s一
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一 0 0 C (C H一 C H ) , ( C H : ): C H ,
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一O O C C H一 C H一 q H s
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土沉香毒素 一才c H一 C H ) : (C H : ) ` C H , 一 H
图
F i g T h e
古特瑞香乙素的引产有效 剂量 最高 ,
2 0 m g
。
瑞香二菇类化合物的化学结构
s tr u e t u全e s of da Ph n a n e d i t e rP e n o i d s
每猴 达
讨 论
综合本文实验结果和本实验室已发表或未
发表的资料分析瑞香科植物中生物活性二菇的
疗效和毒性的关系 , 以 小鼠 L D 。 。 与孕猴引产
最低有效量 ( L E D )比值表示 , 可归纳如表 4 ,
其中芫花醋丁.和唐古特瑞香甲素的安全系数最
高 、 唐古特瑞香乙素的毒性最低 , 因其引产有
效剂量也显著增大故安全系数无明显改善 , 而
耗药量之大显然使其无实际意义 。
进一步分析结构与活性的关系 , 可得到如
下启示 : C 。一O H 和 C : 。一O H 是二 菇原 酸醋 抗
生育活性基团 , 当这两个经基与丙酮生成丙酮
缩合物 , 对孕猴的中期引产作用显著减弱 , 如
唐古特瑞香乙素对孕猴中期引产有效剂量达每
猴 20 毫克 , 但毒性也明显降低 , 小鼠腹腔注射
剂量达每公斤 48 6 m g , 无任何不 良反应 , 如果
保留 5位羚基 , 而 20 位羚基被 饱 和有机酸醋
化 、 可使化合物的毒性明显减小 , 而抗生育作
用虽仍保留 , 但有所减弱 。 例如 , 唐古特瑞香
甲素给小鼠腹腔注射每公斤 7 m g , 不 引起动物
死亡 , 也无 明显毒性表现 , 而其对孕猴的中期
引产剂量为每猴 3 0 微克。 显然 , 阐明瑞香科
植物中生物活性二菇类化合物的构效关系 , 将
为寻找毒性低 、 刺激性小而抗生育作用弧的化
合物提供依据 。 目前 , 芫花醋甲临床川于 引产
和抗早孕 , 效果虽好 , 但巾期引产需要羊膜腔
给药 , 抗早孕为宫腔给药 。 如能通过结构改造
而采用阴道给药或其他非宫腔内给药途径 , 将
是芫花醋甲类化合物抗生育作用研究的一大突
破 , 研究工作尚在进行中 。
参 考 文 献
〔 1 〕 L i n Zh o n g 一m i n et a l : So m e Ph a r m a elo o 矛
i a el s t u d i s o ef t w o a b o r t it i ea ei n et d i t r e
Pen o i d s e Yu a n h u a ei n a n ed Yu a n h ua d i n e
.
Re e en t A d v a n e es i n F er t i l i t y Reg u la t i o n
3 P1 9
,
1 9 8 0
[ 2 」杨秉炎等 : 芫花醋甲中期妊娠引产作用原理
的研究 , 中华医学杂志 引 ( 10 ) : 6 13 一 6 16 ,
19 8 6
〔 3 〕 王成瑞等: 华东地 区第六届天然药 物化学
讨论会论文集 (上册 ) 1 9 5 6
( 19 8 7 年 1 2月 2 6 日一l交稿 )
S T U D Y O N T H E A N T I F E R T I L I T Y A C T IV I T Y O F D A P H N A N E
D I T E R P E N O ID O R T H O E S T E R I S O L A T E D F R O M F O U R
S P E C I E S O F T H Y M E L A E A C E A E IN C H IN A
G u Z h i一 P i n g e t a l
( S加 n g九a 玄 I玲 s t东r “ t e !0 M a t e r ia M 己d i e a , A e a d e附东a s 东凡公e a )
A B S T R A C T
T h e a n t i介 r t i l i t y a e t i v i t y o f d a P h n a n e d i t e r P e n o i d i s o l a t e d f r o m D a户 ne at 雌 u 亡` e a , D .
G e 拄k w a , D
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G ￡r a 乙d玄￡ a n d w 玄k s toer 爪云a c卜a橄 a e d a恤” e w as e v a l u a t e d o n t h e b a s i s o f the
L D
o o i n m i e e a n d a b o r t i fa e i e n t d o s e s i n R h o u 一 m o n k e y s
.
T h e s t u d i e s o n t h e r e l a t i o n sh i P be t w e e n
t h e a n t i fe r t i l i t y a n d e h e m ica l s t r uc t u r e s h o w ed tha t t h
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T h e a n t i fe r t i l i t y a e t i v i t y a n d t o x i e i t y w o u l d be d e e r ea s ed s i g n i f ica n t l y
w h e n t w o h y d r o x y l g r o u P s a t C 一 5 a nd C
一 2 0 w e er a e e t o n i z ed
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I f t h e C 一 2 0 w a s es t e r i f i e d
w i t h a l o n g e h a i n fa t t y a e id
,
t h e t o x i e i t y w i l l d e r e d u e e d o bv i o u s l y b u t t h e r e w a s n o
g re a t e h a n ge i n t h e a n t i f e r t i l i t y a e t i v i t y
.
K e y
ow
r d s
:
D a P h ne t
a n g u t i e a
,
D
.
G e nk w
a , D
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G i r a乙d i i , W lk s t r oe m i o e h a . a ed a曲 n e , T h y m -
e l a e a c e a e
,
D i t e r pe n o i d o r t h o e s t e r
,
A n t i f e r t i l i t y a e t i v i t y
.